Farycymab

Grupa farmakoterapeutyczna: leki oftalmologiczne, leki antyneowaskularyzacyjne; kod ATC S01LA09. Humanizowane bispecyficzne przeciwciało klasy IgG1, hamujące dwa odrębne szlaki poprzez neutralizację angiopoetyny-2 (Ang-2) oraz czynnika wzrostu śródbłonka naczyniowego A (VEGF-A). Mechanizm patofizjologiczny: Ang-2 wywołuje niestabilność naczyń, sprzyjając destabilizacji śródbłonka, utracie perycytów i patologicznej angiogenezie, co nasila wyciek przez nieszczelne naczynia oraz stan zapalny. Ang-2 uwrażliwia ponadto naczynia na VEGF-A, powodując ich dalszą destabilizację. Ang-2 i VEGF-A działają synergistycznie, zwiększając przepuszczalność naczyń i stymulując neowaskularyzację. Efekt terapeutyczny: podwójne zahamowanie Ang-2 i VEGF-A zmniejsza przepuszczalność naczyń i stan zapalny, hamuje patologiczną angiogenezę oraz przywraca stabilność naczyń. Działanie farmakodynamiczne: zmniejszenie mediany stężeń wolnej Ang-2 i wolnego VEGF-A w oku względem wartości początkowych obserwowano od dnia 7. i później.

Dorośli. Neowaskularna (wysiękowa) postać zwyrodnienia plamki związanego z wiekiem (nAMD). Zaburzenia widzenia spowodowane cukrzycowym obrzękiem plamki (DME). Zaburzenia widzenia w przebiegu obrzęku plamki wtórnego do niedrożności naczyń żylnych siatkówki: niedrożności gałęzi żyły środkowej siatkówki (BRVO) lub niedrożności żyły środkowej siatkówki (CRVO).

Podanie wyłącznie do ciała szklistego; wstrzyknięcie musi wykonywać wykwalifikowany okulista z doświadczeniem w iniekcjach doszklistkowych. Jedna ampułko-strzykawka lub fiolka służy do leczenia tylko jednego oka. nAMD: dawka 6 mg (0,05 ml) doszklistkowo co 4 tygodnie (co miesiąc) dla pierwszych 3 dawek. Następnie ocena aktywności choroby wg parametrów anatomicznych i (lub) wyników leczenia dotyczących wzroku po 16 i (lub) 20 tygodniach od rozpoczęcia leczenia, umożliwiająca indywidualne dostosowanie leczenia. Bez aktywności choroby – podawanie co 16 tygodni (4 miesiące). Z aktywnością choroby – leczenie co 8 tygodni (2 miesiące) lub co 12 tygodni (3 miesiące). Ograniczone dane dotyczące bezpieczeństwa przy odstępach ≤ 8 tygodni. DME oraz RVO: dawka 6 mg (0,05 ml) doszklistkowo co 4 tygodnie (co miesiąc); może być konieczne podanie 3 lub więcej kolejnych comiesięcznych wstrzyknięć. Następnie leczenie dostosowuje się indywidualnie metodą „treat-and-extend” – w zależności od oceny parametrów anatomicznych i (lub) wyników leczenia dotyczących wzroku odstęp między dawkami można wydłużać jednorazowo maksymalnie o 4 tygodnie. Nie badano odstępów krótszych niż 4 tygodnie i dłuższych niż 4 miesiące. Wspólne: przy zmianie parametrów anatomicznych i (lub) wyników leczenia dotyczących wzroku należy dostosować odstęp, a w razie pogorszenia – skrócić odstępy między podaniami. Wizyty monitorujące między dawkami wyznacza się wg stanu pacjenta i uznania lekarza; nie ma wymogu comiesięcznych wizyt między wstrzyknięciami. Leczenie długotrwałe; należy je zakończyć, gdy wyniki dotyczące wzroku i (lub) parametrów anatomicznych wskazują na brak korzyści z dalszego leczenia. Opóźnienie/pominięcie dawki: zgłoszenie na najbliższą dostępną wizytę w celu oceny, a następnie kontynuacja leczenia wg oceny lekarza. Populacje szczególne: bez konieczności dostosowania dawki w wieku ≥ 65 lat; ograniczone dane dotyczące bezpieczeństwa u pacjentów z nAMD i RVO w wieku ≥ 85 lat; brak konieczności dostosowania dawki w zaburzeniach czynności nerek oraz w zaburzeniach czynności wątroby. Stosowanie u dzieci i młodzieży nie jest właściwe we wskazaniach nAMD, DME i RVO. Sposób podania: procedura w warunkach aseptycznych, z chirurgiczną dezynfekcją rąk, jałowym obłożeniem i jałową rozwórką powiek; przed wstrzyknięciem – odpowiednie znieczulenie i miejscowy środek bakteriobójczy o szerokim spektrum do dezynfekcji skóry wokół oka, powieki i powierzchni gałki ocznej. Ampułko-strzykawka zawiera nadmiarową objętość roztworu, którą należy usunąć przed wstrzyknięciem dawki, gdyż podanie całej objętości może spowodować przedawkowanie. Igłę wprowadza się do jamy ciała szklistego 3,5–4,0 mm za rąbkiem rogówki, unikając południka poziomego i kierując do centralnej części gałki ocznej; wstrzykuje się powoli 0,05 ml, a kolejne wstrzyknięcia podaje w inne miejsca twardówki. Monitorowanie: bezpośrednio po iniekcji kontrola pod kątem zwiększenia ciśnienia śródgałkowego (sprawdzenie ukrwienia tarczy nerwu wzrokowego lub tonometria).

