Fenofibrat

Pochodna kwasu fibrynowego, lek hipolipemizujący (fibrat). Działanie modyfikujące gospodarkę lipidową odbywa się poprzez aktywację jądrowych receptorów typu alfa (PPARα - peroxisome proliferator activated receptor α). Aktywacja PPAR-α zwiększa lipolizę i eliminację z osocza aterogennych cząstek bogatych w trójglicerydy przez aktywację lipazy lipoproteinowej i zmniejszenie produkcji apolipoproteiny CIII. Aktywacja PPARα zwiększa również syntezę apoprotein AI i AII. Efekt lipoproteinowy: zmniejszenie frakcji o bardzo małej i małej gęstości (VLDL i LDL) zawierających apolipoproteinę B oraz zwiększenie frakcji lipoprotein o dużej gęstości (HDL) zawierającej apolipoproteiny AI i AII. Dodatkowo poprzez zmianę syntezy i katabolizmu frakcji VLDL nasila usuwanie frakcji LDL i zmniejsza stężenie małych, gęstych cząsteczek LDL, które jest zwiększone w aterogennej dyslipidemii i stanowi czynnik ryzyka choroby niedokrwiennej serca. Efekty metaboliczne w badaniach klinicznych: obniżenie cholesterolu całkowitego o 20–25%, triglicerydów o 40–55% oraz zwiększenie HDL cholesterolu o 10–30%. Pozanaczyniowe złogi cholesterolu (żółtaki ścięgniste i guzkowe) mogą zostać wyraźnie zmniejszone lub całkowicie wyeliminowane. U pacjentów ze zwiększonym stężeniem fibrynogenu i Lp(a) obserwowano istotne zmniejszenie tych parametrów; zmniejsza się również stężenie białka CRP. Działanie zwiększające wydzielanie kwasu moczowego prowadzi do zmniejszenia jego stężenia mniej więcej o 25%. Działanie przeciwagregacyjne na płytki krwi – zmniejszenie agregacji wywoływanej przez ADP, kwas arachidonowy i adrenalinę.

Uzupełnienie diety i innych metod niefarmakologicznych (m.in. wysiłek fizyczny, redukcja masy ciała). Ciężka hipertriglicerydemia – z niskim stężeniem cholesterolu HDL lub bez. Hiperlipidemia mieszana, gdy statyny są przeciwwskazane lub nietolerowane. Hiperlipidemia mieszana u pacjentów z grupy wysokiego ryzyka sercowo-naczyniowego – jako uzupełnienie terapii statyną, gdy stężenia triglicerydów i cholesterolu HDL są niedostatecznie kontrolowane.

