Fentanyl

Opioidowy lek przeciwbólowy z grupy pochodnych fenylopiperydyny; pochodna fenylopiperydyny, silny opioidowy lek przeciwbólowy, pokrewny chemicznie petydynie, działający głównie jako agonista receptorów opioidowych µ. Wykazuje duże powinowactwo do receptorów opioidowych typu µ; główne działania terapeutyczne to analgezja oraz sedacja. Syntetyczny opioid o sile 50 do 100 razy większej niż morfina. Chemicznie niespokrewniony z morfiną, nie reaguje w testach przesiewowych wykrywających opioidy pochodne morfiny. W odróżnieniu od morfiny nie wywołuje istotnego uwalniania histaminy. Metabolizowany w wątrobie w procesie N-dealkilacji i hydroksylacji przez izoenzym CYP3A4 cytochromu P450. W doświadczeniach na zwierzętach wykazano, że różni się od morfiny nie tylko krótkim czasem działania, ale też w minimalnym stopniu powoduje obniżenie ciśnienia tętniczego i nie działa wymiotnie.

Ból przewlekły: leczenie ciężkiego przewlekłego bólu wymagającego długotrwałego, ciągłego podawania opioidów – u dorosłych w ciężkim przewlekłym bólu wymagającym ciągłego długoterminowego podawania leków opioidowych; u dzieci od 2 lat otrzymujących opioidy w długoterminowym leczeniu ciężkiego przewlekłego bólu. Ból ostry/silny: leczenie silnych bólów, m.in. bólu pourazowego oraz bólu towarzyszącego zawałowi mięśnia sercowego. Anestezjologia: w małych dawkach do zniesienia bólu podczas krótkich zabiegów chirurgicznych; w dużych dawkach jako środek przeciwbólowy i (lub) hamujący oddychanie u pacjentów wymagających oddychania wspomaganego; do wywołania analgezji chirurgicznej podczas znieczulenia ogólnego; w skojarzeniu ze środkami neuroleptycznymi do neuroleptoanalgezji; jako lek pojedynczy lub w skojarzeniu z innymi lekami (np. benzodiazepinami) do analgosedacji.