Bezwzględne przeciwwskazania: - czynne lub podejrzewane zakażenie oka bądź jego okolicy - czynne zapalenie wnętrza gałki ocznej - nadwrażliwość na polisorbat Ostrożnie: - niedostatecznie kontrolowana jaskra; nie podawać przy ciśnieniu śródgałkowym ≥ 30 mmHg - rozległe lub zaawansowane odwarstwienie nabłonka barwnikowego siatkówki jako czynnik ryzyka jej przedarcia po leczeniu nAMD - jednoczesne stosowanie innych leków anty-VEGF ogólnoustrojowo lub miejscowo do tego samego oka - jednoczesne leczenie obojga oczu ze względu na ryzyko obustronnych i ogólnoustrojowych działań niepożądanych - DME z wysokim ciśnieniem krwi (≥ 140/90 mmHg) i chorobą naczyń - nAMD i RVO w wieku ≥ 85 lat - cukrzyca typu I oraz HbA1c powyżej 10% przy DME - duże ryzyko proliferacyjnej retinopatii cukrzycowej - czynne zakażenia ogólnoustrojowe u chorych na nAMD, DME i RVO - cukrzyca lub RVO z niekontrolowanym nadciśnieniem tętniczym - odstępy między dawkami wynoszące 8 tygodni lub krótsze, związane z wyższym ryzykiem działań niepożądanych - ryzyko tętniczych zdarzeń zakrzepowo-zatorowych związanych z zahamowaniem VEGF

Nie prowadzono badań interakcji; na podstawie metabolizmu i eliminacji farycymabu nie przewiduje się wystąpienia interakcji. Nie zaleca się jednoczesnego podawania z innymi lekami anty-VEGF o działaniu ogólnoustrojowym lub miejscowym po podaniu do oka.

Najczęstsze reakcje mają charakter okulistyczny. Bardzo często: zaćma (10%); często: krwotok spojówkowy (7%), odłączenie ciała szklistego (4%), zwiększenie ciśnienia wewnątrzgałkowego (4%), męty w ciele szklistym (4%), ból oka (3%) oraz – wyłącznie w nAMD – przedarcie nabłonka barwnikowego siatkówki (3%). Do najcięższych reakcji należą: zapalenie błony naczyniowej oka (0,5%), zapalenie wnętrza gałki ocznej (0,4%), zapalenie ciała szklistego (0,4%), przedarcie siatkówki (0,2%), przedarciowe odwarstwienie siatkówki (0,1%) i zaćma urazowa. Niezbyt często: erozja rogówki, podrażnienie oka, nasilone łzawienie, niewyraźne widzenie, świąd oka, dyskomfort gałki ocznej, przekrwienie oka, zapalenie tęczówki, zmniejszenie ostrości wzroku, zapalenie błony naczyniowej, zapalenie wnętrza gałki ocznej, uczucie obecności ciała obcego, krwotok do ciała szklistego, zapalenie ciała szklistego, zapalenie tęczówki i ciała rzęskowego, przekrwienie spojówki, ból związany z zabiegiem, przedarcie siatkówki oraz przedarciowe odwarstwienie siatkówki. Rzadko: przejściowe zmniejszenie ostrości wzroku i zaćma urazowa. Z częstością nieznaną, na podstawie zgłoszeń po wprowadzeniu do obrotu: zapalenie naczyń siatkówki i (lub) zapalenie naczyń siatkówki z niedrożnością – zgłaszane spontanicznie jako rzadkie przypadki. Obserwowano je również u pacjentów leczonych terapiami podawanymi do ciała szklistego. Działania niepożądane specyficzne dla klasy: po podaniu dożylnym inhibitorów VEGF istnieje teoretyczne ryzyko zdarzeń zakrzepowo-zatorowych w obrębie tętnic, w tym udaru mózgu i zawału serca. W badaniach klinicznych z farycymabem u pacjentów z nAMD, DME i RVO odnotowano małą częstość takich zdarzeń, bez istotnych różnic względem terapii porównawczej. Immunogenność: możliwe jest wystąpienie odpowiedzi immunologicznej – przeciwciała przeciwko farycymabowi stwierdzano u ok. 13,8% (nAMD), 9,6% (DME) i 14,4% (RVO) leczonych. Kliniczne znaczenie tych przeciwciał dla bezpieczeństwa pozostaje niejasne; u pacjentów z ich obecnością odczyn zapalny wewnątrz oka występował częściej (odpowiednio 12,2%, 11,7% i 9,5%) niż u osób bez przeciwciał (1,4%, 0,4% i 1,8%). Obecność przeciwciał nie wpływała na skuteczność kliniczną ani farmakokinetykę ogólnoustrojową.

