Fenobarbital

Barbituran o działaniu przeciwpadaczkowym; pochodna kwasu barbiturowego stosowana jako lek przeciwpadaczkowy w kontroli napadów częściowych i uogólnionych toniczno-klonicznych. Mechanizm: aktywacja kanału chlorkowego kompleksu receptora GABA. Otwarcie kanału chlorkowego prowadzi do hiperpolaryzacji i stłumienia czynności neuronu. Zmniejsza wrażliwość kory mózgu i struktur podkorowych poprzez nasilone hamowanie presynaptyczne, prawdopodobnie za pośrednictwem wpływu na receptory GABA-ergiczne. Efekty farmakodynamiczne: działanie uspokajające, nasenne i przeciwdrgawkowe. Działa hamująco na ośrodek oddechowy, zmniejsza liczbę oddechów i pojemność oddechową. Zmniejsza napięcie mięśni gładkich. Wpływ na układ wewnątrzwydzielniczy: hamowanie wytwarzania hormonu tyreotropowego; hamowanie wydzielania ACTH oraz zwiększenie wydzielania hormonu antydiuretycznego. poprzez indukcję enzymatyczną może obniżać stężenie hormonów tarczycy w surowicy. Indukcja enzymatyczna: nasila aktywność mikrosomalnych enzymów wątrobowych. stymuluje enzymy mikrosomów wątrobowych odpowiedzialne za metabolizm niektórych leków oraz naturalnych składników organizmu, w tym bilirubiny.

Padaczka: uogólnione napady toniczno-kloniczne oraz napady częściowe proste, zwłaszcza w padaczce lekoopornej. Napady częściowe i uogólnione toniczno-kloniczne. Nie stosuje się u dzieci – brak wskazania do stosowania w populacji pediatrycznej.

Dawkę dobiera się indywidualnie. W leczeniu drgawek dawkę ustala się tak, aby uzyskać skuteczną kontrolę napadów, co zwykle wymaga stężenia w surowicy 15–40 μg/mL. Dorośli: doustnie. Zakres dobowy 50–250 mg, w dawce pojedynczej lub w dawkach podzielonych. Zazwyczaj 60–200 mg/dobę, w dawce pojedynczej na noc. Dzieci: powyżej drugiego roku życia, o ile potrafią połknąć tabletkę – 1–6 mg/kg mc./dobę w dawce pojedynczej lub w dawkach podzielonych; młodszym nie podaje się tabletek ze względu na ryzyko zadławienia. Ze względu na bezpieczeństwo stosowania nie zaleca się u dzieci. Sposób podania: tabletkę połyka się popijając wodą; pokarm nie wpływa na skuteczność fenobarbitalu, więc można przyjmować z posiłkiem lub niezależnie od niego.

Mechanizm ogólny: fenobarbital indukuje mikrosomalne enzymy wątroby, przez co przyspiesza metabolizm wielu produktów leczniczych i osłabia ich działanie. Leki hamujące OUN i alkohol: alkohol i leki hamujące czynność ośrodkowego układu nerwowego, np. benzodiazepiny – ich jednoczesne stosowanie z fenobarbitalem może nasilić działanie hamujące na ośrodkowy układ nerwowy, zwiększając lub przedłużając działanie fenobarbitalu. Fenobarbital nasila działanie produktów leczniczych wpływających hamująco na ośrodkowy układ nerwowy: leków nasennych, uspokajających, opioidowych leków przeciwbólowych, leków przeciwhistaminowych o działaniu uspokajającym. Wśród opioidów może nastąpić spadek osoczowych stężeń metadonu; konieczne jest wówczas zwiększenie częstości podawania metadonu z 1 do 2 lub 3 dawek na dobę. Leki przeciwzakrzepowe: fenobarbital pobudza wątrobowe enzymy mikrosomalne, co powoduje zwiększony metabolizm; zmniejsza stężenie antagonistów witaminy K, np. warfaryny, acenokumarolu i anisyndionu w osoczu krwi, osłabiając działanie przeciwzakrzepowe. Może być konieczne określenie