Fedratynib

Inhibitor kinazy białkowej, grupa leków przeciwnowotworowych (kod ATC L01EJ02). Fedratynib hamuje kinazę janusową 2 (JAK2) – zarówno postać dziką, jak i wariant z mutacją aktywującą – oraz kinazę tyrozynową podobną do FMS-3 (FLT3). Selektywny wobec JAK2, o silniejszym działaniu hamującym na JAK2 niż na pokrewne JAK1, JAK3 i TYK2. Zmniejsza zależną od JAK2 fosforylację białek przekaźnika sygnału i aktywatora transkrypcji (STAT3/5), hamuje proliferację komórek nowotworowych in vitro oraz in vivo. Działanie farmakodynamiczne: hamuje indukowaną przez cytokiny fosforylację STAT3 we krwi pełnej u pacjentów z włóknieniem szpiku. Po podaniu pojedynczej dawki maksymalne zahamowanie fosforylacji STAT3 następuje ok. 2 godziny po podaniu, a wartości wracają do poziomu zbliżonego do początkowego po 24 godzinach.

Włóknienie szpiku u dorosłych – leczenie splenomegalii związanej z chorobą lub objawów choroby w przebiegu pierwotnego włóknienia szpiku (przewlekłego idiopatycznego włóknienia szpiku), włóknienia szpiku poprzedzonego czerwienicą prawdziwą oraz włóknienia szpiku poprzedzonego nadpłytkowością samoistną. Populacja: pacjenci nieleczeni wcześniej inhibitorem kinazy janusowej (JAK) lub leczeni uprzednio ruksolitynibem.

Bezwzględne przeciwwskazania: - ciąża - niedobór tiaminy przed rozpoczęciem leczenia Ostrożnie: - ryzyko ciężkiej lub śmiertelnej encefalopatii, w tym encefalopatii Wernickego związanej z niedoborem tiaminy - ryzyko niedokrwistości, małopłytkowości i neutropenii - stężenie hemoglobiny poniżej 10,0 g/dl na początku leczenia - hepatotoksyczność ze zwiększeniem aktywności AlAT i AspAT oraz ryzykiem niewydolności wątroby - zwiększenie aktywności amylazy i (lub) lipazy z ryzykiem zapalenia trzustki - ciężkie zaburzenia czynności nerek (CLcr 15–29 ml/min) - ryzyko zapalenia błony naczyniowej oka o późnym początku - jednoczesne stosowanie silnych inhibitorów CYP3A4 zwiększające ekspozycję i ryzyko działań niepożądanych - jednoczesne hamowanie CYP3A4 i CYP2C19 - jednoczesne stosowanie umiarkowanych lub silnych induktorów CYP3A4 - ryzyko poważnych zdarzeń sercowo-naczyniowych (MACE), zwłaszcza u pacjentów w wieku 65 lat i starszych, wieloletnich palaczy oraz z miażdżycową chorobą sercowo-naczyniową - obecność czynników ryzyka żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (przebyte VTE, poważna operacja, unieruchomienie, dwuskładnikowa antykoncepcja hormonalna lub hormonalna terapia zastępcza, dziedziczne zaburzenia krzepnięcia) - ryzyko chłoniaka i innych nowotworów złośliwych, zwłaszcza u pacjentów w wieku 65 lat i starszych oraz wieloletnich palaczy - wiek 75 lat i powyżej z powodu ograniczonego doświadczenia i częstszych ciężkich działań niepożądanych

