Ewerolimus

Inhibitor kinazy serynowo-treoninowej mTOR; selektywny inhibitor mTOR (mammalian target of rapamycin) – kluczowej kinazy serynowo-treoninowej, której aktywność jest nasilona w wielu ludzkich nowotworach złośliwych. Pochodna syrolimusu; inhibitor sygnału proliferacji, zapobiega odrzucaniu przeszczepu w modelach przeszczepów allogenicznych u gryzoni i naczelnych, z wyjątkiem ludzi. Mechanizm molekularny: wiąże się z międzykomórkowym białkiem FKBP-12, tworząc kompleks, który hamuje działanie kompleksu 1 kinazy mTOR (mTORC1). Zahamowanie fosforylacji kinazy p70 S6 stymulowanej przez czynnik wzrostu; fosforylacja ta jest kontrolowana przez białko FRAP (zwane także m-TOR) – kompleks ewerolimus-FKBP-12 wiąże się z FRAP i zaburza jego czynność. FRAP jest głównym białkiem sterującym procesami przemian, wzrostu i proliferacji komórek, zatem zaburzenie jego czynności tłumaczy zatrzymanie cyklu komórkowego. Skutki dalsze szlaku: zahamowanie szlaku mTORC1 zaburza translację i syntezę białek, hamując działanie rybosomalnej kinazy S6 (S6K1) oraz 4EBP1 (białka wiążącego eukariotyczny czynnik elongacyjny 4E), które regulują aktywność białek uczestniczących w cyklu komórkowym, angiogenezie i glikolizie. Uważa się, że substrat S6K1 fosforyluje domenę aktywacyjną 1 receptora estrogenowego, odpowiedzialną za aktywację receptora niezależną od ligandu. Działanie naczyniowe i przeciwnowotworowe: zmniejsza stężenie czynnika wzrostu śródbłonka naczyniowego (VEGF), nasilającego procesy angiogenezy guza; u pacjentów z TSC leczenie zwiększa stężenie VEGF-A i zmniejsza stężenie VEGF-D. Silny inhibitor wzrostu i namnażania komórek guza, komórek śródbłonka, fibroblastów i komórek mięśni gładkich naczyń krwionośnych; hamuje glikolizę guzów litych in vitro i in vivo. Działanie immunosupresyjne: hamowanie proliferacji, a w konsekwencji ekspansji klonalnej, limfocytów T aktywowanych antygenem, poprzez interleukiny specyficzne dla limfocytów T (np. interleukinę-2 i interleukinę-15); hamowanie wewnątrzkomórkowego szlaku sygnałowego inicjowanego wiązaniem czynników wzrostu limfocytów z receptorami, co prowadzi do zatrzymania komórek w fazie G1 cyklu komórkowego. Mechanizm działania jest odmienny od cyklosporyny. Działanie hamujące nie ogranicza się do limfocytów T – obejmuje ogólne hamowanie stymulowanej czynnikiem wzrostu proliferacji komórek krwiotwórczych i niekrwiotwórczych, np. komórek mięśni gładkich naczyń. Proliferacja mięśni gładkich naczyń, wywołana uszkodzeniem śródbłonka i prowadząca do wytworzenia nowej błony wewnętrznej, odgrywa kluczową rolę w patogenezie przewlekłego odrzucania przeszczepu; w badaniach nieklinicznych wykazano zahamowanie powstawania nowej błony wewnętrznej u szczurów po allogenicznym przeszczepieniu aorty. Rola w TSC i padaczce: dwa główne regulatory szlaku mTORC1 to geny supresorowe TSC1 i TSC2; ich utrata prowadzi do zwiększonej ilości białka rheb-GTP (GTPazy z rodziny ras), które aktywuje mTORC1, uruchamiając szlak sygnałowy poniżej kinazy, m.in. aktywację kinaz S6 – a mutacja dezaktywująca w TSC1 lub TSC2 prowadzi do rozwoju guzów typu hamartoma w całym organizmie. Szlak mTOR uczestniczy w patogenezie padaczki w TSC, regulując syntezę białka i przekazywanie bodźców do komórki, co wpływa na pobudliwość neuronów i epileptogenezę; nadmierna aktywacja mTOR skutkuje dysplazją neuronów, zaburzeniami aksonogenezy i powstawania dendrytów, nasileniem pobudzających prądów synaptycznych, zmniejszeniem mielinizacji oraz zakłóceniami warstwowej struktury kory. Dokładny mechanizm powodujący zmniejszenie liczby napadów padaczkowych w przebiegu TSC nie został w pełni wyjaśniony.