czasu protrombinowego (INR) i dostosowanie dawki leków przeciwzakrzepowych; po odstawieniu produktu może wystąpić krwawienie. Leki przeciwpadaczkowe i hydantoiny: wpływ fenobarbitalu na metabolizm pochodnych hydantoiny (fenytoina, fosfenytoina), kwasu walproinowego i walproinianu sodowego może być różny, dlatego w czasie jednoczesnego stosowania należy częściej oznaczać ich stężenie we krwi; kwas walproinowy i walproinian sodowy zmniejszają metabolizm fenobarbitalu. Kwas walproinowy zmniejsza metabolizm fenobarbitalu, przez co nasila jego działanie. Przy równoczesnym leczeniu walproinianem i fenobarbitalem należy kontrolować, czy nie występują objawy hiperamonemii, która w połowie notowanych przypadków była bezobjawowa i nie zawsze powodowała objawy kliniczne encefalopatii. Fenobarbital stosowany jednocześnie z fenytoiną zmienia (zwiększa lub zmniejsza) jej stężenie w surowicy krwi. Fenobarbital zwiększa metabolizm jednocześnie podawanej karbamazepiny lub pochodnych kwasu bursztynowego o działaniu przeciwdrgawkowym; konieczne jest monitorowanie stężenia karbamazepiny i pochodnych kwasu bursztynowego we krwi. Podczas równoczesnego stosowania z felbamatem jego stężenie w osoczu i skuteczność zmniejszają się, a stężenie fenobarbitalu wzrasta, z możliwym ryzykiem przedawkowania, dlatego należy monitorować parametry kliniczne i stężenie fenobarbitalu we krwi i w razie potrzeby zmienić dawkę. Prymidon jest metabolizowany do fenobarbitalu i może zmieniać przeciwpadaczkowe działanie barbituranów oraz nasilać działanie uspokajające; może być niezbędne zmniejszenie dawki prymidonu. Leki przeciwdepresyjne i psychotropowe: z powodu zwiększonego metabolizmu, spowodowanego indukcją mikrosomalnych enzymów wątrobowych, działanie trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych może być słabsze. Inhibitory monoaminooksydazy przedłużają działanie hamujące fenobarbitalu na OUN, prawdopodobnie ze względu na hamowanie jego metabolizmu. Pochodne fenotiazyny i tioksantenu zwiększają ryzyko wystąpienia napadu padaczkowego, należy wówczas skorygować dawkę fenobarbitalu. Fenobarbital zmniejsza stężenia pochodnych fenotiazyny we krwi. Jednoczesne stosowanie fenobarbitalu i chloropromazyny zwiększa jej metabolizm. Stężenie haloperydolu w surowicy krwi może się znacznie zmniejszyć, konieczne może być dostosowanie dawki. Loksapina, pochodne fenotiazyny, tioksanteny i maprotylina mogą obniżać próg drgawkowy. Ze względu na możliwość nasilenia hamującego działania na OUN, maprotylina w dużych dawkach może obniżać próg drgawkowy i zmniejszać przeciwpadaczkowe działanie barbituranów. Glikokortykosteroidy i inne leki hormonalne: fenobarbital może zwiększać metabolizm glikokortykosteroidów, prawdopodobnie w wyniku pobudzenia wątrobowych enzymów mikrosomalnych, zmniejszając ich stężenie osoczowe i skuteczność ze względu na wzrost katabolizmu w wątrobie; ma to duże znaczenie u pacjentów po przeszczepach i wymaga odpowiedniego dostosowania dawki. Skuteczność doustnych środków antykoncepcyjnych zawierających estrogen może być zmniejszona ze względu na przyspieszony metabolizm estrogenu; zaleca się stosowanie niehormonalnych metod antykoncepcji. Skuteczność estrogenów i progestagenów stosowanych w skojarzeniu z fenobarbitalem w innych