Dorośli: doustnie, zwykle 1 raz na dobę. Zalecana dawka to jedna tabletka zawierająca 145 mg fenofibratu raz na dobę. W postaci mikronizowanej zalecana dawka to 1 kapsułka 200 mg raz na dobę. Zalecana dawka to 1 kapsułka 200 mg raz na dobę; jeśli to konieczne, dawkę można zwiększyć do 1 kapsułki 267 mg raz na dobę lub 4 kapsułek 100 mg raz na dobę. Postać niemikronizowana: 3 kapsułki na dobę podczas głównego posiłku, w jednej lub kilku dawkach podzielonych. Jeśli stężenie cholesterolu mimo stosowania diety pozostaje powyżej 4 g/l, dawka początkowa może wynosić 4 kapsułki na dobę. Dawkę początkową stosuje się do momentu unormowania stężenia cholesterolu w surowicy; gdy stężenie cholesterolu jest stałe, można zalecić dawkę 2 kapsułki na dobę, pod warunkiem badania stężenia cholesterolu co trzy miesiące; jeżeli stężenie lipidów ponownie się zwiększy, należy powrócić do dawki 3 kapsułki na dobę. Zamiana postaci: pacjenci dotychczas leczeni kapsułkami o mocy 200 mg lub tabletkami o mocy 160 mg mogą być leczeni dawką 145 mg fenofibratu bez dalszego dostosowania dawki. Rozpoczynanie leczenia (postać niemikronizowana/mikronizowana): leczenie należy rozpoczynać od dawki dobowej 100 mg fenofibratu niemikronizowanego lub 67 mg mikronizowanego. Pominięcie dawki: w przypadku pominięcia jednej lub większej liczby dawek nie należy zwiększać liczby kapsułek przy przyjmowaniu następnej dawki; należy nadal postępować zgodnie z zalecanym schematem leczenia. Podeszły wiek (≥65 lat): nie ma potrzeby dostosowania dawki; zalecana jest dawka jak dla dorosłych, z wyjątkiem pacjentów z niewydolnością nerek (klirens kreatyniny < 60 ml/min). Niewydolność nerek: nie należy stosować fenofibratu u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min). Jeśli klirens kreatyniny wynosi od 30 do 59 ml/min, dawka dobowa nie powinna być większa niż 100 mg dla postaci niemikronizowanej lub 67 mg dla postaci mikronizowanej. Jeśli klirens kreatyniny zmniejszy się do wartości <30 ml/min, należy przerwać stosowanie fenofibratu. U pacjentów z klirensem kreatyniny > 20 ml/min, a < 100 ml/min oraz w podeszłym wieku należy zachować ostrożność. Dzieci i młodzież <18 lat: bezpieczeństwo i skuteczność u dzieci i młodzieży nie zostały ustalone, brak odpowiednich danych, dlatego nie zaleca się stosowania w wieku poniżej 18 lat. Sposób podania: doustnie. Kapsułki należy połykać w całości, popijając niewielką ilością płynu. Postać niemikronizowaną i mikronizowaną w kapsułkach przyjmuje się podczas posiłków. Tabletki powlekane 145 mg: mogą być przyjmowane o każdej porze dnia z posiłkiem lub bez; tabletkę należy połknąć w całości i popić szklanką wody. Monitorowanie i dieta: w trakcie leczenia należy stosować dietę ubogotłuszczową. dietę rozpoczętą przed leczeniem należy kontynuować, a odpowiedź na leczenie kontrolować poprzez oznaczanie stężeń lipidów w surowicy. Jeśli spodziewana odpowiedź nie zostanie uzyskana po kilku miesiącach (np. 3 miesiące), należy rozważyć leczenie uzupełniające lub zmianę leczenia.

Bezwzględne przeciwwskazania: - niewydolność wątroby, w tym żółciowa marskość oraz niewyjaśnione przedłużające się zaburzenia czynności wątroby - ciężka niewydolność nerek (eGFR <30 ml/min/1,73 m²) - objawowa choroba pęcherzyka żółciowego (kamica, zapalenie pęcherzyka żółciowego) - przewlekłe lub ostre zapalenie trzustki, z wyjątkiem ostrego zapalenia trzustki spowodowanego ciężką hipertriglicerydemią - hiperlipoproteinemia typu I, ze zwiększonym stężeniem chylomikronów i triglicerydów, lecz prawidłowym stężeniem VLDL - uczulenie na światło lub reakcje fototoksyczne podczas stosowania fibratów lub ketoprofenu - nadwrażliwość na orzeszki ziemne, olej arachidowy, lecytynę sojową lub produkty pochodne (postać zawierająca te składniki) Ostrożnie: - łagodna lub umiarkowana niewydolność nerek - hipoalbuminemia (większa częstość działania toksycznego na mięśnie) - wiek powyżej 70 lat, osobnicza lub rodzinna skłonność do chorób mięśni, niedoczynność tarczycy oraz nadużywanie alkoholu (zwiększone ryzyko rabdomiolizy) - zapalenie trzustki w wywiadzie - jednoczesne stosowanie leków przeciwzakrzepowych (nasilenie ich działania) - skojarzenie z innym fibratem lub inhibitorem reduktazy HMG-CoA, zwłaszcza przy wcześniejszych chorobach mięśni - cukrzyca lub niedoczynność tarczycy - dzieci (skuteczność i bezpieczeństwo nie w pełni ustalone)