Metabolizm: fedratynib jest substratem wielu izoenzymów CYP in vitro, z dominującym udziałem CYP3A4 oraz mniejszym CYP2C19 i monooksygenaz zawierających flawinę (FMO). Fedratynib jest metabolizowany przez wiele izoenzymów CYP in vitro, przy dominującym udziale CYP3A4 i mniejszym udziale CYP2C19 i monooksygenaz zawierających flawinę. Inhibitory CYP3A4: silny inhibitor – ketokonazol (silny inhibitor CYP3A4: 200 mg dwa razy na dobę) z pojedynczą dawką fedratynibu (300 mg) zwiększał AUCinf fedratynibu ok. 3-krotnie. Umiarkowane inhibitory – erytromycyna (500 mg trzy razy na dobę) lub diltiazem (120 mg dwa razy na dobę) z fedratynibem 400 mg na dobę zwiększają AUC w stanie stacjonarnym 1,1-krotnie; przy przedłużonym, jednoczesnym podawaniu umiarkowanego inhibitora CYP3A4 nie można wykluczyć wystąpienia działań niepożądanych. Podwójne inhibitory CYP3A4 i CYP2C19: flukonazol (podwójny inhibitor CYP3A4 i CYP2C19, 200 mg raz na dobę) z pojedynczą dawką fedratynibu (100 mg) zwiększał AUCinf 1,7-krotnie; wg modelowania PBPK flukonazol (200 mg raz na dobę) z fedratynibem 400 mg raz na dobę zwiększa AUC w stanie stacjonarnym 1,5-krotnie. Ze względu na potencjalne zwiększenie ekspozycji pacjenci przyjmujący jednocześnie podwójne inhibitory CYP3A4 i CYP2C19 mogą wymagać bardziej intensywnego monitorowania bezpieczeństwa i w razie potrzeby modyfikacji dawki. Induktory CYP3A4: ryfampicyna (silny induktor, 600 mg raz na dobę) lub efawirenz (umiarkowany induktor, 600 mg raz na dobę) z pojedynczą dawką fedratynibu (500 mg) zmniejszają AUCinf odpowiednio o ok. 80% i 50%. Inhibitory pompy protonowej / leki zwiększające pH: pantoprazol (40 mg dziennie) z pojedynczą dawką fedratynibu (500 mg) zwiększał AUCinf 1,15-krotnie; wzrost pH w żołądku nie ma istotnego klinicznie wpływu na ekspozycję i nie wymaga dostosowania dawki. Wpływ na inne leki (fedratynib jako inhibitor CYP): jednoczesne podanie z midazolamem (substrat CYP3A4, 2 mg), omeprazolem (substrat CYP2C19, 20 mg) i metoprololem (substrat CYP2D6, 100 mg) zwiększa ich AUCinf odpowiednio 3,8-, 2,8- i 1,8-krotnie oraz Cmax odpowiednio 1,8-, 1,1- i 1,6-krotnie. Dawkowanie substratów CYP3A4, CYP2C19 lub CYP2D6 należy w razie potrzeby modyfikować, ze ścisłym monitorowaniem bezpieczeństwa i skuteczności. Wpływ na transportery: in vitro fedratynib hamuje glikoproteinę P (P-gp), białko oporności raka piersi (BCRP), MATE1, MATE2-K, OATP1B1, OATP1B3 oraz OCT2. Mimo to jednoczesne podanie pojedynczej dawki fedratynibu (600 mg) z digoksyną (substrat P-gp, 0,25 mg), rozuwastatyną (substrat OATP1B1/1B3 i BCRP, 10 mg) oraz metforminą (substrat OCT2 i MATE1/2-K, 1000 mg) nie miało klinicznie istotnego wpływu na ich AUCinf. W przypadku metforminy klirens nerkowy zmniejszył się o 36%, a jej działanie obniżające stężenie glukozy wydaje się osłabione (AUC0–3h glukozy wyższe o 17%). Należy zachować ostrożność i w razie potrzeby modyfikować dawkowanie leków wydalanych przez nerki z udziałem OCT2 i MATE1/2-K. Hematopoetyczne czynniki wzrostu: nie wiadomo, czy hamowanie JAK przez fedratynib zmniejsza skuteczność hematopoetycznych czynników wzrostu ani czy czynniki te wpływają na skuteczność fedratynibu.

