Etorykoksyb

Nieselektywny lek przeciwzapalny z grupy NLPZ, doustny, wybiórczy w zakresie dawek klinicznych inhibitor cyklooksygenazy-2 (COX-2). W dawkach do 150 mg na dobę powoduje zależne od dawki hamowanie COX-2 bez hamowania COX-1; nie hamuje syntezy prostaglandyn w żołądku i nie wpływa na czynność płytek krwi. Cyklooksygenaza jako enzym warunkujący powstawanie prostaglandyn: zidentyfikowano dwa jej izoenzymy – COX-1 oraz COX-2. COX-2 jest izoenzymem indukowanym przez czynniki wywołujące stan zapalny i odpowiada za syntezę prostanoidowych mediatorów bólu, stanu zapalnego i gorączki. Uczestniczy ponadto w owulacji, zagnieżdżaniu komórki jajowej, zamknięciu przewodu tętniczego u płodu oraz w regulacji czynności nerek i ośrodkowego układu nerwowego (indukowanie gorączki, odczuwanie bólu, funkcje poznawcze). Może także brać udział w gojeniu wrzodów; COX-2 wykryto w tkankach otaczających wrzody żołądka, choć nie ustalono związku z procesem gojenia tych wrzodów u ludzi. Selektywne hamowanie COX-2 – w odróżnieniu od nieselektywnego hamowania tradycyjnych NLPZ – wiąże się z tym, że hamowanie COX-1 odpowiada za działania niepożądane ze strony przewodu pokarmowego, a wybiórcze hamowanie COX-2 może powodować mniejszą gastrotoksyczność. Konsekwencją braku wpływu na płytki jest odmienny profil hemostatyczny wobec klasycznych NLPZ: wybiórcze inhibitory COX-2 zmniejszają wytwarzanie układowej prostacykliny (prawdopodobnie również śródbłonkowej), pozostając bez wpływu na tromboksan płytkowy. Farmakokinetyka i metabolizm: dobrze wchłania się z przewodu pokarmowego po podaniu doustnym; maksymalne stężenie w osoczu osiągane jest po około 1 godzinie na czczo, pokarm opóźnia wchłanianie o około 2 godziny, nie wpływając na jego zakres; wiązanie z białkami osocza wynosi około 92%. W stanie stacjonarnym okres półtrwania wynosi około 22 godzin; ulega intensywnemu metabolizmowi, a w moczu w postaci niezmienionej odzyskuje się mniej niż 2% dawki. W głównym szlaku metabolicznym biorą udział enzymy układu CYP; metabolizm in vivo zachodzi z udziałem CYP3A4, a badania in vitro wskazują, że w głównym szlaku metabolicznym mogą uczestniczyć również CYP2D6, CYP2C9, CYP1A2 oraz CYP2C19, choć stopień ich udziału nie został określony in vivo. Głównym metabolitem jest pochodna 6′-karboksylowa (powstająca poprzez pochodną 6′-hydroksymetylową), przy czym oba metabolity są nieaktywne lub tylko słabo hamują COX-2. Wydalanie odbywa się głównie z moczem (70%), a jedynie 20% dawki pojawia się w kale.

U dorosłych i młodzieży od 16. roku życia: leczenie objawowe choroby zwyrodnieniowej stawów (ChZS), reumatoidalnego zapalenia stawów (RZS), zesztywniającego zapalenia stawów kręgosłupa oraz ból i objawy stanu zapalnego stawów w ostrej fazie dny moczanowej. Krótkotrwałe leczenie bólu o nasileniu umiarkowanym związanego ze stomatologicznym zabiegiem chirurgicznym. Jako selektywny inhibitor COX-2 – decyzję o przepisaniu należy podejmować na podstawie oceny indywidualnych zagrożeń mogących wystąpić u pacjenta.