Doustne leki przeciwzakrzepowe: fenofibrat nasila działanie doustnych antykoagulantów i może zwiększyć ryzyko krwawień. Na początku leczenia zaleca się zmniejszenie dawki doustnego antykoagulantu o około jedną trzecią, a następnie stopniowe jej dostosowanie z monitorowaniem wskaźnika INR. Inhibitory reduktazy HMG-CoA (statyny) i inne fibraty: skojarzenie z innymi fibratami lub statynami zwiększa ryzyko ostrej miopatii, rozpadu mięśni prążkowanych oraz ostrej niewydolności nerek; konieczna ostrożność i monitorowanie objawów toksyczności mięśniowej. Nie ma pewności, że częste kontrolowanie aktywności kinazy kreatynowej zapobiega tym działaniom niepożądanym. Cyklosporyna: z uwagi na wspólną drogę eliminacji nasila niekorzystny wpływ fenofibratu na nerki. Podczas jednoczesnego podawania zgłaszano ciężkie przypadki odwracalnej niewydolności nerek; czynność nerek należy ściśle monitorować, a leczenie fenofibratem przerwać w razie znaczącej zmiany wyników badań laboratoryjnych. Inne leki immunosupresyjne: fenofibrat nasila ich nefrotoksyczność; wymagana szczególna ostrożność, należy rozważyć odpowiednie zmniejszenie dawek. Żywice jonowymienne (cholestyramina, kolestypol): fenofibrat przyjmuje się co najmniej godzinę przed lub cztery do sześciu godzin po tych lekach. Glitazony: obserwowano odwracalne, paradoksalne zmniejszenie stężenia frakcji HDL cholesterolu podczas jednoczesnego stosowania. Zaleca się kontrolę HDL i odstawienie jednego z leków, gdy stężenie HDL jest zbyt niskie. Cytochrom P450: fenofibrat i kwas fenofibrynowy nie są inhibitorami izoform CYP3A4, CYP2D6, CYP2E1 ani CYP1A2, natomiast w stężeniach terapeutycznych są słabymi inhibitorami CYP2C19 i CYP2A6 oraz słabymi do umiarkowanych inhibitorami CYP2C9. Pacjentów leczonych jednocześnie lekami o wąskim indeksie terapeutycznym metabolizowanymi przez CYP2C19, CYP2A6, a zwłaszcza CYP2C9, należy uważnie monitorować i w razie potrzeby dostosować dawkę.

Najczęściej dotyczą przewodu pokarmowego: zaburzenia trawienne, żołądkowe lub jelitowe należą do najczęściej raportowanych. Często: objawy przedmiotowe i podmiotowe ze strony żołądka i jelit (bóle brzucha, nudności, wymioty, biegunka, wzdęcia); zwiększenie aktywności aminotransferaz; zwiększenie stężenia homocysteiny we krwi. Niezbyt często: ból głowy; choroba zakrzepowo-zatorowa (zatorowość płucna, zakrzepica żył głębokich); zapalenie trzustki; kamica żółciowa; nadwrażliwość skóry (np. wysypka, świąd, pokrzywka); zaburzenia mięśni (np. mialgie, zapalenie mięśni, skurcze i osłabienie mięśni); zaburzenia seksualne; zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi. Rzadko: zmniejszenie stężenia hemoglobiny, zmniejszenie liczby białych krwinek; nadwrażliwość; zapalenie wątroby; łysienie; nadwrażliwość na światło; zwiększenie stężenia mocznika we krwi. Częstość nieznana: śródmiąższowa choroba płuc; żółtaczka, powikłania kamicy żółciowej (np. zapalenie pęcherzyka żółciowego, zapalenie dróg żółciowych, kolka żółciowa); ciężkie reakcje skórne (np. rumień wielopostaciowy, zespół Stevensa-Johnsona, toksyczna nekroliza naskórka); rabdomioliza; zmęczenie. Zapalenie trzustki oraz zdarzenia zakrzepowo-zatorowe potwierdzono w badaniu FIELD u chorych na cukrzycę typu 2: znamienny statystycznie wzrost liczby przypadków zapalenia trzustki u pacjentów przyjmujących fenofibrat w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo (0,8% vs. 0,5%; p=0,031). W tym samym badaniu odnotowano znamienny statystycznie wzrost częstości występowania zatorowości płucnej (0,7% w grupie otrzymującej placebo do 1,1% w grupie otrzymującej fenofibrat; p=0,022) i nieznamienny statystycznie wzrost występowania zakrzepicy żył głębokich (placebo: 1,0%, fenofibrat: 1,4%; p=0,074). Odnośnie homocysteiny: w badaniu FIELD średnie zwiększenie stężenia homocysteiny we krwi u pacjentów leczonych fenofibratem wynosiło 6,5 µmol/l i było przemijające po przerwaniu leczenia fenofibratem. Zwiększenie ryzyka wystąpienia zdarzeń zakrzepowo-zatorowych może być związane ze zwiększeniem stężenia homocysteiny. Znaczenie kliniczne tego zjawiska nie jest wyjaśnione.