wskazaniach niż antykoncepcja może być zmniejszona ze względu na zwiększenie metabolizmu wątrobowego; zaleca się monitorowanie kliniczne i dostosowanie dawki w trakcie i po zakończeniu leczenia. Fenobarbital może zwiększać rozkład lewotyroksyny w wątrobie, co prowadzi do konieczności zwiększenia dawki. U pacjentów z niedoczynnością tarczycy wzrasta ryzyko klinicznych objawów niedoczynności tarczycy ze względu na nasilenie katabolizmu T3 i T4, dlatego konieczne jest monitorowanie stężenia T3 i T4 oraz dostosowanie dawkowania. Leki sercowo-naczyniowe: chloramfenikol, kortykotropina, cyklosporyna, dakarbazyna, metronidazol, chinidyna oraz glikozydy naparstnicy mogą wymagać dostosowania dawki z powodu indukcji mikrosomalnych enzymów wątrobowych zwiększających ich metabolizm. Jednoczesne stosowanie z antagonistami kanałów wapniowych może zwiększać ich działanie hipotensyjne. Zaleca się ostrożność w określaniu dawki antagonistów wapnia, ponieważ skojarzenie z barbituranami może skutkować nadmiernym obniżeniem ciśnienia tętniczego krwi. Alprenolol, metoprolol i propranolol mogą mieć niższe stężenia w osoczu ze względu na przyspieszenie metabolizmu wątrobowego, przez co zmniejsza się ich skuteczność kliniczna. Fenobarbital indukuje metabolizm wątrobowy dyzopiramidu i lidokainy, przyspieszając ich klirens; zalecane jest ścisłe monitorowanie kliniczne i elektrokardiograficzne, a dla dyzopiramidu monitorowanie stężenia w surowicy, ponieważ fenobarbital może je zmniejszyć do poziomu nieskutecznego. Fenobarbital zmniejsza stężenie meksyletyny w surowicy krwi, dlatego należy je monitorować w celu zapewnienia skuteczności działania. Jednoczesne stosowanie z guanetydyną lub guanadrelem może powodować niedociśnienie ortostatyczne. Leki przeciwdrobnoustrojowe i przeciwgrzybicze: fenobarbital zmniejsza wchłanianie podanej doustnie gryzeofulwiny, zmniejszając jej stężenie we krwi, i choć wpływ mniejszego stężenia na działanie terapeutyczne nie został ustalony, należy unikać jednoczesnego stosowania. Fenobarbital zmniejsza okres półtrwania doksycykliny. Fenobarbital pobudza metabolizm wątrobowy itrakonazolu, doksycykliny i zydowudyny, zmniejszając ich stężenie w osoczu i powodując ryzyko zmniejszenia skuteczności. W przypadku ryfampicyny może być niezbędna zmiana dawkowania. Ryfampicyna indukuje mikrosomalne enzymy wątrobowe, dlatego jednoczesne stosowanie z fenobarbitalem może zmniejszać jego stężenie we krwi, co wymaga skorygowania dawki fenobarbitalu. Podawanie fenobarbitalu z amprenawirem, indynawirem lub nelfinawirem może zmniejszyć skuteczność antyproteaz ze względu na wzrost metabolizmu wątrobowego. Jednoczesne stosowanie z sakwinawirem może obniżyć jego aktywność, a stosowanie z rytonawirem może zmniejszyć efekt jego działania. Leki przeciwnowotworowe i immunosupresyjne: połączenie fenobarbitalu z cyklosporyną lub takrolimusem może zmniejszać stężenia leków immunosupresyjnych we krwi i powodować spadek ich aktywności, przez co może być konieczne zwiększenie dawki i monitorowanie stężeń, a połączenie z metotreksatem może spowodować zwiększenie toksyczności hematologicznej. Fenobarbital nasila toksyczność metotreksatu. Fenobarbital może indukować metabolizm cyklofosfamidu, co nasila powstawanie jego alkilujących