Ewolokumab

Klasa: środek modyfikujący stężenie lipidów, należący do grupy „inne środki modyfikujące stężenie lipidów”; kod ATC C10AX13. Mechanizm: ewolokumab wiąże się wybiórczo z PCSK9; w ten sposób uniemożliwia wiązanie krążącej PCSK9 z receptorem dla lipoprotein o niskiej gęstości (LDLR) na powierzchni hepatocytów, zapobiegając rozkładowi LDLR przy udziale PCSK9. Zwiększenie gęstości występowania receptorów LDL wiąże się ze zmniejszeniem stężenia frakcji LDL cholesterolu w surowicy krwi. Efekt farmakodynamiczny: zmniejszenie aktywności niezwiązanej PCSK9, stężenia cholesterolu LDL, cholesterolu całkowitego, ApoB, cholesterolu nie-HDL, stosunku TC/HDL-C, stosunku ApoB/ApoA1, cholesterolu VLDL, TG i Lp(a) oraz zwiększenie stężeń cholesterolu HDL i ApoA1 u pacjentów z pierwotną hipercholesterolemią i mieszaną dyslipidemią. Po jednorazowym podaniu podskórnym 140 mg lub 420 mg maksymalne zahamowanie aktywności krążącej niezwiązanej PCSK9 obserwowano w okresie 4 godzin, a następnie zmniejszenie stężenia cholesterolu LDL osiągające najmniejszą wartość odpowiednio przed upływem 14 i 21 dni. Zmiany aktywności niezwiązanej PCSK9 i stężeń lipoprotein cofały się po zaprzestaniu podawania; w okresie eliminacji nie obserwowano zwiększenia aktywności niezwiązanej PCSK9 ani stężenia cholesterolu LDL powyżej wartości początkowych, co wskazuje na brak mechanizmu wyrównawczego zwiększającego wytwarzanie PCSK9 i cholesterolu LDL.

Hipercholesterolemia i dyslipidemia mieszana: u dorosłych z pierwotną hipercholesterolemią (rodzinną heterozygotyczną i nierodzinną) lub mieszaną dyslipidemią oraz u dzieci i młodzieży w wieku co najmniej 10 lat z heterozygotyczną postacią rodzinnej hipercholesterolemii, jako uzupełnienie diety; w skojarzeniu ze statyną lub statyną i innymi lekami hipolipemizującymi u pacjentów, u których nie jest możliwe osiągnięcie docelowego stężenia cholesterolu LDL przy zastosowaniu statyny w najwyższej tolerowanej dawce; w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi lekami hipolipemizującymi u pacjentów nietolerujących statyn, albo u których stosowanie statyn jest przeciwwskazane. Homozygotyczna postać rodzinnej hipercholesterolemii: w skojarzeniu z innymi lekami hipolipemizującymi u dorosłych oraz dzieci i młodzieży w wieku co najmniej 10 lat z homozygotyczną postacią hipercholesterolemii rodzinnej. Rozpoznana miażdżycowa choroba układu sercowo-naczyniowego: u osób dorosłych z rozpoznaną miażdżycową chorobą układu sercowo-naczyniowego (zawał mięśnia sercowego, udar mózgu lub choroba tętnic obwodowych) w celu zmniejszenia ryzyka chorób układu sercowo-naczyniowego poprzez zmniejszenie stężenia cholesterolu LDL, jako uzupełnienie skorygowania innych czynników ryzyka; w skojarzeniu z maksymalną tolerowaną dawką statyny lub bez innych terapii zmniejszających stężenie lipidów, samodzielnie lub w połączeniu z innymi terapiami zmniejszającymi stężenie lipidów u pacjentów z nietolerancją statyn, lub u których stosowanie statyn jest przeciwwskazane.