Onkologia: zaawansowany rak piersi z ekspresją receptorów hormonalnych, bez nadekspresji HER2/neu, w skojarzeniu z eksemestanem u kobiet po menopauzie bez objawowego zajęcia narządów wewnętrznych, po wystąpieniu wznowy lub progresji po leczeniu niesteroidowym inhibitorem aromatazy. Nieoperacyjne lub z przerzutami wysoko lub średnio zróżnicowane nowotwory neuroendokrynne trzustki u dorosłych pacjentów z chorobą o przebiegu postępującym. Nieoperacyjne lub z przerzutami, wysoko zróżnicowane (stopień G1 lub G2), hormonalnie nieczynne nowotwory neuroendokrynne układu pokarmowego lub płuc u dorosłych pacjentów z chorobą o przebiegu postępującym. Zaawansowany rak nerkowokomórkowy u pacjentów, u których postęp choroby nastąpił w trakcie lub po przebytej terapii anty VEGF (czynnik wzrostu śródbłonka naczyniowego). Stwardnienie guzowate (TSC): leczenie wspomagające u pacjentów w wieku 2 lat i starszych z opornymi na leczenie częściowymi napadami padaczkowymi wtórnie uogólnionymi lub nie, w przebiegu TSC. Gwiaździak podwyściółkowy olbrzymiokomórkowy (SEGA) w przebiegu TSC u pacjentów dorosłych oraz dzieci i młodzieży, którzy wymagają leczenia, ale nie kwalifikują się do leczenia operacyjnego. Transplantologia – profilaktyka odrzucania przeszczepionego narządu: u dorosłych biorców allogenicznych przeszczepów nerki lub serca, u których istnieje małe lub umiarkowane ryzyko immunologiczne odrzucania, w skojarzeniu z cyklosporyną w mikroemulsji i kortykosteroidami. U dorosłych biorców przeszczepów wątroby, w skojarzeniu z takrolimusem i kortykosteroidami.

Leczenie inicjuje lekarz doświadczony – w terapii immunosupresyjnej po przeszczepieniu narządów, posiadający możliwość kontrolowania stężenia ewerolimusu we krwi pełnej; we wskazaniach onkologicznych – doświadczony w stosowaniu leków przeciwnowotworowych; w TSC – doświadczony w leczeniu pacjentów z TSC i monitorowaniu stężenia terapeutycznego leku. Podanie: wyłącznie doustne, raz na dobę o tej samej porze, z posiłkiem lub bez; w immunosupresji dobową dawkę należy zawsze podawać doustnie w dwóch dawkach podzielonych, z jedzeniem lub bez i w tym samym czasie, co cyklosporynę w postaci mikroemulsji lub takrolimus. Tabletki należy zawsze połykać w całości, popijając szklanką wody, tabletek nie należy rozdrabniać przed zażyciem; tabletek nie należy żuć ani rozgryzać. Postać tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej – stosowana tylko w postaci zawiesiny i nie wolno tabletek połykać w całości, żuć ani rozgryzać; jako rozpuszczalnika należy użyć wyłącznie wody. Obu postaci nie należy stosować zamiennie; nie można łączyć obu postaci farmaceutycznych w celu osiągnięcia pożądanej dawki. W razie pominięcia dawki nie należy przyjmować dodatkowej dawki, ale przyjąć kolejną dawkę o zwykłej porze. Wskazania onkologiczne: zalecana dawka ewerolimusu wynosi 10 mg raz na dobę. Leczenie należy kontynuować tak długo, jak długo obserwuje się korzyści kliniczne lub do wystąpienia objawów niemożliwej do zaakceptowania toksyczności. Przeszczepienie narządów (dorośli): po przeszczepieniu nerki lub serca zalecana początkowa dawka wynosi 0,75 mg dwa razy na dobę, podawana z cyklosporyną; leczenie należy rozpocząć jak najszybciej po transplantacji. Po przeszczepieniu wątroby zalecana dawka wynosi 1,0 mg dwa razy na dobę, podawana z takrolimusem, a leczenie rozpoczyna się po około 4 tygodniach od transplantacji. Zmiany w dawkowaniu można wprowadzać w odstępach 4-5 dniowych. Nie należy długotrwale stosować z pełnymi dawkami cyklosporyny. Zmniejszanie ekspozycji na cyklosporynę należy rozpocząć natychmiast po dokonaniu przeszczepienia, z docelowymi stężeniami C0: 100-200 ng/ml w miesiącu 1., 75-150 ng/ml w miesiącach 2.-3., 50-100 ng/ml w miesiącach 4.-5. oraz 25-50 ng/ml w miesiącu 6.