Etosuksymid

Przeciwdrgawkowy z grupy sukcynimidów. Hamuje neurony wzgórzowe i przypuszczalnie pobudza obwody wzgórzowo-korowe. Wykazuje działanie przeciwdrgawkowe szczególnie w napadach nieświadomości. W badaniach na zwierzętach znosi drgawki wywołane metrazolem, w dawce 125 mg/kg mc. Hamuje powstawanie napadów nieświadomości, nie wpływając na inne rodzaje napadów, np. napady toniczno-kloniczne.

Pierwotnie uogólniona padaczka z napadami nieświadomości o charakterze typowym i nietypowym.

Leczenie rozpoczyna się od małej dawki, którą następnie stopniowo się zwiększa. Schemat dobierany indywidualnie do potrzeb pacjenta. Dorośli: początkowo całkowita dawka dobowa 5–10 mg/kg mc. Zwiększanie o 5 mg/kg mc. co 4–7 dni lub – zależnie od momentu osiągnięcia stanu stacjonarnego – co 8–10 dni. Dawka podtrzymująca ustalana indywidualnie, zwykle 15 mg/kg mc./dobę. Szczególna ostrożność przy dawkach powyżej 1500 mg; nie przekraczać maksymalnie 30 mg/kg mc./dobę. Schemat wprowadzający (kapsułki): tydzień 1. – 500 mg, tydzień 2. – 1000 mg, tydzień 3. – 1500 mg, tydzień 4. – 1500–2000 mg. Dzieci: początkowo całkowita dawka dobowa 5–10 mg/kg mc. Zwiększanie o 5 mg/kg mc. co 4–7 dni lub – zależnie od momentu osiągnięcia stanu stacjonarnego – co 8–10 dni. Dawka podtrzymująca ustalana indywidualnie, zwykle 20 mg/kg mc./dobę. Szczególna ostrożność przy dawkach powyżej 750–1000 mg; nie przekraczać maksymalnie 40 mg/kg mc./dobę. Schemat wprowadzający: u dzieci od 3 lat – tydzień 1. 250 mg, tydzień 2. 500 mg, tydzień 3. i 4. 750 mg; u dzieci w wieku szkolnym – tydzień 1. 250 mg, tydzień 2. 500 mg, tydzień 3. 1000 mg, tydzień 4. 1000–1500 mg. Stężenie terapeutyczne w surowicy: 40–100 μg/mL (280–700 μmol/L). Dzieci poniżej 3 lat: brak danych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności. Ciężka niewydolność nerek: zmniejszenie dawki przy klirensie kreatyniny poniżej 10 mL/min. Ulega dializie – pacjenci hemodializowani wymagają dodatkowej dawki lub innego schematu. W czasie 4-godzinnej dializy usuwane jest 39–52% podanej dawki. Ciężka niewydolność wątroby: szczególna ostrożność; może być wskazane zmniejszenie dawki. Sposób podania: dawkę dobową zwykle dzieli się na dwie dawki. Kapsułki połykane w całości, popijane wystarczającą ilością płynu, w czasie posiłku. Terapia przeciwdrgawkowa zwykle długoterminowa.

Bezwzględne przeciwwskazania: - nadwrażliwość na inne suksynimidy Ostrożnie: - zaburzenia czynności nerek lub wątroby - porfiria - zaburzenia psychiczne, także w wywiadzie - napady toniczno-kloniczne w monoterapii, gdyż może zwiększać ich częstość - ryzyko dyskrazji krwi, niekiedy zakończonych zgonem, podczas długotrwałego stosowania - ciężkie reakcje skórne, w tym zespół Stevensa-Johnsona i DRESS, mogące prowadzić do zgonu - nagłe odstawienie, mogące wywołać napad nieświadomości - ryzyko myśli i zachowań samobójczych związane z lekami przeciwdrgawkowymi

Leki przeciwpadaczkowe: leczenie z zastosowaniem kilku produktów przeciwdrgawkowych wymaga szczególnej ostrożności. interakcje między lekami przeciwpadaczkowymi są złożone, bardzo zmienne i trudne do przewidzenia, a toksyczność może narastać bez odpowiadającego jej wzrostu działania przeciwpadaczkowego; przy terapii skojarzonej wskazane jest monitorowanie stężeń w osoczu. karbamazepina, fenobarbital i fenytoina zwiększają klirens etosuksymidu, obniżając jego stężenie w osoczu; interakcja klinicznie istotna, może wymagać zwiększenia dawki etosuksymidu do uzyskania stężeń terapeutycznych. interakcje obserwowano także z barbituranami (prymidon, fenobarbital, metylofenobarbital). W drugą stronę: etosuksymid może zwiększać stężenie fenytoiny. Kwas walproinowy – u większości pacjentów, u których włączono kwas walproinowy, obserwowano zwiększenie lub zmniejszenie stężenia etosuksymidu w surowicy. Izoniazyd: zwiększa stężenie etosuksymidu w osoczu i ryzyko toksyczności. po jednoczesnym podaniu obserwowano objawy psychotyczne lub objawy przedawkowania etosuksymidu. Leki przeciwdepresyjne i przeciwpsychotyczne: mogą osłabiać działanie przeciwpadaczkowe etosuksymidu poprzez obniżenie progu drgawkowego. Leki o działaniu hamującym OUN: należy unikać jednoczesnego podawania produktów o działaniu depresyjnym na ośrodkowy układ nerwowy, ponieważ może to nasilać działanie uspokajające. Hormonalna antykoncepcja: mimo że etosuksymid nie zmienia aktywności enzymów wątrobowych, zaleca się ostrożność u kobiet stosujących antykoncepcję hormonalną. istnieją doniesienia o zmniejszeniu skuteczności antykoncepcji hormonalnej przy stosowaniu leków przeciwdrgawkowych, w tym etosuksymidu.