Przed rozpoczęciem terapii wskazane jest wykluczenie wtórnych przyczyn hiperlipidemii lub mieszanej dyslipidemii, m.in. zespołu nerczycowego i niedoczynności tarczycy. Hipercholesterolemia pierwotna i dyslipidemia mieszana (w tym heterozygotyczna postać rodzinnej hipercholesterolemii) – dorośli oraz dzieci i młodzież w wieku co najmniej 10 lat: 140 mg raz na dwa tygodnie lub 420 mg raz w miesiącu; obie dawki są klinicznie równoważne. Rozpoznana miażdżycowa choroba układu sercowo-naczyniowego – dorośli: 140 mg raz na dwa tygodnie lub 420 mg raz w miesiącu; obie dawki klinicznie równoważne. Homozygotyczna postać hipercholesterolemii rodzinnej – dorośli oraz dzieci i młodzież w wieku co najmniej 10 lat: dawka początkowa 420 mg raz w miesiącu. Po 12 tygodniach leczenia częstość dawkowania można stopniowo zwiększać do 420 mg raz na dwa tygodnie, jeśli nie uzyskano odpowiedzi istotnej klinicznie. U pacjentów, u których wykonywana jest afereza, leczenie można rozpocząć od 420 mg raz na dwa tygodnie, dopasowując schemat do harmonogramu zabiegów aferezy. Szczególne grupy: u osób w podeszłym wieku (≥65 lat) nie jest konieczna modyfikacja dawkowania. Przy zaburzeniach czynności nerek modyfikacja dawkowania nie jest konieczna. Przy łagodnych zaburzeniach czynności wątroby modyfikacja dawkowania nie jest konieczna. Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności u dzieci w wieku poniżej 10 lat z heterozygotyczną lub homozygotyczną postacią rodzinnej hipercholesterolemii oraz u dzieci i młodzieży z pozostałymi typami hiperlipidemii. Sposób podania: podskórnie, we wstrzyknięciach w powłoki jamy brzusznej, w udo lub górną część ramienia. Miejsce wstrzyknięcia zmienia się sekwencyjnie; nie wykonuje się wstrzyknięć w miejsca, gdzie skóra jest tkliwa, zasiniona, zaczerwieniona lub stwardniała. Nie wolno podawać dożylnie ani domięśniowo. Dawkę 140 mg podaje się za pomocą jednej ampułko-strzykawki, a dawkę 420 mg wstrzykuje się kolejno z trzech ampułko-strzykawek w ciągu 30 minut; alternatywnie dawkę 420 mg podaje się z jednego wkładu za pomocą automatycznego mini-dozownika.

Bezwzględne przeciwwskazania: Ostrożnie: - ciężkie zaburzenia czynności wątroby (stopień C wg klasyfikacji Childa-Pugha), populacja niebadana - umiarkowane zaburzenia czynności wątroby z możliwym osłabieniem redukcji cholesterolu LDL, wskazana uważna obserwacja - ryzyko ciężkich reakcji alergicznych związanych z osłonką igły zawierającą pochodną lateksu (sucha naturalna guma)

Statyny: jednoczesne stosowanie zwiększa klirens ewolokumabu o ok. 20%, co obserwowano u pacjentów otrzymujących statyny jednocześnie; wzrost klirensu wynika częściowo z indukowanego przez statyny zwiększenia stężenia konwertazy białkowej subtylizyny/keksyny typu 9 (PCSK9), co jednak nie osłabia farmakodynamicznego wpływu ewolokumabu na lipidy. Nie ma potrzeby modyfikacji dawki statyny w skojarzeniu z ewolokumabem.

Często: grypa; zapalenie błony śluzowej nosa i gardła; infekcje górnych dróg oddechowych; nadwrażliwość; wysypka; ból głowy; nudności; ból pleców; bóle stawów; ból mięśniowy; reakcje w miejscu wstrzyknięcia. Niezbyt często: pokrzywka; objawy grypopodobne. Rzadko: obrzęk naczynioruchowy. Reakcje w miejscu wstrzyknięcia – najczęściej: zasinienie, rumień, krwotok, ból oraz opuchlizna w miejscu wstrzyknięcia. Immunogenność: dodatnie wyniki testów na obecność przeciwciał wiążących uzyskano u 0,3% chorych, którzy otrzymali co najmniej 1 dawkę. U pacjentów z przeciwciałami wiążącymi wykonano testy na obecność przeciwciał neutralizujących, ale nie wykazano ich u żadnej z tych osób. Obecność przeciwciał wiążących nie wpływała na profil farmakokinetyczny, odpowiedź kliniczną ani bezpieczeństwo. U dzieci i młodzieży nie stwierdzono wytwarzania przeciwciał skierowanych przeciwko ewolokumabowi.