-12. Przed zmniejszeniem dawki cyklosporyny należy upewnić się, że najmniejsze stężenia ewerolimusu we krwi pełnej, w stanie stacjonarnym są równe lub większe niż 3 ng/ml. Po przeszczepieniu wątroby dawkę takrolimusu należy zmniejszyć, począwszy od około 3 tygodni po rozpoczęciu jednoczesnego podawania, na podstawie docelowego minimalnego stężenia takrolimusu we krwi (C0), wynoszącego 3-5 ng/ml. SEGA w przebiegu TSC: dawkowanie ustalane indywidualnie na podstawie obliczonej powierzchni ciała (wzór Dubois'a). Zalecana dawka początkowa w leczeniu pacjentów z SEGA wynosi 4,5 mg/m² pc., a wyższą dawkę początkową w wysokości 7 mg/m² pc. zaleca się u pacjentów w wieku od 1. do poniżej 3. roku życia. Zalecenia dotyczące dawek u dzieci i młodzieży z SEGA są takie same jak dla dorosłych z SEGA, z wyjątkiem pacjentów w wieku od 1. do poniżej 3. roku życia oraz pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Objętość SEGA należy ocenić po około 3 miesiącach od rozpoczęcia leczenia z uwzględnieniem kolejnych zmian dawki. Oporne na leczenie napady padaczkowe w przebiegu TSC: zalecana dawka początkowa zależy od wieku oraz od jednoczesnego podawania induktora CYP3A4/PgP. Monitorowanie stężenia terapeutycznego: konieczne jest monitorowanie stężenia terapeutycznego ewerolimusu we krwi z użyciem atestowanej metody. W TSC dawkę należy ustalić tak, aby osiągnąć minimalne stężenie 5 do 15 ng/ml; w zależności od tolerancji, w celu osiągnięcia optymalnej skuteczności, dawkę można zwiększyć, aby osiągnąć większe stężenie minimalne w obrębie zakresu docelowego. W immunosupresji pacjenci, u których najmniejsze stężenia ewerolimusu we krwi pełnej były równe lub większe niż 3,0 ng/ml rzadziej doświadczali epizodów ostrego odrzucania przeszczepu potwierdzonego w biopsji, po przeszczepieniu nerki, serca lub wątroby, w porównaniu z pacjentami, u których najmniejsze stężenia były mniejsze niż 3,0 ng/ml; zalecana górna granica stężeń terapeutycznych wynosi 8 ng/ml, a wartości powyżej 12 ng/ml nie badano. Minimalne stężenia należy oceniać po co najmniej 1 tygodniu od rozpoczęcia leczenia, po wszelkich zmianach dawki lub postaci farmaceutycznej, po rozpoczęciu podawania lub zmianie dawkowania podawanych równocześnie inhibitorów CYP3A4 lub po wszelkich zmianach stanu wątroby pacjenta, a 2 do 4 tygodni po rozpoczęciu podawania lub zmianie dawkowania podawanych równocześnie induktorów CYP3A4, ponieważ należy uwzględnić czas naturalnego rozkładu indukowanych enzymów. W TSC po osiągnięciu stałej dawki u pacjentów ze zmienną BSA minimalne stężenia należy monitorować co 3 do 6 miesięcy, a u pacjentów ze stałą BSA co 6 do 12 miesięcy, przez cały okres leczenia. U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby stężenie należy kontrolować co 4 do 5 dni aż do chwili, gdy w 2 kolejnych oznaczeniach najmniejsze stężenia ewerolimusu będą stabilne, ponieważ wydłużony okres półtrwania produktu leczniczego u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby opóźnia czas do osiągnięcia stanu stacjonarnego. Stopniowe dostosowanie dawki (TSC): indywidualny schemat dawkowania należy dostosować przez stopniowe zwiększanie dawki o 1 do 4 mg, aby uzyskać docelowe stężenie minimalne dla optymalnej odpowiedzi klinicznej, według proporcji: nowa dawka ewerolimusu = obecna dawka x (stężenie docelowe/obecne stężenie). Dostosowanie dawki przy działaniach niepożądanych: dostosowanie dawki zazwyczaj nie jest wymagane dla działań niepożądanych 1. stopnia. W immunosupresji może być konieczne dostosowanie dawkowania w zależności od stężenia produktu leczniczego we krwi, tolerancji, indywidualnej odpowiedzi na leczenie, zmiany innych jednocześnie stosowanych leków oraz stanu klinicznego; w innych wskazaniach zalecana dawka jest o ok. 50% mniejsza niż podawana wcześniej dawka dobowa, a w onkologii zalecana dawka to 5 mg na dobę i nie może być mniejsza niż 5 mg na dobę. W przypadku zmniejszenia dawki poniżej najmniejszej dostępnej dawki, należy rozważyć dawkowanie naprzemienne. Nieinfekcyjne zapalenie płuc: 2. stopnia – rozważyć przerwanie leczenia do czasu złagodzenia objawów do ≤1 stopnia, wznowić podawanie w dawce o około 50% mniejszej niż dawka dobowa podawana poprzednio, przerwać leczenie, jeśli powrót do normy nie nastąpi w ciągu 4 tygodni; 3. stopnia – przerwać podawanie do czasu złagodzenia objawów do ≤1 stopnia, rozważyć wznowienie w dawce o około 50% mniejszej niż dawka dobowa podawana poprzednio, a jeśli toksyczność 3. stopnia wystąpi ponownie, rozważyć przerwanie leczenia. Zapalenie jamy ustnej, zaburzenia metaboliczne, trombocytopenia, neutropenia i gorączka neutropeniczna – analogiczny schemat okresowego przerwania podawania i wznowienia w tej samej lub o około 50% mniejszej dawce, a przy 4. stopniu przerwanie stosowania; przy zaburzeniach metabolicznych (np. hiperglikemia, dyslipidemia) 2. stopnia brak konieczności dostosowania dawki. Szczególne grupy: u osób