Zaburzenia hematologiczne (wg badań laboratoryjnych) najczęstsze: niedokrwistość (99%) i małopłytkowość (68,5%). Bardzo często również neutropenia; krwawienie. Niedokrwistość stopnia 3. u 52% pacjentów, z medianą czasu do wystąpienia ok. 60 dni (u 75% w ciągu 4 miesięcy od rozpoczęcia leczenia); 58% pacjentów wymagało transfuzji krwinek czerwonych, u 1,5% zakończono leczenie z powodu niedokrwistości. Trombocytopenia stopnia 3. u 14% i stopnia 4. u 9%, mediana czasu do wystąpienia ok. 70 dni (u 75% w ciągu 7 miesięcy); 9% pacjentów otrzymywało transfuzje płytek. Krwawienie związane z małopłytkowością wymagające interwencji klinicznej u 11%; u 3% zakończono leczenie z powodu małopłytkowości. Neutropenia stopnia 4. u 3,5% pacjentów, przerwanie leczenia z jej powodu u 0,5%. Toksyczność żołądkowo-jelitowa najczęstsza; bardzo często: biegunka; wymioty; nudności; zaparcia, często: niestrawność. Biegunka u 68%, nudności u 62%, wymioty u 45%; w stopniu 3. odpowiednio u 5%, 0,5% i 2%. Mediana czasu do wystąpienia nudności, wymiotów i biegunki dowolnego stopnia wynosiła 2 dni, u 75% w ciągu 3 tygodni od rozpoczęcia leczenia. Zakończenie leczenia z powodu toksyczności żołądkowo-jelitowej u 4% pacjentów. Zaburzenia metabolizmu (wg badań laboratoryjnych), bardzo często: podwyższona aktywność lipazy; podwyższona aktywność amylazy. Zwiększenie aktywności amylazy i lipazy (wszystkie stopnie) odpowiednio u 24% i 40%; w stopniu 3. lub 4. odpowiednio u 2,5% i 12%. Mediana czasu do pierwszego wystąpienia 16 dni, u 75% w ciągu 3 miesięcy. Hepatotoksyczność – bardzo często (wg badań laboratoryjnych): zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej i asparaginianowej. Zwiększenie AlAT i AspAT (wszystkie stopnie) odpowiednio u 52% i 59%, w tym stopnia 3. i 4. u 3% i 2%; mediana czasu do wystąpienia ok. 1 miesiąca, u 75% w ciągu 3 miesięcy. Zaburzenia nerek – bardzo często: wzrost stężenia kreatyniny (wg badań laboratoryjnych), często: dyzuria. Zwiększenie stężenia kreatyniny (wszystkie stopnie) u 74%, zazwyczaj bezobjawowe stopnia 1. lub 2., stopnia 3. u 3%. Mediana czasu do wystąpienia 27 dni, u 75% w ciągu 3 miesięcy. Zaburzenia układu nerwowego – bardzo często: ból głowy, często: encefalopatia Wernickego; zawroty głowy. Ciężkie przypadki encefalopatii, w tym potwierdzona encefalopatia Wernickego, zgłoszono u 1,3% (8/608) pacjentów; u części występowały czynniki predysponujące, takie jak niedożywienie, działania niepożądane żołądkowo-jelitowe i inne czynniki ryzyka niedoboru tiaminy. Większość zdarzeń ustąpiła z pewnymi pozostającymi objawami neurologicznymi, w tym utratą pamięci, zaburzeniami poznawczymi i zawrotami głowy, z wyjątkiem jednego przypadku śmiertelnego (0,16%). Zakażenia – bardzo często: zakażenie dróg moczowych. Zaburzenia naczyniowe – często: nadciśnienie. Zaburzenia oka – często: zapalenie błony naczyniowej oka. Wśród pacjentów z zapaleniem błony naczyniowej oka większość (55%) doświadczyła więcej niż jednego epizodu, przy czym stopień 1./2. wystąpił w 60% epizodów, a stopień 3./4. w 40% epizodów. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe – bardzo często: kurcze mięśni, często: ból kości; ból kończyn. Zaburzenia ogólne – bardzo często: zmęczenie/astenia. Badania diagnostyczne – często: zwiększenie masy ciała.