metabolitów. Fenobarbital może zwiększyć toksyczność ifosfamidu. W przypadku prokarbazyny obserwowano wzrost częstości występowania reakcji nadwrażliwości (eozynofilia, wysypka) spowodowanej przyspieszeniem metabolizmu prokarbazyny. Leki znieczulające i ketamina: po długotrwałym stosowaniu barbituranów metabolizm leków znieczulających ogólnie (halotan, enfluran, metoksyfluran) może być nasilony, co prowadzi do zwiększonego ryzyka działania toksycznego na wątrobę. W przypadku metoksyfluranu istnieje dodatkowo ryzyko nefrotoksyczności. Ketamina stosowana w dużych dawkach lub szybko podawana zwiększa ryzyko wystąpienia niedociśnienia i (lub) depresji oddechowej. Inne: fenylobutazon może zmniejszać działanie barbituranów, nasilając ich metabolizm poprzez indukcję wątrobowych enzymów mikrosomalnych, a barbiturany mogą nasilać metabolizm fenylobutazonu i zmniejszać jego okres półtrwania. Barbiturany, a w szczególności fenobarbital, mogą zwiększać metabolizm metyloksantyn (aminofilina, kofeina, teofilina), a metyloksantyny mogą zmniejszać nasenne działanie barbituranów. Skuteczność montelukastu może być zmniejszona z powodu nasilenia metabolizmu wątrobowego. Fenobarbital może zmniejszyć okres półtrwania fenoprofenu w fazie eliminacji, prawdopodobnie z powodu zwiększonego metabolizmu, co wymaga dostosowania dawki fenoprofenu. Barbiturany w skojarzeniu z inhibitorami anhydrazy węglanowej zwiększają ryzyko wystąpienia osteopenii, dlatego zaleca się monitorowanie pacjentów w celu rozpoznania wczesnych objawów osteopenii i odstawienia tych leków. Witaminy i foliany: fenobarbital wpływa na metabolizm witaminy D poprzez indukowanie mikrosomalnych enzymów wątrobowych, przez co zmniejsza jej stężenie w osoczu, dlatego u pacjentów stosujących fenobarbital długotrwale konieczna jest suplementacja witaminy D. Foliany (kwas foliowy) zmniejszają stężenie osoczowe i skuteczność działania fenobarbitalu. Duże dawki leukoworyny mogą przeciwdziałać przeciwdrgawkowym właściwościom fenobarbitalu. Wpływ na wyniki badań laboratoryjnych: fenobarbital może zmniejszać wchłanianie cyjanokobalaminy znakowanej 57Co; może zmniejszać reakcję na metyrapon na skutek wzmożonego metabolizmu metyraponu; może wystąpić fałszywie dodatnia odpowiedź na fentolaminę; może się zmniejszyć stężenie bilirubiny w surowicy krwi w wyniku indukcji glukuronylotransferazy, enzymu odpowiedzialnego za sprzęganie bilirubiny.

Najczęstszym działaniem niepożądanym barbituranów jest senność, sedacja i ataksja, będące skutkiem zależnej od dawki depresji OUN. W przypadku fenobarbitalu najczęstszym działaniem niepożądanym jest sedacja, która często staje się mniej nasilona w miarę kontynuacji leczenia. Może wywoływać subtelne zmiany nastroju oraz upośledzenie funkcji poznawczych i pamięci, niekiedy niewykrywalne bez testów; może wystąpić depresja. Zaburzenia układu nerwowego (często): senność, pobudzenie, dezorientacja, hiperkineza, depresja, ataksja, koszmary nocne, nerwowość, omamy, bezsenność, niepokój, bóle i zawroty głowy, nieprawidłowości w myśleniu. U osób w podeszłym wieku mogą niekiedy wystąpić paradoksalne pobudzenie, niepokój i splątanie, a u dzieci drażliwość i nadpobudliwość. Zaburzenia psychiczne (częstość nieznana): zaburzenia osobowości; pobudzenie, depresja, stan