w podeszłym wieku (≥65 lat) oraz z zaburzeniami czynności nerek dostosowanie dawkowania nie jest konieczne. Zaburzenia czynności wątroby – w immunosupresji dawkę redukuje się wg skali Child-Pugh: do około dwóch trzecich normalnej dawki u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A Child-Pugh), do około połowy normalnej dawki u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B Child-Pugh) i do około jednej trzeciej normalnej dawki u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C Child-Pugh). W onkologii: 7,5 mg na dobę w łagodnych zaburzeniach (klasa A) i 5 mg na dobę w umiarkowanych (klasa B), a w ciężkich (klasa C) stosowanie zalecane tylko wtedy, kiedy pożądane korzyści z leczenia przewyższają ryzyko, bez przekraczania dawki 2,5 mg na dobę. Jeśli w trakcie leczenia stan wątroby pacjenta (wg skali Child-Pugh) ulegnie zmianie, dawkowanie należy dostosować. U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby w immunosupresji najmniejsze stężenie powinno mieścić się w górnych wartościach przedziału 3-8 ng/ml. Zmiana postaci farmaceutycznej: dawkę należy dostosować do wyrażonej w miligramach najbliżej mocy nowej postaci farmaceutycznej, a minimalne stężenie ewerolimusu należy ocenić po co najmniej 1 tygodniu.

Bezwzględne przeciwwskazania: - nadwrażliwość na syrolimus - nadwrażliwość na inne pochodne rapamycyny Ostrożnie: - u dorosłych (≥18 lat) z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (C wg skali Child-Pugh) – stosowanie tylko gdy korzyści przewyższają ryzyko - ryzyko nieinfekcyjnego zapalenia płuc, w tym śródmiąższowego, niekiedy ciężkiego, rzadko śmiertelnego - zwiększona podatność na zakażenia bakteryjne, grzybicze, wirusowe i pierwotniakowe, w tym oportunistyczne, z uwagi na właściwości immunosupresyjne - ryzyko nefropatii związanej z zakażeniem wirusem BK oraz postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii związanej z zakażeniem wirusem JC - czynne zakażenie przed rozpoczęciem leczenia (należy je wcześniej całkowicie wyleczyć) - jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE ze względu na zwiększone ryzyko obrzęku naczynioruchowego - jednoczesne stosowanie substancji wpływających na czynność płytek krwi lub zwiększających ryzyko krwotoku oraz incydenty krwawienia w wywiadzie - ryzyko niewydolności nerek, w tym ostrej, niekiedy śmiertelnej - współistniejące czynniki ryzyka dodatkowo zaburzające czynność nerek - hiperglikemia - ryzyko wystąpienia cukrzycy - dyslipidemia, w tym hipercholesterolemia i hipertriglicerydemia - zmniejszenie stężenia hemoglobiny oraz liczby limfocytów, neutrofilów i płytek krwi - zwiększone ryzyko chłoniaków i innych nowotworów złośliwych, zwłaszcza skóry, przy skojarzonej immunosupresji - jednoczesne stosowanie silnych inhibitorów CYP3A4/PgP (niezalecane z powodu dramatycznego wzrostu stężenia ewerolimusu) - jednoczesne stosowanie inhibitorów i induktorów CYP3A4 i (lub) glikoproteiny P (należy unikać) - doustne substraty CYP3A4 o wąskim indeksie terapeutycznym - żywe szczepionki w trakcie leczenia (należy ich unikać) - okres okołooperacyjny ze względu na utrudnione gojenie się ran - radioterapia jednoczesna lub niedawna, ze względu na ryzyko ciężkich reakcji popromiennych - ryzyko niepłodności u mężczyzn (odwracalna azoospermia i oligospermia) podczas długotrwałego leczenia - rzadko występująca dziedziczna nietolerancja galaktozy, brak laktazy lub zespół złego wchłaniania glukozy-galaktozy

Ewerolimus jest metabolizowany głównie przez CYP3A4 w wątrobie, a także w pewnym stopniu w ścianie jelita; jest też substratem dla glikoproteiny P (PgP) – pompy wypływowej dla wielu leków. Z tego względu wchłanianie, a następnie wydalanie ewerolimusu po podaniu układowym może ulegać zaburzeniu przez inne leki wpływające na CYP3A4 i (lub) glikoproteinę P. W badaniach in vitro ewerolimus był kompetycyjnym inhibitorem CYP3A4 oraz mieszanym inhibitorem CYP2D6. Substancje będące inhibitorami CYP3A4 lub PgP mogą zwiększać stężenie ewerolimusu we krwi poprzez spowolnienie jego metabolizmu lub przenikanie ewerolimusu z komórek jelita. Wśród silnych inhibitorów ketokonazol zwiększa AUC ewerolimusu 15,3-krotnie, a Cmax 4,1-krotnie; jednoczesne podawanie silnych inhibitorów nie jest zalecane. Do silnych inhibitorów CYP3A4/PgP zalicza się także itrakonazol, posakonazol, worykonazol, telitromycynę, klarytromycynę, nefazodon