Felodypina

Antagonista wapnia z grupy pochodnych dihydropirydyny, o wybiórczym działaniu naczyniowym, obniżający ciśnienie tętnicze poprzez zmniejszenie oporu naczyń obwodowych. Dzięki wysokiej selektywności wobec mięśni gładkich tętniczek, w dawkach terapeutycznych nie wpływa bezpośrednio na kurczliwość serca ani na przewodnictwo elektryczne w mięśniu sercowym. W dawkach terapeutycznych nie wpływa na kurczliwość mięśnia sercowego, przewodnictwo przedsionkowo-komorowe ani czas trwania okresu refrakcji. Wśród nowszych dihydropirydyn felodypina może być jeszcze bardziej selektywna niż nifedypina wobec mięśni gładkich naczyń. Efekt hemodynamiczny: główne działanie polega na zmniejszeniu całkowitego obwodowego oporu naczyniowego, co prowadzi do obniżenia ciśnienia tętniczego; działania te są zależne od dawki. Stężenia w osoczu dodatnio korelują ze zmniejszeniem całkowitego oporu obwodowego i ciśnienia tętniczego. Ze względu na brak wpływu na mięśnie gładkie naczyń żylnych oraz na mechanizmy kontroli adrenergicznej nie wywołuje niedociśnienia ortostatycznego. Działanie przeciwdusznicowe i przeciwniedokrwienne: wynika z poprawy równowagi między podażą a zapotrzebowaniem mięśnia sercowego na tlen. Zmniejsza opór naczyń wieńcowych oraz zwiększa wieńcowy przepływ krwi i zaopatrzenie mięśnia sercowego w tlen wskutek rozszerzenia zarówno tętnic nasierdziowych, jak i tętniczek. Obniżenie ciśnienia prowadzi do zmniejszenia obciążenia następczego lewej komory oraz zapotrzebowania mięśnia sercowego na tlen. Wpływ na nerki: wykazuje łagodne działanie natriuretyczne i (lub) diuretyczne, nie powoduje zatrzymania płynów. Działanie natriuretyczne i diuretyczne wiąże się ze zmniejszeniem wchłaniania zwrotnego w kanalikach nerkowych sodu filtrowanego w kłębuszkach. Nie wpływa na dobowe wydalanie potasu; zmniejsza nerkowy opór naczyniowy; nie wpływa na wydalanie albumin z moczem.

Nadciśnienie tętnicze. Stabilna dławica bolesna.

Dawki ustalane indywidualnie. Nadciśnienie tętnicze: początkowo 5 mg raz na dobę; w zależności od reakcji na leczenie zmniejszenie do 2,5 mg lub zwiększenie do 10 mg raz na dobę; dawka podtrzymująca zwykle 5 mg raz na dobę. W razie potrzeby dołączenie innego leku przeciwnadciśnieniowego. Dusznica bolesna: początkowo 5 mg raz na dobę i w razie potrzeby zwiększenie do 10 mg raz na dobę. Podeszły wiek: rozpoczynanie od najmniejszej dostępnej dawki. Zaburzenia czynności nerek: bez konieczności modyfikacji dawki. Zaburzenia czynności wątroby: możliwe zwiększone stężenie felodypiny w osoczu – wystarczające bywają mniejsze dawki. Dzieci i młodzież: ograniczone doświadczenie kliniczne w nadciśnieniu tętniczym. Sposób podania: doustnie, rano, popijając wodą; postać o przedłużonym uwalnianiu – nie dzielić, nie kruszyć, nie żuć; przyjmowanie bez posiłku lub po lekkim posiłku o małej zawartości tłuszczów i węglowodanów.

Bezwzględne przeciwwskazania: - ciąża - niewyrównana niewydolność serca - ostra faza zawału mięśnia sercowego - niestabilna dusznica bolesna - hemodynamicznie istotne zwężenie zastawek serca Ostrożnie: - wyraźne zaburzenie czynności wątroby (większe stężenia terapeutyczne i silniejsza reakcja na lek) - pacjenci podatni na niedokrwienie mięśnia sercowego wskutek znacznego niedociśnienia z następczą tachykardią - zaawansowane zapalenie dziąseł i (lub) zapalenie przyzębia

Metabolizm zależny od CYP3A4: felodypina jest metabolizowana w wątrobie przez CYP3A4, a substancje zaburzające aktywność tego układu enzymatycznego mogą wpływać na jej stężenie w osoczu. Inhibitory CYP3A4 (zwiększenie stężenia felodypiny): inhibitory CYP3A4 zwiększają stężenie felodypiny w osoczu. Itrakonazol, silny inhibitor CYP3A4, zwiększa Cmax i AUC felodypiny odpowiednio ok. 8- i 6-krotnie. Erytromycyna zwiększa Cmax i AUC felodypiny ok. 2,5-krotnie. Cymetydyna zwiększa Cmax i AUC felodypiny o ok. 55%. Należy unikać jednoczesnego stosowania z silnymi inhibitorami CYP3A4; w razie klinicznie istotnych działań niepożądanych z powodu zwiększonej ekspozycji rozważa się zmniejszenie dawki felodypiny i (lub) odstawienie inhibitora. Do inhibitorów należą m.in.: cymetydyna, erytromycyna, itrakonazol, ketokonazol, inhibitory proteazy HIV (np. rytonawir) oraz flawonoidy soku grejpfrutowego. Tabletek z felodypiną nie należy przyjmować jednocześnie z sokiem grejpfrutowym. Induktory CYP3A4 (zmniejszenie stężenia felodypiny): induktory CYP3A4 zmniejszają stężenie felodypiny w osoczu. Podczas jednoczesnego stosowania z karbamazepiną, fenytoiną lub fenobarbitalem Cmax i AUC felodypiny były zmniejszone odpowiednio o 82% i 96%. Należy unikać jednoczesnego stosowania z silnymi induktorami CYP3A4; przy braku skuteczności z powodu zmniejszonej ekspozycji rozważa się zwiększenie dawki felodypiny i (lub) odstawienie induktora. Do induktorów należą m.in.: fenytoina, karbamazepina, ryfampicyna, barbiturany, efawirenz, newirapina oraz ziele dziurawca (Hypericum perforatum). Takrolimus: felodypina może zwiększać stężenie takrolimusu – należy monitorować jego stężenie w surowicy, a dostosowanie dawki takrolimusu może być konieczne. Cyklosporyna: felodypina nie wpływa na stężenie cyklosporyny w osoczu.