Podanie doustne, niezależnie od posiłków; działanie może rozpocząć się szybciej po przyjęciu na czczo, co należy uwzględnić w przypadku konieczności uzyskania szybkiego działania przeciwbólowego. Ryzyko powikłań sercowo-naczyniowych rośnie wraz z wielkością dawki i długością leczenia, dlatego stosować jak najkrócej, w najmniejszej skutecznej dawce dobowej; okresowo oceniać potrzebę leczenia objawowego i stopień odpowiedzi, zwłaszcza w chorobie zwyrodnieniowej stawów. Choroba zwyrodnieniowa stawów: 30 mg raz na dobę; przy niedostatecznym złagodzeniu objawów zwiększenie do 60 mg raz na dobę może zwiększyć skuteczność; w razie braku zwiększenia korzyści terapeutycznych rozważyć inne sposoby leczenia; dawka nie powinna przekraczać 60 mg na dobę. Reumatoidalne zapalenie stawów oraz zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa: 60 mg raz na dobę; przy niedostatecznym złagodzeniu objawów zwiększenie do 90 mg raz na dobę może zwiększyć skuteczność; po ustabilizowaniu stanu klinicznego możliwe zmniejszenie do 60 mg raz na dobę; dawka nie powinna przekraczać 90 mg na dobę. Ostre zespoły bólowe: stosować wyłącznie w okresie występowania ostrych objawów bólowych. Ostre zapalenie stawów w przebiegu dny moczanowej: 120 mg raz na dobę; nie więcej niż 120 mg na dobę, maksymalnie przez 8 dni. Ból po stomatologicznym zabiegu chirurgicznym: 90 mg raz na dobę, maksymalnie przez 3 dni; niektórzy pacjenci mogą wymagać dodatkowej analgezji pooperacyjnej w tym okresie. Stosowanie dawek większych niż zalecane nie wykazało większej skuteczności lub nie zostało odpowiednio zbadane. Osoby w podeszłym wieku: nie ma konieczności dostosowania dawki, jednak należy zachować ostrożność. Zaburzenia czynności wątroby: w łagodnej niewydolności (5–6 punktów wg skali Child-Pugh), niezależnie od wskazania, nie stosować dawki większej niż 60 mg raz na dobę; w umiarkowanej niewydolności (7–9 punktów wg skali Child-Pugh), niezależnie od wskazania, nie przekraczać 30 mg raz na dobę, zachowując ostrożność z powodu ograniczonej ilości danych klinicznych; w ciężkiej niewydolności (≥10 punktów wg skali Child-Pugh) brak odpowiednich badań i stosowanie jest przeciwwskazane. Zaburzenia czynności nerek: przy klirensie kreatyniny ≥30 mL/min nie ma konieczności dostosowania dawki.

Bezwzględne przeciwwskazania: - czynna choroba wrzodowa żołądka lub dwunastnicy albo krwawienie z przewodu pokarmowego - skurcz oskrzeli, ostry nieżyt nosa, polipy nosa, obrzęk naczynioruchowy, pokrzywka lub reakcje alergiczne po kwasie acetylosalicylowym lub innym NLPZ (w tym inhibitorach COX-2) - ciąża i karmienie piersią - ciężka niewydolność wątroby (albumina w surowicy <25 g/l lub ≥10 punktów w skali Child-Pugh) - szacunkowy klirens kreatyniny <30 ml/min - wiek poniżej 16 lat - zapalenie błony śluzowej jelit - zastoinowa niewydolność serca (NYHA II-IV) - niekontrolowane nadciśnienie tętnicze z ciśnieniem stale przekraczającym 140/90 mmHg - rozpoznana choroba niedokrwienna serca, choroba tętnic obwodowych lub choroba naczyń mózgowych Ostrożnie: - pacjenci ze zwiększonym ryzykiem powikłań w górnym odcinku przewodu pokarmowego: w podeszłym wieku, przyjmujący jednocześnie inne NLPZ lub kwas acetylosalicylowy, z owrzodzeniem i krwawieniem w wywiadzie - jednoczesne stosowanie z kwasem acetylosalicylowym, nawet w małych dawkach, ze względu na dalszy wzrost ryzyka działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego - istotne ryzyko sercowo-naczyniowe (nadciśnienie tętnicze, hiperlipidemia, cukrzyca, palenie tytoniu) – leczenie tylko po dokładnym rozważeniu celowości - znaczne zaburzenie czynności nerek, niewyrównana niewydolność serca lub marskość wątroby – z rozważeniem monitorowania czynności nerek - niewydolność serca, zaburzenia czynności lewej komory lub nadciśnienie tętnicze w wywiadzie oraz istniejące już obrzęki niezależnie od przyczyny - osoby w podeszłym wieku oraz z zaburzeniami czynności nerek, wątroby lub serca - pacjenci odwodnieni, ze wskazaniem do nawodnienia przed rozpoczęciem leczenia - pacjenci z alergią na niektóre leki, ze względu na zwiększone ryzyko reakcji skórnych - jednoczesne stosowanie z warfaryną lub innymi doustnymi lekami przeciwzakrzepowymi - kobiety planujące ciążę

Metabolizm etorykoksybu przebiega głównie przez izoenzym CYP3A4, przy prawdopodobnym współudziale CYP2D6, CYP2C9, CYP1A2 i CYP2C19, których udziału nie potwierdzono in vivo; leki zobojętniające nie wpływają na farmakokinetykę etorykoksybu w sposób klinicznie istotny. Silne induktory CYP obniżają ekspozycję na substancję: ryfampicyna, silny induktor enzymów CYP, zmniejsza stężenie etorykoksybu w osoczu o 65%, co może prowadzić do nawrotu objawów choroby. Mimo to nie należy zwiększać dawki etorykoksybu, gdyż nie badano połączenia z ryfampicyną w dawkach większych od zalecanych. Silne inhibitory CYP3A4 zwiększają ekspozycję w stopniu klinicznie nieistotnym: ketokonazol w dawce 400 mg raz na dobę przez 11 dni nie wpływał w sposób istotny klinicznie na farmakokinetykę pojedynczej dawki 60 mg etorykoksybu (zwiększenie AUC o 43%). Podobnie worykonazol (doustnie) lub mikonazol (miejscowy żel doustny) powodują jedynie niewielkie zwiększenie ekspozycji na etorykoksyb, pozbawione znaczenia klinicznego. Etorykoksyb jest inhibitorem ludzkiej sulfotransferazy, szczególnie izoenzymu SULT1E1. Z tego względu zaleca się ostrożność podczas jednoczesnego stosowania z innymi lekami metabolizowanymi głównie przez sulfotransferazy (np. salbutamol w postaci doustnej, minoksydyl). Interakcje wynikające z hamowania sulfotransferazy i innych mechanizmów dotyczą przede wszystkim estrogenów: etorykoksyb zwiększa stężenie etynyloestradiolu w surowicy. Podczas jednoczesnego stosowania z doustnym środkiem antykoncepcyjnym zawierającym etynyloestradiol i noretyndron dawka 60 mg zwiększała AUC etynyloestradiolu w stanie stacjonarnym o 37%, a dawka 120 mg (podana jednocześnie lub w odstępie 12 godzin) o 50–60%. Wybierając doustny środek antykoncepcyjny do stosowania z etorykoksybem, należy uwzględnić zwiększenie stężenia etynyloestradiolu, ponieważ może ono nasilać działania niepożądane związane z antykoncepcją doustną (np. żylne incydenty zakrzepowe u kobiet z grupy ryzyka). Analogicznie, przy hormonalnej terapii zastępczej ze skoniugowanymi estrogenami dawka 120 mg przez 28 dni zwiększała AUC w stanie stacjonarnym niesprzężonych estrogenów: estronu o 41%, ekwiliny o 76% i 17-β-estradiolu o 22%; wybierając HTZ, należy uwzględnić zwiększenie stężenia estrogenów ze względu na potencjalny wzrost ryzyka działań niepożądanych. Interakcje charakterystyczne dla klasy NLPZ: u osób długotrwale przyjmujących warfarynę dawka 120 mg na dobę zwiększała INR czasu protrombinowego o około 13%, dlatego u pacjentów otrzymujących leki przeciwzakrzepowe należy kontrolować czas