oraz rytonawir, atazanawir, sakwinawir, darunawir, indynawir i nelfinawir – nie badano, lecz należy spodziewać się dużego zwiększenia stężenia ewerolimusu. Wśród umiarkowanych inhibitorów wymienia się erytromycynę (AUC ↑4,4-krotnie, Cmax ↑2,0-krotnie), imatynib, werapamil, cyklosporynę doustną, a także flukonazol, diltiazem i nikardypinę, przy których należy spodziewać się zwiększonej ekspozycji. Kannabidiol (inhibitor PgP) zwiększa AUC i Cmax 2,5-krotnie. Dronedaron – nie badano, przewidywany wzrost AUC; podobnie amprenawir i fosamprenawir – nie badano, przewidywany wzrost AUC. Zaleca się zachować ostrożność, kiedy nie można uniknąć jednoczesnego podawania umiarkowanych inhibitorów CYP3A4 lub PgP; u pacjentów wymagających takiego skojarzenia dawkę dobową należy zmniejszyć o około 50%. W przypadku soku grejpfrutowego lub innych pokarmów wpływających na CYP3A4/PgP przewidywany jest wzrost AUC (znaczne zróżnicowanie wpływu) – należy unikać jednoczesnego leczenia. Substancje będące induktorami CYP3A4 i PgP mogą zmniejszać stężenie ewerolimusu we krwi poprzez przyspieszenie jego metabolizmu lub nasilenie przenikania ewerolimusu z komórek jelita. Ryfampicyna zmniejsza AUC ewerolimusu o 63%, a Cmax o 58%; należy unikać równoczesnego podawania silnych induktorów CYP3A4. Do induktorów zmniejszających ekspozycję na ewerolimus należą także ryfabutyna, karbamazepina, fenytoina i fenobarbital, a ponadto deksametazon oraz efawirenz i newirapina – przewidywane zmniejszenie AUC. Ze względu na spodziewane znaczne zmniejszenie ekspozycji podczas leczenia nie należy stosować preparatów zawierających ziele dziurawca (Hypericum perforatum). Ewerolimus może zmieniać stężenia osoczowe innych leków. Po dawkach doustnych 10 mg na dobę stężenia ogólnoustrojowe nie powinny hamować PgP, CYP3A4 ani CYP2D6, choć nie można wykluczyć zahamowania CYP3A4 i PgP w jelicie. Jednoczesne podanie midazolamu (wrażliwego substratu CYP3A) z ewerolimusem zwiększało Cmax midazolamu o 25% i AUC o 30%, prawdopodobnie wskutek zahamowania jelitowego CYP3A4; ewerolimus może więc wpływać na dostępność biologiczną doustnych substratów CYP3A4, natomiast nie oczekuje się klinicznie istotnego wpływu na substraty CYP3A4 podawane ogólnoustrojowo. Przy skojarzeniu z doustnymi substratami CYP3A4 o wąskim indeksie terapeutycznym (np. pimozyd, terfenadyna, astemizol, cisapryd, chinidyna lub pochodne alkaloidów sporyszu) należy monitorować pacjenta w kierunku działań niepożądanych. Ewerolimus powodował około 10% zwiększenie stężenia przed podaniem dawki leków przeciwpadaczkowych, takich jak karbamazepina, klobazam oraz metabolit klobazamu, N-demetyloklobazam; można rozważyć dostosowanie dawki leków o wąskim indeksie terapeutycznym, np. karbamazepiny, natomiast nie wpływał na stężenie substratów CYP3A4 – klonazepamu, diazepamu, felbamatu i zonisamidu. Jednoczesne podawanie ewerolimusu (10 mg na dobę) z oktreotydem w postaci depot powodowało 1,47-krotne zwiększenie Cmin oktreotydu. Skojarzenie z eksemestanem zwiększało jego Cmin i C2h odpowiednio o 45% i 64%, jednak bez różnic w stężeniach estradiolu w stanie stacjonarnym ani częstszych zdarzeń niepożądanych związanych z eksemestanem; jest mało prawdopodobne, by miało to wpływ na skuteczność lub bezpieczeństwo. Pojedyncza dawka z atorwastatyną lub prawastatyną nie miała klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę tych leków ani ewerolimusu; wyniki nie są jednak wiążące dla innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA – należy monitorować pacjenta w kierunku rozpadu mięśni poprzecznie prążkowanych i innych działań niepożądanych. Jednoczesne stosowanie inhibitora ACE (np. ramiprylu) może zwiększać ryzyko obrzęku naczynioruchowego. Efekt diety ketogennej może występować przy udziale zahamowania mTOR; wobec braku danych klinicznych nie można wykluczyć addycyjnego wpływu na zdarzenia niepożądane przy skojarzeniu z ewerolimusem. U pacjentów otrzymujących ewerolimus zgłaszano nasilenie toksyczności radioterapii. Szczepienia: odpowiedź immunologiczna na szczepienie może być zmieniona, a szczepionka mniej skuteczna; należy unikać żywych szczepionek. Przykłady żywych szczepionek: donosowa przeciw grypie, przeciw odrze, śwince, różyczce, doustna przeciw polio, BCG, przeciw żółtej febrze, ospie wietrznej oraz durowi brzusznemu TY21.