Przeciwwskazany w ciąży. Brak danych klinicznych dotyczących stosowania u kobiet ciężarnych. W badaniach na zwierzętach obserwowano szkodliwy wpływ na reprodukcję przy ekspozycji niższej niż uzyskiwana u ludzi w dawce zalecanej. Z uwagi na mechanizm działania możliwe uszkodzenie płodu. Jako inhibitor kinaz JAK – dla tej klasy u ciężarnych szczurów i królików wykazano śmiertelność zarodkową i działanie teratogenne przy ekspozycji istotnej klinicznie. Kobiety w wieku rozrodczym: skuteczna antykoncepcja podczas leczenia i przez co najmniej 1 miesiąc po przyjęciu ostatniej dawki. Laktacja: przeciwwskazany – nie wiadomo, czy fedratynib i (lub) jego metabolity przenikają do mleka kobiecego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla karmionego niemowlęcia. Karmienie piersią niewskazane w trakcie leczenia i przez co najmniej 1 miesiąc po przyjęciu ostatniej dawki. Płodność: brak danych o wpływie na płodność u ludzi; brak danych o wpływie na płodność u zwierząt przy ekspozycji istotnej klinicznie.

Wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Pacjenci, u których występują zawroty głowy, nie powinni prowadzić pojazdów ani obsługiwać maszyn.

Wchłanianie: po podaniu doustnym wchłaniany szybko, Cmax w stanie stacjonarnym osiągane w ciągu 3 godzin (zakres 2–4 godz.). Bezwzględne wchłanianie po podaniu doustnym ok. 63–77%. Stan stacjonarny osiągany w ciągu 15 dni podawania dawki dobowej. Wskaźnik akumulacji 3- do 4-krotny. Ekspozycja rośnie proporcjonalnie do dawki w zakresie 300–500 mg raz na dobę (Cmax i AUCtau). Wpływ pokarmu: posiłki nisko- i wysokotłuszczowe zwiększają AUCinf do 24% i Cmax do 14%, bez klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę – może być przyjmowany z posiłkiem lub bez. Posiłek wysokotłuszczowy może zmniejszać częstość nudności i wymiotów. Dystrybucja: pozorna objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym ok. 1770 l, co wskazuje na rozległą dystrybucję tkankową. Wiązanie z białkami osocza ok. 95%, głównie z kwaśną alfa1-glikoproteiną. Metabolizm: metabolizowany przez liczne izoenzymy CYP in vitro, z dominującym udziałem CYP3A4 oraz mniejszym CYP2C19 i FMO. Związek macierzysty stanowi ok. 80% radioaktywności osocza; żaden z metabolitów nie przekracza 10% całkowitej ekspozycji. Eliminacja: wydalany głównie w postaci metabolitów – ok. 77% radioaktywności z kałem i ok. 5% z moczem. Niezmieniony związek macierzysty stanowił ok. 23% dawki w kale i ok. 3% w moczu. Kinetyka dwufazowa; efektywny okres półtrwania 41 godz., końcowy okres półtrwania ok. 114 godz.; pozorny klirens ok. 13 l/h. Zaburzenia czynności nerek: po pojedynczej dawce 300 mg AUCinf wzrasta 1,5-krotnie w umiarkowanych zaburzeniach (CLcr 30–59 ml/min) i 1,9-krotnie w ciężkich (CLcr 15–29 ml/min) względem prawidłowej czynności nerek (CLcr ≥ 90 ml/min). Łagodne zaburzenia nerek bez klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę. Zaburzenia czynności wątroby: brak klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę u osób z łagodnymi, umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami (klasy A, B, C wg Childa-Pugha). Szczególne grupy: brak klinicznie istotnego wpływu wieku, masy ciała (40–135 kg), płci i rasy na farmakokinetykę.