protrombinowy, zwłaszcza w pierwszych dniach leczenia lub po zmianie dawki. NLPZ mogą zmniejszać działanie leków moczopędnych i innych leków przeciwnadciśnieniowych. U niektórych pacjentów z zaburzoną czynnością nerek (np. odwodnionych lub w podeszłym wieku) jednoczesne stosowanie inhibitora ACE lub antagonisty receptora angiotensyny II z lekami hamującymi cyklooksygenazę może powodować dalsze, zwykle odwracalne, zaburzenia czynności nerek, w tym ostrą niewydolność nerek; kombinację należy stosować ostrożnie, zwłaszcza u osób starszych, zapewniając odpowiednie nawodnienie i rozważając monitorowanie czynności nerek. Względem kwasu acetylosalicylowego: w stanie stacjonarnym etorykoksyb 120 mg raz na dobę nie wpływał na antyagregacyjne działanie kwasu acetylosalicylowego 81 mg raz na dobę. Może być stosowany z małymi, kardioprotekcyjnymi dawkami kwasu acetylosalicylowego, jednak takie skojarzenie może zwiększać częstość owrzodzeń przewodu pokarmowego w porównaniu z samym etorykoksybem. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania z kwasem acetylosalicylowym w dawkach większych niż profilaktyczne ani z innymi lekami z grupy NLPZ. Nefrotoksyczność immunosupresantów: jednoczesne stosowanie cyklosporyny lub takrolimusu z NLPZ może nasilać ich działanie uszkadzające nerki, dlatego podczas takiego skojarzenia należy monitorować czynność nerek. Inne interakcje klasy: NLPZ zmniejszają wydalanie litu przez nerki i zwiększają jego stężenie w osoczu, dlatego w razie potrzeby należy kontrolować stężenie litu i dostosowywać jego dawkę zarówno w trakcie, jak i po odstawieniu NLPZ. W odniesieniu do metotreksatu dawki 60 mg i 90 mg nie wpływały na jego stężenie w osoczu ani klirens nerkowy, natomiast dawka 120 mg w jednym z badań zwiększała stężenie metotreksatu o 28% i zmniejszała jego klirens nerkowy o 13%; pacjentów przyjmujących jednocześnie oba leki należy obserwować pod kątem toksyczności metotreksatu. W przypadku digoksyny dawka 120 mg raz na dobę przez 10 dni nie wpływała na AUC ani wydalanie nerkowe digoksyny, lecz zwiększała jej Cmax o około 33%, co zwykle nie miało istotnego znaczenia klinicznego u większości pacjentów; pacjentów ze zwiększonym ryzykiem toksyczności digoksyny należy monitorować. Natomiast etorykoksyb nie wywierał klinicznie znaczącego wpływu na farmakokinetykę prednizonu ani prednizolonu.

Profil bezpieczeństwa oceniono w badaniach klinicznych obejmujących 9295 osób, w tym 6757 pacjentów z ChZS, RZS, przewlekłym bólem okolicy lędźwiowo-krzyżowej lub zesztywniającym zapaleniem stawów kręgosłupa, przy czym około 600 pacjentów z ChZS lub RZS leczono rok lub dłużej. U pacjentów z ChZS i RZS leczonych rok lub dłużej profil działań niepożądanych był zbliżony. Przewód pokarmowy: bardzo często ból brzucha; często zaparcia, wzdęcia z oddawaniem gazów, zapalenie błony śluzowej żołądka, zgaga/refluks żołądkowy, biegunka, niestrawność/dyskomfort w nadbrzuszu, nudności, wymioty, zapalenie przełyku, owrzodzenie błony śluzowej jamy ustnej; niezbyt często wzdęcia, zmiana pracy jelit, suchość błony śluzowej jamy ustnej, owrzodzenie żołądka i (lub) dwunastnicy, choroba wrzodowa żołądka i (lub) dwunastnicy w tym perforacje i krwawienia z przewodu pokarmowego, zespół jelita drażliwego, zapalenie trzustki. Zaburzenia naczyniowe i serca: często nadciśnienie tętnicze oraz kołatanie serca, arytmia; niezbyt często migotanie