Zaburzenia krwi i układu chłonnego: bardzo często niedokrwistość; często małopłytkowość, neutropenia, leukopenia, limfopenia; niezbyt często pancytopenia; rzadko wybiórcza aplazja czerwonokrwinkowa. W transplantacji często pancytopenia, mikroangiopatie zakrzepowe (w tym zakrzepowa plamica małopłytkowa/zespół hemolityczno-mocznicowy). Rzadko opisywano hemolizę. Zakażenia: często zapalenie ucha środkowego, zapalenie tkanki łącznej, paciorkowcowe zapalenie gardła, wirusowe zapalenie żołądka i jelit, zapalenie dziąseł; niezbyt często półpasiec, posocznica, wirusowe zapalenie oskrzeli. W kontekście transplantacyjnym bardzo często zakażenia (wirusowe, bakteryjne, grzybicze), zakażenia górnych dróg oddechowych, zakażenia dolnych dróg oddechowych i zakażenia płuc (w tym zapalenie płuc), zakażenia układu moczowego; często posocznica, zakażenia ran. Opisywano pojedyncze przypadki zakażeń oportunistycznych [np. aspergiloza, kandydoza, pneumocystozowe zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jirovecii (carinii)]. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: bardzo często zmniejszony apetyt, hipercholesterolemia; często hipertriglicerydemia, hiperlipidemia, hipofosfatemia, hiperglikemia; ponadto często cukrzyca, hipokaliemia, odwodnienie, hipokalcemia. W transplantacji bardzo często nowe przypadki cukrzycy, hipokaliemia. Zaburzenia psychiczne: często bezsenność, agresja, drażliwość; w transplantacji bardzo często bezsenność, lęk. Zaburzenia układu nerwowego: bardzo często ból głowy; niezbyt często zaburzenia smaku; wg innych danych bardzo często zaburzenia smaku, ból głowy; niezbyt często brak smaku. Zaburzenia oka: często obrzęk powiek; niezbyt często zapalenie spojówek. Zaburzenia serca i naczyniowe: bardzo często nadciśnienie; często obrzęk limfatyczny. Wg innych danych często krwotok, nadciśnienie; niezbyt często uderzenia gorąca, zakrzepica żył głębokich; niezbyt często zastoinowa niewydolność serca. W transplantacji bardzo często nadciśnienie tętnicze, zaburzenia zakrzepowo-zatorowe żył, wysięk osierdziowy; często tachykardia, torbiel limfatyczna, krwawienie z nosa, zakrzepica przeszczepu nerki. Zaburzenia układu oddechowego: bardzo często kaszel; często krwawienie z nosa, zapalenie płuc. Wg innych danych bardzo często zapalenie płuc, krwawienie z nosa, kaszel; często duszność; niezbyt często krwioplucie, zatorowość płucna; rzadko zespół ostrej niewydolności oddechowej. Toksyczność płucna jest znanym działaniem niepożądanym. Zaburzenia żołądka i jelit: bardzo często zapalenie jamy ustnej (w tym owrzodzenie jamy ustnej, aftowe owrzodzenia), biegunka, wymioty; często zaparcie, nudności, ból brzucha, wzdęcia, ból w obrębie jamy ustnej, zapalenie błony śluzowej żołądka; ponadto często suchość jamy ustnej, niestrawność, utrudnienia połykania. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: często zwiększona aktywność aminotransferazy asparaginianowej, zwiększona aktywność aminotransferazy alaninowej; w transplantacji niezbyt często niezakaźne zapalenie wątroby, żółtaczka. Zaburzenia skóry: bardzo często wysypka, trądzik; często suchość skóry, trądzikopodobne zapalenie skóry, świąd, łysienie; niezbyt często obrzęk naczynioruchowy. Wg innych danych często zmiany w obrębie paznokci, rumień, zespół ręka-stopa, złuszczanie skóry; rzadko obrzęk naczynioruchowy. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe: często bóle mięśni, bóle stawów; niezbyt często rozpad mięśni prążkowanych. Zaburzenia nerek i dróg moczowych: często białkomocz; ponadto często zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi, niewydolność nerek; niezbyt często ostra niewydolność nerek; w transplantacji często martwica kanalików nerkowych. Zaburzenia układu rozrodczego: bardzo często brak miesiączki, nieregularna menstruacja; często krwotok miesiączkowy, torbiel jajnika, krwotok z pochwy; niezbyt często opóźniona menstruacja. W transplantacji dodatkowo często zaburzenia erekcji oraz niezbyt często niedoczynność gonad u mężczyzn (zmniejszenie stężenia testosteronu, zwiększenie stężenia FSH i LH). Podczas długotrwałego leczenia należy wziąć pod uwagę ryzyko wystąpienia niepłodności u mężczyzn, ponieważ przedkliniczne badania toksykologiczne wykazały, że ewerolimus może zmniejszać spermatogenezę; w piśmiennictwie donoszono o występowaniu odwracalnej azoospermii i oligospermii u pacjentów leczonych inhibitorami mTOR. Zaburzenia ogólne: bardzo często gorączka, uczucie zmęczenia; ponadto bardzo często zmęczenie, osłabienie, obrzęk obwodowy; często gorączka; niezbyt często ból w klatce piersiowej nie pochodzenia sercowego, utrudnione gojenie się ran. Badania diagnostyczne: często zwiększenie aktywności dehydrogenazy mleczanowej we krwi, zwiększenie stężenia hormonu luteinizującego, zmniejszenie masy ciała; niezbyt często zwiększenie stężenia we krwi hormonu pobudzającego pęcherzyk jajnikowy. Nowotwory: w transplantacji często guzy złośliwe lub nieokreślone, złośliwe i nieokreślone nowotwory skóry; niezbyt często chłoniaki/potransplantacyjne zaburzenia limfoproliferacyjne (PTLD). Urazy i powikłania po zabiegach: częstość nieznana – zespół przypominający radioterapię, nasilenie reakcji popromiennej. Opis wybranych działań: obserwowano ciężkie przypadki reaktywacji wirusowego zapalenia wątroby typu B, w tym przypadki prowadzące do zgonu; reaktywacja zakażenia jest spodziewanym działaniem w okresie występowania immunosupresji. Stwierdzano przypadki niewydolności nerek (w tym przypadki prowadzące do zgonu), białkomocz i zwiększone stężenie kreatyniny w surowicy. Występował krwotok, który w rzadkich przypadkach u pacjentów onkologicznych kończył się zgonem. Opisano pneumocystozowe zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jirovecii (carinii), z których część zakończyła się zgonem. Zgłaszano obrzęk naczynioruchowy przy jednoczesnym i bez jednoczesnego zastosowania inhibitorów ACE. W badaniach z obszaru onkologii oraz w spontanicznych zgłoszeniach po wprowadzeniu leku do obrotu obserwowano dodatkowo niewydolność serca, zatorowość płucną, zakrzepicę żył głębokich, zaburzenia gojenia się ran oraz hiperglikemię. U pacjentów otrzymujących rapamycynę i jej pochodne występowały przypadki śródmiąższowej choroby płuc, w tym śródmiąższowego zapalenia płuc i (lub) zwłóknienia o etiologii nieinfekcyjnej, niektóre prowadzące do zgonu; w większości przypadków choroba ta ustępuje po przerwaniu podawania i (lub) dodaniu glikokortykosteroidów. Dzieci i młodzież: rodzaj, częstość występowania oraz nasilenie działań niepożądanych obserwowanych u dzieci i młodzieży były ogólnie takie same, jak u dorosłych, z wyjątkiem zakażeń, które były zgłaszane z większą częstością i nasileniem u dzieci w wieku poniżej 6 lat. Osoby w podeszłym wieku: u pacjentów w wieku ≥65 lat częściej dochodziło do zakończenia leczenia z powodu działań niepożądanych (20% w porównaniu z 13%), najczęściej były to zapalenie płuc (w tym śródmiąższowa choroba płuc), uczucie zmęczenia, duszność i zapalenie błony śluzowej żołądka.