Dane dotyczące stosowania u kobiet w ciąży są ograniczone lub niedostępne. Ekspozycja ogólnoustrojowa po podaniu doszklistkowym jest niska, jednak ze względu na mechanizm działania (hamowanie VEGF) farycymab uznaje się za potencjalnie teratogenny oraz toksyczny dla zarodka i płodu. Nie należy stosować w ciąży, o ile potencjalne korzyści nie przeważają nad potencjalnym ryzykiem dla płodu. U kobiet w wieku rozrodczym wskazana skuteczna antykoncepcja w trakcie leczenia oraz przez co najmniej 3 miesiące po ostatnim wstrzyknięciu doszklistkowym. Laktacja: przeciwwskazany – przenikanie do mleka kobiecego nieznane; nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków i niemowląt karmionych piersią. Nie zaleca się stosowania podczas karmienia piersią; decyzję o przerwaniu karmienia lub o zaprzestaniu/niewdrażaniu leczenia podejmuje się z uwzględnieniem korzyści karmienia dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki. Płodność: w 6-miesięcznym badaniu na małpach cynomolgus nie stwierdzono wpływu na narządy rozrodcze ani na płodność.

Niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn; po wstrzyknięciu do ciała szklistego oraz towarzyszącym mu badaniu oka mogą wystąpić przemijające zaburzenia widzenia. Do czasu ustąpienia zaburzeń i odzyskania odpowiedniej ostrości widzenia nie należy prowadzić pojazdów ani obsługiwać maszyn.

Podawany doszklistkowo, działa miejscowo w oku. Maksymalne stężenia wolnego (niezwiązanego z VEGF-A i Ang-2) farycymabu w osoczu występują ok. 2 dni po podaniu. Średnie Cmax w osoczu ok. 0,23 µg/ml u chorych z nAMD i 0,22 µg/ml u chorych z DME. Przy dawkowaniu Q8W średnie najmniejsze stężenia wolnego farycymabu w osoczu ok. 0,002–0,003 µg/ml. Farmakokinetyka proporcjonalna do dawki (Cmax i AUC) w zakresie 0,5–6 mg; brak widocznej akumulacji w ciele szklistym i osoczu po podawaniu comiesięcznym. Maksymalne stężenia wolnego farycymabu w osoczu są ok. 600- i 6000-krotnie mniejsze odpowiednio w cieczy wodnistej i ciele szklistym, przez co układowe działania farmakodynamiczne są mało prawdopodobne. Eliminacja: jako białko terapeutyczne metabolizm i eliminacja nie zostały w pełni opisane; przypuszczalnie katabolizowany w lizosomach do małych peptydów i aminokwasów wydalanych przez nerki, podobnie jak endogenna IgG. Szacowany średni okres półtrwania w oku oraz pozorny okres półtrwania po narażeniu ogólnoustrojowym wynosi ok. 7,5 dnia. Farmakokinetyka porównywalna u chorych z nAMD, DME i RVO. Populacje szczególne. Wpływ wieku na farmakokinetykę w oku i masy ciała na farmakokinetykę ogólnoustrojową uznano za pozbawiony znaczenia klinicznego; dostosowanie dawki nie jest konieczne. Bez dostosowania dawki u osób ≥65 lat. Zaburzenia czynności nerek: brak różnic w ogólnoustrojowej farmakokinetyce po podaniu doszklistkowym u chorych z zaburzeniami nerek (łagodnymi, umiarkowanymi i nasilonymi); dostosowanie dawki nie jest konieczne. Zaburzenia czynności wątroby: metabolizm zachodzi na drodze proteolizy i jest niezależny od czynności wątroby, dlatego dostosowanie dawki nie jest konieczne. Rasa i płeć nie mają klinicznie istotnego wpływu na ogólnoustrojową farmakokinetykę; dostosowanie dawki nie jest konieczne.