przedsionków, tachykardia, zastoinowa niewydolność serca, nieswoiste zmiany w zapisie EKG, dusznica bolesna, zawał mięśnia sercowego, a także uderzenia gorąca, incydenty w obrębie naczyń mózgowych, przemijający napad niedokrwienny, przełom nadciśnieniowy, zapalenie naczyń. Analiza długotrwałych badań z grupą kontrolną placebo i aktywnie leczoną wykazała, że stosowanie selektywnych inhibitorów COX-2 wiązało się ze zwiększeniem ryzyka poważnych tętniczych incydentów zakrzepowych, z zawałem mięśnia sercowego i udarem mózgu włącznie; mało prawdopodobne, by bezwzględne zwiększenie ryzyka takich incydentów przekroczyło 1% rocznie. Metabolizm: często obrzęki, zatrzymanie płynów; niezbyt często zwiększony lub zmniejszony apetyt, zwiększenie masy ciała. Wątroba: często zwiększenie aktywności AlAT i AspAT; rzadko zapalenie wątroby oraz niewydolność wątroby, żółtaczka. Krew: niezbyt często niedokrwistość (szczególnie związana z krwawieniem żołądkowo-jelitowym), leukopenia, trombocytopenia. Układ immunologiczny: niezbyt często reakcje nadwrażliwości; rzadko obrzęk naczynioruchowy, reakcje anafilaktyczne lub anafilaktoidalne w tym wstrząs. Układ nerwowy i zaburzenia psychiczne: często zawroty głowy, ból głowy; niezbyt często zaburzenia smaku, bezsenność, parestezje lub niedoczulica, senność oraz lęk, depresja, zmniejszona sprawność umysłowa, omamy; rzadko dezorientacja, niepokój. Narządy zmysłów: niezbyt często niewyraźne widzenie, zapalenie spojówek oraz szumy uszne, zawroty głowy. Układ oddechowy: często skurcz oskrzeli; niezbyt często kaszel, duszność, krwawienie z nosa. Skóra: często wybroczyny; niezbyt często obrzęk twarzy, świąd, wysypka, rumień, pokrzywka; rzadko zespół Stevensa-Johnsona, toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka, wykwity polekowe o stałej lokalizacji. Układ mięśniowo-szkieletowy: niezbyt często kurcze mięśni, bóle mięśniowo-szkieletowe lub sztywność. Nerki: niezbyt często białkomocz, zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy, niewydolność nerek/zaburzenia czynności nerek. W klasie NLPZ odnotowano dodatkowo uszkodzenie nerek, w tym śródmiąższowe zapalenie nerek i zespół nerczycowy, których nie można wykluczyć podczas terapii etorykoksybem. Zakażenia: często zapalenie wyrostka zębodołowego; niezbyt często zapalenie błony śluzowej żołądka i jelit, infekcje górnych dróg oddechowych, infekcje układu moczowego. Zaburzenia ogólne: często osłabienie/zmęczenie, objawy grypopodobne; niezbyt często ból w klatce piersiowej. Badania diagnostyczne: niezbyt często zwiększenie stężenia azotu mocznikowego w surowicy, zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej, hiperkaliemia, zwiększenie stężenia kwasu moczowego; rzadko zmniejszenie stężenia sodu w surowicy krwi.

Bezwzględnie przeciwwskazany w ciąży. Brak danych klinicznych dotyczących stosowania u kobiet będących w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję. Jako inhibitor syntezy prostaglandyn może powodować niedowład macicy oraz przedwczesne zamknięcie przewodu tętniczego (ductus arteriosus) w ostatnim trymestrze ciąży. W razie zajścia w ciążę podczas leczenia stosowanie należy przerwać. Laktacja: przeciwwskazany – nie wiadomo, czy przenika do mleka ludzkiego; przenika natomiast do mleka karmiących szczurów. Karmienie piersią jest przeciwwskazane. Płodność: nie zaleca się stosowania, podobnie jak innych inhibitorów COX-2, u kobiet planujących ciążę.