Brak wystarczających danych dotyczących stosowania u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na reprodukcję, w tym działanie toksyczne na zarodek i płód; potencjalne zagrożenie dla człowieka nie jest znane. Nie zaleca się podawania kobietom w ciąży ani kobietom w okresie rozrodczym, które nie stosują antykoncepcji – we wskazaniu transplantacyjnym dopuszczalne jedynie, gdy potencjalne korzyści przewyższają możliwe ryzyko dla płodu. Antykoncepcja: kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować wysoce skuteczną antykoncepcję (m.in. doustną, we wstrzyknięciu lub implantowaną niezawierającą estrogenów hormonalną metodę kontroli narodzin, antykoncepcję opartą na progesteronie, histerektomię, podwiązanie jajowodów, zupełną abstynencję, metody barierowe, wkładkę wewnątrzmaciczną i/lub podwiązanie jajników/nasieniowodów) w trakcie leczenia i przez 8 tygodni po jego zakończeniu. U mężczyzn nie ma przeciwwskazań do poczęcia dziecka w trakcie leczenia. Laktacja: brak danych o przenikaniu do mleka kobiecego. U samic szczurów ewerolimus i (lub) jego metabolity z łatwością przenikają do mleka; z tego względu kobiety leczone nie powinny karmić piersią podczas terapii i przez 2 tygodnie po przyjęciu ostatniej dawki. Płodność: nie wiadomo, czy ewerolimus powoduje niepłodność u mężczyzn i kobiet, jednak u kobiet obserwowano wtórny brak miesiączki i związane z tym zaburzenia równowagi hormonu luteinizującego (LH)/folikulotropowego (FSH). W piśmiennictwie opisano odwracalną azoospermię i oligospermię u pacjentów leczonych inhibitorami mTOR; obserwowano też niepłodność u mężczyzn. Na podstawie obserwacji nieklinicznych płodność mężczyzn i kobiet może być zagrożona podczas leczenia.

Wywiera niewielki lub umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn; zalecana ostrożność podczas prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn w razie wystąpienia zmęczenia w trakcie leczenia. Przy podaniu w ramach immunosupresji nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Wchłanianie: maksymalne stężenia we krwi występują 1–2 h po podaniu doustnym; stężenia proporcjonalne do dawki w zakresie 0,25–15 mg u pacjentów po przeszczepieniu. u pacjentów z zaawansowanymi guzami litymi AUC0-γ w stanie stacjonarnym proporcjonalne do dawki 5–10 mg/dobę; stan stacjonarny osiągany w ciągu 2 tygodni. Wpływ pokarmu: posiłek bogatotłuszczowy zmniejsza Cmax o 60% i AUC o 16%; w postaci tabletek do zawiesiny doustnej wpływ pokarmu na Cmax i AUC różni się w zależności od dawki i zawartości tłuszczu. Dystrybucja: stosunek stężeń krew pełna/osocze zależy od stężenia i waha się 17–73% w przedziale 5–5000 ng/ml. wiązanie z białkami osocza ok. 74% u zdrowych i u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Metabolizm: substrat CYP3A4 i glikoproteiny P; po podaniu doustnym jest głównym związkiem obecnym we krwi. umiarkowany inhibitor PgP. w ludzkiej krwi wykryto sześć głównych metabolitów, w tym trzy metabolity monohydroksylowane, dwa produkty hydrolizy o otwartym pierścieniu oraz produkt sprzężenia z fosfatydylocholiną. metabolity wykazują ok. 100-krotnie mniejszą aktywność niż ewerolimus, dlatego za większość działania farmakologicznego odpowiada substancja macierzysta. Eliminacja: średni klirens pozorny po dawce 10 mg/dobę u pacjentów z zaawansowanym nowotworem litym ok. 24,5 L/h; średni okres półtrwania ok. 30 h. po podaniu pojedynczej dawki znakowanej radioaktywnie z cyklosporyną 80% radioaktywności wydalane z kałem, 5% z moczem; związku macierzystego nie stwierdzano ani w moczu, ani w kale. Zaburzenia czynności wątroby: w porównaniu z prawidłową czynnością wątroby średnie AUC było 1,6-krotnie większe w zaburzeniach łagodnych (klasa A Child-Pugh), 2,1–3,3-krotnie w umiarkowanych (klasa B) i 3,6-krotnie w ciężkich (klasa C). średni okres półtrwania wydłuża się odpowiednio do 52, 59 i 78 h, co opóźnia osiągnięcie stanu stacjonarnego. u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby zaleca się dostosowanie dawki. Zaburzenia czynności nerek: w analizie populacyjnej u 170 pacjentów z zaawansowanym rakiem litym nie wykryto znaczącego wpływu klirensu kreatyniny (25–178 ml/min) na klirens ewerolimusu; zaburzenia czynności przeszczepionej nerki (Ccr 11–107 ml/min) nie miały wpływu na farmakokinetykę. Dzieci i młodzież: u pacjentów z SEGA Cmin w przybliżeniu proporcjonalne do dawki w zakresie 1,35–14,4 mg/m2; klirens większy u pacjentów młodszych. Pacjenci w podeszłym wieku: nie wykryto znaczącego wpływu wieku (27–85 lat) na klirens po podaniu doustnym; nie ma konieczności dostosowania dawkowania. Grupy etniczne: klirens po podaniu doustnym średnio o 20% większy u pacjentów rasy czarnej po przeszczepieniu; podobny u pacjentów pochodzenia japońskiego i rasy białej o podobnej czynności wątroby.