Profil działań niepożądanych wynika głównie z rozszerzenia naczyń; objawy takie jak zaczerwienienie twarzy, bóle głowy, kołatanie serca, zawroty głowy i zmęczenie w większości zależą od dawki i występują na początku leczenia lub po jej zwiększeniu, a zwykle są przemijające i słabną z czasem. Bardzo często: obrzęki obwodowe – zależne od dawki obrzęki w okolicach kostek, związane z rozszerzeniem tętniczek przedwłośniczkowych, a nie z uogólnionym zatrzymaniem płynów w organizmie. Często: ból głowy; zaczerwienienie twarzy. Niezbyt często: zawroty głowy, parestezja; częstoskurcz, kołatanie serca; niedociśnienie tętnicze; nudności, ból brzucha; wysypka, świąd skóry; uczucie zmęczenia. Rzadko: omdlenie; wymioty; ból stawów, ból mięśni; pokrzywka; impotencja i zaburzenia seksualne. Bardzo rzadko: przerost dziąseł i zapalenie dziąseł; zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych; częstomocz; nadwrażliwość na światło, leukocytoklastyczne zapalenie naczyń krwionośnych; a także reakcje nadwrażliwości, np. obrzęk naczynioruchowy i gorączka. Przerost dziąseł dotyczy zwłaszcza chorych z istniejącymi zmianami: u pacjentów ze znacznym zapaleniem dziąseł i (lub) zapaleniem przyzębia zgłaszano łagodne powiększenie dziąseł, któremu można zapobiec lub je cofnąć dzięki stosowaniu właściwej higieny jamy ustnej.

Przeciwwskazana w ciąży. W badaniach nieklinicznych toksycznego wpływu na rozród stwierdzano zaburzenia rozwoju płodu, wiązane z farmakologicznym działaniem felodypiny. Przenika do mleka kobiecego; z uwagi na niewystarczające dane co do możliwego wpływu na dziecko karmienie piersią w trakcie leczenia nie jest zalecane. Płodność: brak danych o wpływie na płodność u ludzi. W nieklinicznym badaniu rozrodu u szczurów obserwowano wpływ na rozwój płodu, bez wpływu na płodność w dawkach zbliżonych do terapeutycznych.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługę maszyn niewielki lub umiarkowany. Bóle głowy, nudności, zawroty głowy lub zmęczenie mogą upośledzać zdolność reagowania; wskazana ostrożność, zwłaszcza w początkowym okresie leczenia.

Po podaniu doustnym niemal całkowicie wchłaniana z przewodu pokarmowego, lecz z uwagi na nasilony efekt pierwszego przejścia biodostępność ogólnoustrojowa wynosi około 15% i nie zależy od dawki w zakresie terapeutycznym; zakres 10–25%. Pokarm o wysokiej zawartości tłuszczu zwiększa szybkość, ale nie stopień wchłaniania. W postaci o przedłużonym uwalnianiu tmax osiągane po 3–5 h. Wiązanie z białkami osocza: około 99%, głównie z albuminami. Objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym 10 l/kg. Metabolizm: w znacznym stopniu w wątrobie przez izoenzym CYP3A4 cytochromu P450; wszystkie zidentyfikowane metabolity nieaktywne. Metabolizowana także w jelicie – znaczna część metabolizmu presystemowego zachodzi w jelicie, a nie w wątrobie. Lek o dużym klirensie, ze średnim klirensem z krwi 1200 ml/min. Eliminacja: wydalana niemal wyłącznie w postaci metabolitów – około 70% dawki z moczem, reszta z kałem; mniej niż 0,5% dawki wykrywa się w moczu w postaci niezmienionej. Okres półtrwania w fazie eliminacji: około 11–16 h po podaniu postaci o natychmiastowym uwalnianiu, dłuższy przy postaci o zmodyfikowanym uwalnianiu; dla postaci o przedłużonym uwalnianiu w przybliżeniu 25 h, stan stacjonarny po 5 dniach. Brak istotnej kumulacji podczas długotrwałego leczenia. Zaburzenia czynności nerek: parametry farmakokinetyczne nie zmieniają się u pacjentów z zaburzeniem czynności nerek, w tym u leczonych hemodializą. Zaburzenia czynności wątroby: u pacjentów w podeszłym wieku oraz z niewydolnością wątroby większe przeciętne stężenia w osoczu niż u osób młodszych. W marskości wątroby maksymalne stężenia w osoczu niemal dwukrotnie wyższe niż prawidłowe, na skutek zmniejszonego klirensu układowego i objętości dystrybucji, przy niezmienionej biodostępności; zaleca się rozpoczynanie leczenia od niższych dawek niż u osób z prawidłową czynnością wątroby. Niższe dawki mogą być potrzebne również u osób w podeszłym wieku. Dzieci i młodzież: w badaniu z dawką pojedynczą u dzieci i młodzieży w wieku 6–16 lat nie stwierdzono wyraźnej zależności między wiekiem a AUC, Cmax i okresem półtrwania.