Ciąża: brak wystarczających danych dotyczących stosowania fenofibratu u kobiet w ciąży. W badaniach na zwierzętach nie wykazano działania teratogennego. Działanie embriotoksyczne wystąpiło po dawkach równoważnych z dawką toksyczną dla matki. Potencjalne ryzyko u ludzi nieznane; w ciąży stosowanie wyłącznie po dokładnej ocenie korzyści i ryzyka. Laktacja: brak danych, czy fenofibrat i (lub) jego metabolity przenikają do mleka matki; nie można wykluczyć wpływu na dziecko karmione piersią. Z tego względu nie należy stosować w okresie karmienia piersią. Płodność: u zwierząt obserwowano odwracalny wpływ na płodność. Brak danych klinicznych dotyczących wpływu na płodność.

Brak wpływu lub wpływ nieistotny na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Wchłanianie z przewodu pokarmowego dobre przy przyjmowaniu z pokarmem; na czczo wchłanianie z przewodu pokarmowego słabe i zmienne, zwiększa się o ok. 35% podczas posiłku. Postać mikronizowana wchłania się o ok. 50% lepiej niż niemikronizowana; 200 mg fenofibratu mikronizowanego odpowiada 300 mg substancji niemikronizowanej. Wchłanianie postaci nanocząsteczkowej niezależne od pokarmu: maksymalne stężenie w osoczu i całkowita ekspozycja na nanocząsteczkową postać fenofibratu są niezależne od przyjmowanego pokarmu. Tmax: dla postaci standardowej 4–5 h po podaniu doustnym; dla postaci nanocząsteczkowej 2–4 h. Maksymalne stężenie czynnego metabolitu w osoczu 5–10 µg/ml obserwuje się po 6–8 h od podania 300 mg fenofibratu niemikronizowanego lub 200 mg mikronizowanego. Prolek: fenofibrat farmakologicznie nieczynny prekursor, w organizmie natychmiast hydrolizowany do czynnego metabolitu – kwasu fenofibrynowego. Hydroliza zachodzi szybko przy udziale esterazy; w osoczu nie stwierdza się niezmienionego fenofibratu. Fenofibrat nie jest substratem CYP3A4; nie występuje wątrobowy metabolizm mikrosomalny. Niewielkie ilości kwasu fenofibrynowego są dalej redukowane do pochodnej benzhydrolu. Dystrybucja: kwas fenofibrynowy wiąże się z albuminami osocza w 99%. Dobrze przenika do komórek wątroby, nerek, jelit, płuc i serca (w wątrobie, nerkach i jelitach stężenie większe niż w osoczu, w płucach, sercu, jądrach, śledzionie i skórze mniejsze); nie przenika do komórek mózgu i oczu. Objętość dystrybucji kwasu fenofibrynowego 0,9 l/kg. Okres półtrwania: kwasu fenofibrynowego w osoczu ok. 20 h. U osób w podeszłym wieku klirens osoczowy kwasu fenofibrynowego niezmieniony; brak kumulacji po podaniu jednorazowym i wielokrotnym. Eliminacja głównie nerkowa: ok. 60% podanej dawki wydalane z moczem w postaci glukuronianów, pozostała część – również jako glukuroniany – z kałem. Wydalany przede wszystkim w postaci kwasu fenofibrynowego i jego pochodnych glukuronidowych. Całkowicie eliminowany w ciągu 6 dni. Hemodializa nie usuwa kwasu fenofibrynowego z organizmu. Zaburzenia czynności nerek: okres półtrwania fenofibratu ulega znacznemu wydłużeniu. W badaniu jednodawkowym u pacjentów z łagodną (klirens kreatyniny 30–50 ml/min) lub ciężką niewydolnością nerek (klirens poniżej 10 ml/min lub hemodializa) okres półtrwania kwasu fenofibrynowego był wydłużony, w zakresie 54–362 h, bez korelacji z kreatyniną w surowicy ani z klirensem. Metabolity nie były usuwane hemodializą, a wielokrotne dawkowanie u pacjentów regularnie dializowanych prowadziło do istotnej kumulacji kwasu fenofibrynowego; z tego względu nie zaleca się stosowania w ciężkiej niewydolności nerek. Dopuszcza się 134 mg standardowego fenofibratu mikronizowanego na dobę przy klirensie 20–60 ml/min oraz 67 mg na dobę przy klirensie poniżej 20 ml/min. Dla postaci o zwiększonej biodostępności sugeruje się początkowe dawki dobowe ok. 40–50 mg (odpowiednik ok. 67 mg standardowego fenofibratu mikronizowanego) u pacjentów z niewydolnością nerek, z przeciwwskazaniem stosowania w postaci ciężkiej.