splątania u pacjentów w podeszłym wieku. Objawy odstawienia (rzadko): zaburzenia snu, drżenie, zaburzenie widzenia, nudności, wymioty, niepokój, koszmary nocne, osłabienie, niedociśnienie ortostatyczne, zawroty głowy, drgawki, omamy. Zaburzenia układu oddechowego (rzadko): hipowentylacja, bezdech, rozedma śródmiąższowa. Zaburzenia serca (rzadko): bradykardia. Zaburzenia naczyniowe (rzadko): niedociśnienie, omdlenie. Zaburzenia żołądka i jelit (rzadko): nudności, wymioty, zaparcia. Zaburzenia układu immunologicznego (częstość nieznana): reakcje nadwrażliwości – gorączka, wysypka, powiększenie węzłów chłonnych, eozynofilia, obrzęk twarzy, powiek lub warg, nieprawidłowości związane z krwią i wątrobą, ogólne uszkodzenie narządów. Reakcje skórne opisywano u 1–3% pacjentów przyjmujących fenobarbital, najczęściej jako wysypki plamisto-grudkowe, odropodobne lub szkarlatynopodobne. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych (bardzo rzadko): zapalenie wątroby i zaburzenie czynności wątroby, uszkodzenie wątroby. Zaburzenia krwi i układu chłonnego (rzadko): niedokrwistość megaloblastyczna, agranulocytoza, małopłytkowość. Długotrwałe stosowanie może niekiedy prowadzić do niedoboru kwasu foliowego; rzadko opisywano niedokrwistość megaloblastyczną. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej (rzadko): osteopenia, krzywica; u pacjentów leczonych długookresowo fenobarbitalem zgłaszano zmniejszenie gęstości mineralnej kości, osteopenię i osteoporozę oraz złamania kości. Częstość nieznana: bóle stawów, przykurcz Dupuytrena. Istnieją dowody, że fenobarbital zaburza metabolizm witaminy D. Zaburzenia nerek i dróg moczowych (rzadko): zmniejszona wydolność nerek u pacjentów w podeszłym wieku. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej (bardzo rzadko): ostre skórne działania niepożądane (SCARs): zespół Stevensa-Johnsona, toksyczna nekroliza naskórka, złuszczające zapalenie skóry. Częstość nieznana: rumień grudkowy lub błonicowy, zespół Lyella. Uzależnienie i objawy odstawienne: może dojść do uzależnienia psychicznego i fizycznego, zwłaszcza po długotrwałym stosowaniu dużych dawek; objawy nagłego odstawienia mogą być ciężkie, a nawet spowodować zgon. Przedawkowanie: w dużych dawkach mogą wystąpić oczopląs i ataksja, a typowa dla barbituranów depresja oddechowa może stać się ciężka. Przedawkowanie może być śmiertelne – do objawów toksycznych należą śpiączka, ciężka depresja oddechowa i sercowo-naczyniowa z niedociśnieniem i wstrząsem prowadzącym do niewydolności nerek. Może wystąpić hipotermia z gorączką w okresie zdrowienia. U około 6% pacjentów po przedawkowaniu barbituranów opisywano pęcherze skórne. Podanie pozajelitowe: sole sodowe barbituranów mają w roztworze bardzo wysokie pH, przez co po wstrzyknięciu podskórnym lub wynaczynieniu dochodziło do martwicy. Wstrzyknięcia dożylne mogą być niebezpieczne i powodować niedociśnienie, wstrząs, skurcz krtani i bezdech, zwłaszcza przy zbyt szybkim podaniu. Ciąża: u noworodków matek otrzymujących fenobarbital w ciąży opisywano uzależnienie od leku oraz objawy przypominające niedobór witaminy K. Zgłaszano wady wrodzone u dzieci kobiet przyjmujących fenobarbital w ciąży, choć rola przyczynowa leku pozostaje przedmiotem dyskusji.