Dane dotyczące stosowania w ciąży są ograniczone lub niedostępne. W badaniach na zwierzętach nie stwierdzono bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na reprodukcję. Nie należy stosować w ciąży, chyba że stan kliniczny kobiety wymaga leczenia ewolokumabem. Laktacja: ograniczone – nie wiadomo, czy ewolokumab przenika do mleka kobiecego. Nie można wykluczyć ryzyka dla noworodków lub niemowląt karmionych piersią. Decyzję o przerwaniu karmienia piersią albo o rezygnacji z terapii lub jej przerwaniu podejmuje się po rozważeniu korzyści z karmienia dla dziecka oraz korzyści z leczenia dla matki. Płodność: brak danych o wpływie ewolokumabu na płodność u ludzi. W badaniach na zwierzętach nie wykazano wpływu na parametry płodności przy ekspozycji (na podstawie AUC) znacznie większej niż u pacjentów otrzymujących dawkę 420 mg raz w miesiącu.

Bez wpływu lub o nieistotnym wpływie na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Wchłanianie: po podskórnym podaniu mediana szczytowych stężeń w surowicy w ciągu 3–4 dni. Biodostępność całkowita po podaniu podskórnym ok. 72% wg modeli farmakokinetycznych. Trzy dawki 140 mg s.c. biorównoważne z pojedynczą dawką 420 mg s.c. Dystrybucja: ograniczona; po dożylnym podaniu pojedynczej dawki 420 mg średnia objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym ok. 3,3 l, co wskazuje na ograniczoną dystrybucję tkankową. Metabolizm: zbudowany wyłącznie z aminokwasów i węglowodanów, jak naturalna immunoglobulina, zatem eliminacja w mechanizmie metabolizmu wątrobowego jest mało prawdopodobna. Metabolizowany i wydalany jak immunoglobuliny – rozkładany do niewielkich peptydów i aminokwasów. Eliminacja: efektywny okres półtrwania szacowany na 11–17 dni. Po dożylnej dawce 420 mg średni klirens ogólnoustrojowy ok. 12 ml/godz. Liniowość: proporcjonalne do dawki zwiększenie ekspozycji przy dawkach ≥ 140 mg; stan stacjonarny osiągany w ciągu 12 tygodni. Zaburzenia czynności nerek: nie jest konieczna modyfikacja dawki; brak różnic parametrów farmakokinetycznych u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek względem osób bez zaburzeń. W ciężkiej niewydolności nerek (eGFR 15–29 ml/min/1,73 m²) i schyłkowej niewydolności nerek na hemodializie ekspozycja wg Cmax po pojedynczej dawce 140 mg s.c. mniejsza o 30% (ciężka) i 45% (ESRD na hemodializie), a wg AUClast o ok. 24% i ok. 45%. Mimo to bezpieczeństwo i działanie farmakodynamiczne oraz zmniejszenie stężenia LDL podobne jak u osób z prawidłową czynnością nerek – modyfikacja dawki nie jest konieczna także w ciężkiej niewydolności nerek i ESRD na hemodializie. Zaburzenia czynności wątroby: w łagodnych zaburzeniach (klasa A wg Childa-Pugha) modyfikacja dawki nie jest konieczna. Ekspozycja o ok. 40–50% niższa niż u zdrowych. Jednak początkowa aktywność PCSK9 oraz stopień i przebieg jej neutralizacji były podobne w łagodnych i umiarkowanych zaburzeniach czynności wątroby jak u osób zdrowych, a przebieg i zakres zmniejszenia LDL-C zbliżone. Nie badano w ciężkich zaburzeniach czynności wątroby (klasa C wg Childa-Pugha). Wpływ statyn: statyny zwiększające aktywność PCSK9 podnoszą klirens o ok. 20%, co nie wpływa niekorzystnie na farmakodynamiczne działanie na lipidy. Inne grupy: nie ma konieczności modyfikacji dawki ze względu na wiek, rasę lub płeć. Masa ciała: istotny czynnik wpływający na stężenie minimalne, ale bez wpływu na zmniejszenie stężenia cholesterolu LDL, dlatego modyfikacja dawki ze względu na masę ciała nie jest konieczna.