Fenoterol

Bezpośrednio działający lek sympatykomimetyczny; selektywny agonista receptorów beta-adrenergicznych, głównie beta2. W dawkach terapeutycznych wybiórczo pobudza receptory beta2; w większych dawkach pobudza również receptory beta1. Mechanizm komórkowy: zajęcie receptorów beta2 aktywuje cyklazę adenylową poprzez pobudzające białka Gs; zwiększenie stężenia cyklicznego AMP aktywuje kinazę białkową A, fosforylującą białka docelowe w komórkach mięśni gładkich. Prowadzi to do fosforylacji kinazy lekkich łańcuchów miozyny, hamowania hydrolizy inozynofosforanu oraz otwarcia aktywowanych wapniem kanałów potasowych o dużej przewodności. Istnieją dowody na bezpośrednią aktywację „kanałów maxi K" przez białko Gs. Działanie farmakodynamiczne: rozkurcza mięśnie gładkie oskrzeli i naczyń krwionośnych, chroniąc je przed bodźcami zwężającymi oskrzela – histaminą, metacholiną, zimnym powietrzem, alergenami (odpowiedź wczesna). Po szybkim podaniu hamuje uwalnianie z komórek tucznych mediatorów prozapalnych i zwężających oskrzela. W dawce 0,6 mg zwiększa klirens śluzowo-rzęskowy. Działanie pozaoskrzelowe: większe stężenia w osoczu, osiągane zwłaszcza po podaniu doustnym i dożylnym, hamują czynność skurczową macicy. Większe dawki wywołują reakcje metaboliczne – lipolizę, glikogenolizę, hiperglikemię i hipokaliemię, tę ostatnią wskutek zwiększonego wychwytu jonów K+ głównie przez mięśnie szkieletowe. Wpływ na serce (przyspieszenie rytmu, zwiększona kurczliwość) wynika z działania na naczynia krwionośne, pobudzenia receptorów beta2 w sercu, a w dawkach ponadterapeutycznych – pobudzenia receptorów beta1. Obserwowano wydłużenie odstępu QTc, jak przy innych lekach beta-adrenergicznych.

Leczenie objawowe ostrych napadów astmy oskrzelowej oraz innych stanów przebiegających z odwracalnym zwężeniem dróg oddechowych, w tym przewlekłego obturacyjnego zapalenia oskrzeli. Zapobieganie napadom astmy wysiłkowej. W astmie oskrzelowej oraz POChP reagującej na leczenie steroidami należy rozważyć jednoczesne leczenie przeciwzapalne.

Droga podania: inhalacyjna, aerozol dozujący; jedno rozpylenie zawiera 100 mikrogramów fenoterolu bromowodorku. Ostre napady astmy oskrzelowej oraz inne stany z odwracalnym zwężeniem dróg oddechowych: w większości przypadków 1 dawka aerozolu wystarcza do szybkiego złagodzenia objawów. Jeśli po 5 minutach nie uzyskano znaczącej poprawy w oddychaniu, można zastosować dodatkową dawkę, jednak nie więcej niż 8 dawek aerozolu na dobę. Jeżeli napad nie ustąpił po 2 dawkach aerozolu, konieczne może być zastosowanie większej liczby inhalacji; wówczas należy natychmiast skontaktować się z lekarzem lub udać się do najbliższego szpitala. Zapobieganie napadom astmy wysiłkowej: 1–2 rozpylenia przed wysiłkiem, maksymalnie do 8 dawek aerozolu na dobę. Dzieci i młodzież: stosowanie wyłącznie na zalecenie lekarza i pod kontrolą osoby dorosłej. Sposób podania: przed pierwszym użyciem dwukrotnie nacisnąć zawór dozujący pojemnika. Podczas głębokiego wdechu silne naciśnięcie dna pojemnika uwalnia jedną odmierzoną dawkę. Jeśli nie używa się aerozolu przez okres trzech dni, przed ponownym zastosowaniem należy jednorazowo nacisnąć zawór dozujący.

Bezwzględne przeciwwskazania: - kardiomiopatia przerostowa zawężająca - tachyarytmia Ostrożnie: - niewyrównana cukrzyca - świeży zawał mięśnia sercowego - ciężkie choroby serca lub naczyń - nadczynność tarczycy - guz chromochłonny nadnerczy - ciężka astma z uwagi na ryzyko nasilonej hipokaliemii - ryzyko paradoksalnego, zagrażającego życiu skurczu oskrzeli po podaniu wziewnym - niedokrwienna choroba serca, arytmia lub ciężka niewydolność serca ze względu na ryzyko niedokrwienia mięśnia sercowego - jednoczesne leczenie digoksyną z powodu ryzyka zaburzeń rytmu serca w przebiegu hipokaliemii

Leki β-adrenergiczne, przeciwcholinergiczne oraz pochodne ksantyny (m.in. teofilina) mogą nasilać działanie fenoterolu. Równoczesne podawanie innych β-mimetyków, ogólnie działających leków przeciwcholinergicznych oraz pochodnych ksantyny może zwiększać ryzyko działań niepożądanych. Hipokaliemia: wywołane przez β2-agonistów obniżenie stężenia potasu może się nasilać przy równoczesnym leczeniu pochodnymi ksantyny, kortykosteroidami i lekami moczopędnymi, co ma szczególne znaczenie u pacjentów z ciężkim pogorszeniem drożności dróg oddechowych. β-adrenolityki: mogą powodować potencjalnie niebezpieczne osłabienie działania rozszerzającego oskrzela. Inhibitory MAO i trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne: wymagana ostrożność, ponieważ leki te mogą nasilać działanie agonistów receptorów β-adrenergicznych. Wziewne halogenowe środki do znieczulenia ogólnego (halotan, trójchloroetylen, enfluran): mogą nasilać wpływ β-agonistów na układ sercowo-naczyniowy.