Przeciwwskazany w ciąży. Przenika przez barierę łożyskową, rozmieszczając się w tkankach płodu z największym stężeniem w łożysku, wątrobie i mózgu; podany w ciąży może uszkadzać płód. Ryzyko poważnych wad rozwojowych ok. 2–3 razy większe niż wyjściowe ryzyko w populacji ogólnej (2–3%); ryzyko zależne od dawki, przy czym żadna dawka nie jest pozbawiona ryzyka. W monoterapii zwiększone ryzyko poważnych wrodzonych wad rozwojowych, w tym rozszczepu wargi i podniebienia oraz wad układu sercowo-naczyniowego. Zgłaszano też m.in. spodziectwo, dysmorfię twarzy, wady cewy nerwowej, dysmorfię twarzoczaszki (małogłowie) i nieprawidłowości palców. Wzrost ryzyka urodzenia noworodków małych w stosunku do wieku ciążowego lub o zmniejszonej długości ciała w porównaniu z monoterapią lamotryginą. Zgłaszano zaburzenia neurorozwojowe u dzieci narażonych in utero; dane są sprzeczne i ryzyka nie można wykluczyć. Badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na reprodukcję u gryzoni. Stosowanie w III trymestrze: u noworodków mogą wystąpić objawy odstawienia – sedacja, hipotonia, zaburzenia ssania. Może wywołać fizyczne uzależnienie oraz krwawienia u noworodka. Podany w czasie porodu może powodować zaburzenia oddychania u noworodka. Objawy odstawienne u noworodka (drgawki, nadmierne pobudzenie) mogą pojawić się do 14 dni po urodzeniu, obok nieprawidłowych ruchów, trudności w ssaniu oraz zaburzeń gospodarki wapniowo-fosforanowej i mineralizacji kości. Zapobieganie: ryzyko krwawień można zmniejszyć podając witaminę K matce w trakcie porodu oraz noworodkowi bezpośrednio po urodzeniu. Suplementacja kwasu foliowego zalecana przed poczęciem i w okresie ciąży. Nie należy nagle przerywać leczenia. Karmienie piersią – przeciwwskazane. Fenobarbital przenika do mleka i może hamować czynność ośrodkowego układu nerwowego u niemowlęcia.

Istotnie upośledza sprawność psychofizyczną; w trakcie leczenia nie należy prowadzić pojazdów mechanicznych ani obsługiwać urządzeń mechanicznych będących w ruchu. Wynika to z możliwości wystąpienia senności oraz wydłużenia czasu reakcji.

Wchłania się szybko z przewodu pokarmowego, choć jest względnie słabo rozpuszczalny w tłuszczach; stężenie maksymalne osiągane jest ok. 2 h po podaniu doustnym i w ciągu 4 h po podaniu domięśniowym. Po podaniu doustnym działanie rozpoczyna się po 1 godzinie i trwa 10–12 godzin. Rozmieszczany we wszystkich tkankach i płynach ustrojowych; największe stężenie osiąga w mózgu, wątrobie i nerkach. Przenika przez barierę łożyska i do mleka kobiecego. Wiązanie z białkami osocza: ok. 45–60%. Metabolizm i eliminacja: metabolizowany w wątrobie tylko częściowo; ok. 25% dawki wydalane w moczu w postaci niezmienionej przy prawidłowym pH moczu. Wg innych danych w postaci niezmienionej wydala się 25–50%, resztę w postaci metabolitów, głównie z moczem, w mniejszej ilości z kałem. Częściowo metabolizowany przez wątrobowy system enzymów mikrosomalnych. Okres półtrwania w osoczu: ok. 75–120 h u dorosłych, znacznie wydłużony u noworodków, a krótszy (ok. 21–75 h) u dzieci; obserwuje się znaczną zmienność międzyosobniczą kinetyki. Zakres terapeutyczny w osoczu: 15–40 µg/ml lub ok. 60–180 µmol/l; monitorowanie stężeń wykonywano jako pomoc w ocenie kontroli leczenia. Ostrożność w zaburzeniach czynności narządów: stosować ostrożnie w zaburzeniach czynności wątroby, nerek lub układu oddechowego; przeciwwskazany w ciężkiej depresji oddechowej. Usuwanie w zatruciu: metody czynnego usuwania fenobarbitalu obejmują hemoperfuzję przez węgiel aktywny oraz hemodializę i alkalizację moczu, przy czym ta ostatnia wydaje się mniej skuteczna niż wielokrotne dawki węgla aktywnego.