Przewód pokarmowy: nudności, wymioty, biegunka, jadłowstręt, dyskomfort żołądkowy oraz ból brzucha występują dość często. Układ nerwowy i psychika: ból głowy, zmęczenie, ospałość, senność, zawroty głowy, ataksja, czkawka i łagodna euforia. Rzadziej: dyskinezy, zmiany osobowości, depresja, psychoza, zaburzenia snu (w tym lęki nocne), światłowstręt, krótkowzroczność oraz zwiększenie libido. Skóra: rzadziej wysypki skórne, rumień wielopostaciowy lub zespół Stevensa-Johnsona. Notowano też ciężkie skórne działania niepożądane (SCAR), w tym zespół Stevensa-Johnsona (SJS) oraz reakcję polekową z eozynofilią i objawami ogólnymi (DRESS). Inne rzadkie: toczeń rumieniowaty układowy, przerost dziąseł, obrzęk języka oraz krwawienia z pochwy. Krew: nieliczne doniesienia o zaburzeniach krwi, w tym eozynofilii, leukopenii, agranulocytozie, małopłytkowości, pancytopenii i niedokrwistości aplastycznej; notowano przypadki zgonów. Wątroba i nerki: rejestrowano nieprawidłowe wartości parametrów czynności nerek i wątroby.

Etosuksymid przenika przez łożysko. W monoterapii nie obserwowano swoistej embriopatii u dzieci matek leczonych etosuksymidem. Odnotowano jednak związek między lekami przeciwdrgawkowymi u kobiet z padaczką a zwiększoną częstością wad wrodzonych u potomstwa. Ryzyko to może zwiększać leczenie skojarzone, dlatego u ciężarnych preferowana jest monoterapia. Stosowanie każdego leku w ciąży, zwłaszcza w pierwszym trymestrze, wiąże się z ryzykiem, lecz przerwanie leczenia przeciwdrgawkowego może być groźniejsze dla matki i płodu – konieczna staranna ocena korzyści i ryzyka. Szczególnie między 20. a 40. dniem ciąży dawkę należy utrzymywać na najniższym skutecznym poziomie. Zaleca się regularne monitorowanie stężenia etosuksymidu w surowicy matki. Nagłe odstawienie lub niekontrolowane zmniejszenie dawki grozi napadami drgawkowymi u matki, szkodliwymi dla matki i (lub) dziecka. Zalecane elementy opieki okołociążowej: poinformowanie o zwiększonym ryzyku wad wrodzonych oraz o dostępności badań prenatalnych; monitorowanie stężenia kwasu foliowego przy planowaniu ciąży i w jej trakcie oraz w razie potrzeby suplementacja kwasu foliowego. W ostatnim miesiącu ciąży można rozważyć suplementację witaminy K1 w celu zapobiegania krwotocznemu niedoborowi witaminy K1 u noworodka, choć ryzyko takiego krwawienia jest małe z uwagi na minimalny wpływ na enzymy. Laktacja: ograniczone – etosuksymid przenika do mleka kobiecego, osiągając stężenie ok. 90% stężenia w osoczu matki. U noworodków wydalanie etosuksymidu przebiega prawidłowo. Decyzję o ewentualnym przerwaniu leczenia podejmuje lekarz.

Umiarkowanie upośledza zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn; nawet przy stosowaniu zgodnym z zaleceniami może zmieniać zdolność reagowania w stopniu uniemożliwiającym udział w ruchu drogowym i obsługę maszyn. Efekt ten nasila się przy jednoczesnym spożyciu alkoholu. Zaleca się całkowite lub przynajmniej początkowe powstrzymanie się od prowadzenia pojazdów, obsługi maszyn i innych czynności obarczonych ryzykiem.

Wchłanianie szybkie i całkowite z przewodu pokarmowego; maksymalne stężenie we krwi po ok. 1–4 h. Stężenie w płynie mózgowo-rdzeniowym i ślinie w przybliżeniu odpowiada stężeniu w surowicy. Szeroka dystrybucja w organizmie; brak istotnego wiązania z białkami osocza – wiązanie z białkami osocza <10%. Metabolizm wątrobowy – rozległa hydroksylacja do głównego, nieczynnego metabolitu. Eliminacja nerkowa: ok. 12–20% w postaci niezmienionej, pozostała część w postaci metabolitów. Okres półtrwania: ok. 40–60 h u dorosłych i krótszy, ok. 30 h u dzieci. Zakres terapeutyczny zwykle 40–100 µg/ml (ok. 300–700 µmol/l); możliwe monitorowanie stężeń, także w ślinie i łzach. Przenika przez barierę łożyskową i do mleka kobiecego. Ostrożność w zaburzeniach czynności wątroby lub nerek. Zaleca się regularną kontrolę czynności wątroby i nerek podczas leczenia, choć praktyczna wartość takiego monitorowania bywa kwestionowana. Farmakokinetyka ulega zmianie przy jednoczesnym stosowaniu innych leków przeciwpadaczkowych.