Jak każdy lek podawany drogą wziewną, może wywoływać miejscowe podrażnienie. Profil działań niepożądanych odpowiada innym β2-mimetykom. Obrzęk płuc występował u kobiet otrzymujących β-mimetyki, w tym fenoterol, w leczeniu porodu przedwczesnego; najważniejszym czynnikiem ryzyka jest przewodnienie.

Ciąża: dane niekliniczne i dostępne badania kliniczne nie dostarczyły dowodów niekorzystnego oddziaływania w okresie ciąży; mimo to należy zachować zwykle stosowane środki ostrożności dotyczące stosowania leków w okresie ciąży, zwłaszcza w pierwszym trymestrze. Istotne klinicznie: fenoterol hamuje czynność skurczową macicy. Laktacja: ograniczone – badania niekliniczne wykazały, że fenoterol przenika do mleka; nie ustalono bezpieczeństwa stosowania w okresie karmienia piersią, dlatego należy zachować ostrożność u kobiet karmiących piersią. Płodność: brak danych klinicznych dla fenoterolu dotyczących płodności; badania przedkliniczne z zastosowaniem fenoterolu nie wykazały negatywnego wpływu na płodność.

Nie prowadzono badań nad wpływem na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn. W badaniach klinicznych zgłaszano zawroty głowy, dlatego zaleca się zachowanie ostrożności podczas prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn.

Wchłanianie: po inhalacji do dolnych dróg oddechowych dociera 10-30% substancji czynnej uwolnionej z inhalatora, w zależności od sposobu inhalacji i użytego systemu. Pozostała część pozostaje w górnych drogach oddechowych i jamie ustnej, a następnie zostaje połknięta. Całkowita biodostępność po podaniu wziewnym (pMDI) wynosi 18,7%. Wchłanianie płucne dwufazowe: 30% dawki wchłania się szybko z okresem półtrwania 11 minut, a 70% powoli z okresem półtrwania 120 minut. Po pojedynczej dawce wziewnej 200 µg (HFA-pMDI) maksymalne stężenie w osoczu wynosiło 66,9 pg/ml, t max 15 minut. Po podaniu doustnym: wchłania się około 60% dawki, jednak wchłonięta ilość podlega w znacznym stopniu metabolizmowi pierwszego przejścia, przez co biodostępność doustna wynosi około 1,5%. Wchłanianie z przewodu pokarmowego jest niecałkowite, z rozległym efektem pierwszego przejścia przez sprzęganie z siarczanami. Dystrybucja: szeroka dystrybucja w organizmie; objętość dystrybucji w stanie równowagi po podaniu dożylnym (Vss) 1,9-2,7 l/kg. Po podaniu dożylnym rozmieszczenie zgodne z modelem trójkompartmentowym: tα = 0,42 min, tβ = 14,3 min, tγ = 3,2 godz. Wiązanie z białkami osocza 40-55%. Metabolizm: u ludzi metabolizowany w znacznym stopniu przez sprzęganie z glukuronidami i siarczanami. Po podaniu doustnym głównym szlakiem jest sprzęganie z kwasem siarkowym, a dezaktywacja metaboliczna rozpoczyna się już w ścianie jelita. Eliminacja: wydalany z moczem i żółcią niemal całkowicie w postaci nieaktywnego sprzężonego siarczanu. Biotransformacja z uwzględnieniem wydalania z żółcią stanowi około 85% średniego całkowitego klirensu, który po podaniu dożylnym wynosi 1,1-1,8 l/min. Klirens nerkowy (0,27 l/min) stanowi około 15% klirensu całkowitego; jego wielkość sugeruje, że oprócz przesączania kłębuszkowego zachodzi także wydzielanie kanalikowe. Całkowita radioaktywność wydalona z moczem w ciągu 48 godzin wynosi ok. 39% po podaniu doustnym i 65% po dożylnym, a z kałem odpowiednio 40,2% i 14,8% dawki. W postaci niezmienionej w moczu wydala się 0,38% dawki doustnej i 15% dawki dożylnej. Po inhalacji z inhalatora z dozownikiem w ciągu 24 godzin przez nerki wydala się 2% dawki w postaci niezmienionej. Przenikanie przez bariery: w postaci niezmetabolizowanej przenika przez łożysko i do mleka. Cukrzyca: brak wystarczających danych na temat wpływu na metabolizm u pacjentów z cukrzycą.