Zawroty głowy lub senność występujące w trakcie leczenia stanowią wskazanie do powstrzymania się od prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Dobrze wchłania się z przewodu pokarmowego po podaniu doustnym; całkowita dostępność biologiczna po podaniu doustnym wynosi około 100%. Cmax w osoczu osiągane po około 1 godzinie u dorosłych na czczo. W zakresie dawek klinicznych etorykoksyb wykazuje farmakokinetykę liniową. Pokarm bogatotłuszczowy nie wpływa istotnie klinicznie na stopień wchłaniania – stopień wchłaniania był zmniejszony, co objawiało się 36% zmniejszeniem Cmax i wydłużeniem Tmax o 2 godziny; podczas badań klinicznych etorykoksyb był podawany niezależnie od posiłków. Dystrybucja: wiązanie z białkami osocza około 92% w zakresie stężeń 0,05–5 μg/mL, objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym u ludzi około 120 L. Badania na zwierzętach sugerują, że etorykoksyb może przenikać przez łożysko i że pewna jego część przenika do mleka. Metabolizm: w znacznym stopniu metabolizowany; mniej niż 1% dawki wykrywany w moczu w postaci niezmienionej. Główny szlak – powstawanie pochodnej 6′-hydroksymetylowej katalizowane przez enzymy cytochromu P450, z udziałem CYP3A4 in vivo. In vitro szlak ten katalizują także CYP2D6, CYP2C9, CYP1A2 i CYP2C19, lecz ich rola jakościowa in vivo nie została zbadana. Zidentyfikowano pięć metabolitów; głównym jest kwas 6′-karboksylowy, powstający w wyniku dalszego utleniania pochodnej 6′-hydroksymetylowej. Główne metabolity nie wykazują wymiernego działania lub są jedynie słabymi inhibitorami COX-2; żaden nie hamuje COX-1. Eliminacja: po dożylnym podaniu 25 mg znakowanego etorykoksybu 70% aktywności wykrywano w moczu, a 20% w kale, głównie jako metabolity; mniej niż 2% w postaci niezmienionej. Eliminacja zachodzi prawie wyłącznie drogą przemian metabolicznych, a następnie wydalania nerkowego. Stan stacjonarny osiągany w ciągu 7 dni przy dawce 120 mg raz na dobę, wskaźnik kumulacji około 2, okres półtrwania fazy kumulacji około 22 godziny. Klirens osoczowy po dawce 25 mg i.v. około 50 mL/min. Populacje szczególne: u osób w podeszłym wieku (65 lat i starszych) farmakokinetyka zbliżona do młodszych; porównywalna u mężczyzn i kobiet. Zaburzenia czynności wątroby: przy łagodnej niewydolności (5–6 pkt Child-Pugh) i dawce 60 mg raz na dobę średnie AUC zwiększone o 16% wobec osób zdrowych. Przy umiarkowanej niewydolności (7–9 pkt Child-Pugh) dawka 60 mg co drugi dzień dawała AUC zbliżone do zdrowych otrzymujących 60 mg raz na dobę; nie badano dawki 30 mg raz na dobę w tej populacji. Brak danych klinicznych i farmakokinetycznych przy ciężkiej niewydolności wątroby (≥10 pkt Child-Pugh). Nie należy stosować u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (Child-Pugh 10 lub więcej). Dawkowanie w niewydolności wątroby: maksymalnie 60 mg raz na dobę przy łagodnej niewydolności (Child-Pugh 5–6), niezależnie od wskazania; przy umiarkowanej (Child-Pugh 7–9) maksymalnie 60 mg co drugi dzień lub 30 mg raz na dobę. Zaburzenia czynności nerek: farmakokinetyka pojedynczej dawki 120 mg u pacjentów z umiarkowaną do ciężkiej niewydolnością nerek oraz w krańcowej niewydolności nerek leczonych hemodializą nie różniła się znacząco od osób zdrowych. Hemodializa nie wpływa znacząco na eliminację (klirens kreatyniny podczas dializy około 50 mL/min). Przeciwwskazany przy niewydolności nerek związanej z klirensem kreatyniny poniżej 30 mL/min. Dzieci i młodzież: nie badano farmakokinetyki u dzieci poniżej 12 lat. U młodzieży (12–17 lat) o masie 40–60 kg przy dawce 60 mg raz na dobę oraz powyżej 60 kg przy dawce 90 mg raz na dobę farmakokinetyka była zbliżona do dorosłych otrzymujących 90 mg raz na dobę.