Zasady ogólne: dawkowanie indywidualne, oparte na ocenie stanu pacjenta i podlegające regularnej weryfikacji; należy stosować najmniejszą skuteczną dawkę. System transdermalny (plaster). Systemy transdermalne uwalniają 25, 50, 75 i 100 μg/h fentanylu do krążenia ogólnego, co odpowiada dawce ok. 0,6; 1,2; 1,8 i 2,4 mg fentanylu na dobę. Wybór dawki początkowej: opiera się na dotychczasowym stosowaniu opioidów; stosowanie zalecane u pacjentów wykazujących tolerancję na opioidy, z uwzględnieniem stanu ogólnego i medycznego, w tym masy ciała, wieku, stopnia osłabienia oraz tolerancji na opioidy. Pacjenci wcześniej przyjmujący opioidy: zamiana z opioidów doustnych lub parenteralnych wymaga zastosowania procedury przeliczania potencjału analgetycznego. Dawka początkowa oparta na dawce dobowej wcześniej przyjmowanego opioidu. Procedura: obliczenie 24-godzinnej dawki aktualnego opioidu i zamiana na ekwianalgetyczną doustną dawkę morfiny z użyciem odpowiednich mnożników dla danej drogi podania. Dla pacjentów wymagających zmiany opioidu lub schematu podawania albo mniej stabilnych klinicznie przelicznik zamiany doustnej morfiny na fentanyl transdermalny wynosi ok. 150:1; dla pacjentów w stabilnym i dobrze tolerowanym schemacie ok. 100:1. Dla schematu 100:1 zakresy dobowej doustnej morfiny odpowiadają następującym dawkom fentanylu: ≤44 mg → 12 μg/h; 45–89 → 25; 90–149 → 50; 150–209 → 75; 210–269 → 100; 270–329 → 125; 330–389 → 150; 390–449 → 175; 450–509 → 200; 510–569 → 225; 570–629 → 250; 630–689 → 275; 690–749 → 300 μg/h. Pacjenci wcześniej nieprzyjmujący opioidów: podawanie transdermalne zasadniczo niezalecane; rozważyć inne drogi (doustnie, parenteralnie). Zaleca się najpierw małe dawki opioidów o natychmiastowym uwalnianiu (morfina, hydromorfon, oksykodon, tramadol, kodeina) do osiągnięcia dawki ekwianalgetycznej odpowiadającej 12 lub 25 μg/h fentanylu w systemie transdermalnym, a następnie przestawienie na fentanyl transdermalny. Plastry uwalniające 12 μg/h stosuje się przy rozpoczynaniu dawkowania. Gdy podanie doustne opioidów jest niemożliwe i fentanyl transdermalny pozostaje jedyną opcją, rozważyć najmniejszą dawkę początkową (12 μg/h) przy dokładnej obserwacji pacjenta. Ocena i modyfikacja dawki: wstępnej oceny działania przeciwbólowego nie należy przeprowadzać przed upływem 24 godzin od zastosowania pierwszego plastra ze względu na stopniowe zwiększanie się stężenia fentanylu w surowicy. Dawkę zwiększać lub zmniejszać w razie potrzeby o 12 μg/h lub 25 μg/h do najmniejszej skutecznej dawki, zależnie od odpowiedzi klinicznej i dodatkowego zapotrzebowania na leki przeciwbólowe. Morfina doustna 45 mg/dobę lub 90 mg/dobę odpowiada w przybliżeniu dawkom 12 μg/h lub 25 μg/h fentanylu. Równoważny poziom analgetyczny na nowej dawce może być osiągnięty nawet po 6 dniach, dlatego po zwiększeniu dawki należy ją utrzymać przez 2 okresy 72-godzinne przed kolejną zmianą. Leczenie podtrzymujące: plaster zmieniać co 72 godziny. Przy potrzebie dawki większej niż 100 μg/h można zastosować więcej niż jeden plaster. Okresowo mogą być potrzebne dodatkowe dawki krótko działającego leku przeciwbólowego dla opanowania bólu przebijającego. Przy dawce przekraczającej 300 μg/h rozważyć dodatkową lub alternatywną metodę podawania opioidów. Jeśli po pierwszym plastrze działanie jest niewystarczające, plaster można zmienić po 48 godzinach na plaster o tej samej mocy lub zwiększyć dawkę po 72 godzinach. Przy konieczności wcześniejszej zmiany (np. odklejenie) zastosować plaster o tej samej mocy w innym miejscu ciała, co może zwiększyć stężenie fentanylu w surowicy i wymaga dokładnej obserwacji. Przerwanie leczenia: przy zastępowaniu innymi opioidami rozpoczynać od małej dawki i stopniowo zwiększać, ze względu na stopniowe zmniejszanie się stężenia fentanylu po usunięciu plastra; obniżenie stężenia w surowicy o 50% może trwać 20 godzin lub więcej. Dawkę opioidów zmniejszać stopniowo, aby uniknąć objawów odstawiennych; tempo redukcji zależne od dawki, czasu leczenia oraz reakcji pacjenta na ból i objawy odstawienne. Pacjenci leczeni długotrwale mogą wymagać wolniejszego zmniejszania dawki, a leczeni krótko – schematu szybszego. Miejsce naklejenia (transdermalnie): płaska powierzchnia klatki piersiowej lub górna część ramion, na niepodrażnioną i nienapromienioną skórę. Plaster można nosić 72 godziny bez przerwy; nowy naklejać w innym miejscu, a przed ponownym użyciem tej samej powierzchni skóry powinno upłynąć kilka dni. Pacjenci w podeszłym wieku (transdermalnie): dokładna obserwacja i indywidualne dobieranie dawki na podstawie stanu pacjenta. U wcześniej nieprzyjmujących opioidów rozważyć czy korzyści przeważają nad ryzykiem; jako dawkę początkową stosować tylko 12 μg/h. Zaburzenia czynności nerek i wątroby (transdermalnie): dokładna obserwacja i indywidualny dobór dawki na podstawie stanu pacjenta. U wcześniej nieprzyjmujących opioidów z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby rozważyć czy korzyści przeważają nad ryzykiem; jako dawkę początkową stosować tylko 12 μg/h. Dzieci i młodzież (transdermalnie): młodzież ≥16 lat – dawkowanie jak u dorosłych. W wieku 2–16 lat tylko u pacjentów tolerujących opioidy, otrzymujących już równoważnik co najmniej 30 mg doustnej morfiny na dobę. Przeliczenie z doustnej morfiny: 30–44 mg/dobę → 12 μg/h; 45–134 mg/dobę → 25 μg/h; zamiana na dawki >25 μg/h następuje jak u dorosłych. Działanie pierwszej dawki nie jest optymalne przez pierwsze 24 godziny; przez pierwsze 12 godzin po zmianie pacjent powinien otrzymać poprzednio stosowaną dawkę leku przeciwbólowego, a przez kolejne 12 godzin dawkę ustalać zależnie od potrzeb klinicznych. Przez co najmniej 48 godzin po rozpoczęciu leczenia lub po zwiększeniu dawki monitorować dziecko pod kątem działań niepożądanych, w tym hipowentylacji. Nie stosować u dzieci poniżej 2 lat – nie określono bezpieczeństwa ani skuteczności. Plaster zmieniać co 72 godziny, dawkę dostosowywać indywidualnie, a zwiększanie dawki nie częściej niż co 72 godziny. Przy niewystarczającym działaniu podać uzupełniająco morfinę lub inny krótko działający opioid; dawkę zwiększać stopniowo o 12 μg/h. U małych dzieci preferowanym miejscem naklejenia jest górna część pleców. Ostrzeżenie dot. przeliczeń (transdermalnie): tabel przeliczeniowych nie wolno wykorzystywać do zamiany fentanylu transdermalnego na inny lek, aby uniknąć nieprawidłowej dawki i przedawkowania. Schematu przeliczeniowego nie stosować do zamiany fentanylu transdermalnego na inne opioidy ze względu na ryzyko przedawkowania. Postać do wstrzykiwań – warunki i przygotowanie: stosowanie wyłącznie na oddziałach w pełni wyposażonych w sprzęt do monitorowania i wspomagania czynności układu oddechowego, podawanie przez personel doświadczony w zapewnieniu i utrzymaniu czynności oddechowej. W celu uniknięcia bradykardii zaleca się dożylne podanie małej dawki leku cholinolitycznego bezpośrednio przed indukcją znieczulenia. Drogi podania: domięśniowo; dożylnie – w szybkim wstrzyknięciu (bolus), we wlewie ciągłym lub metodą PCA; podskórnie – we wstrzyknięciu lub wlewie ciągłym; zewnątrzoponowo – dawka jednorazowa, wlew ciągły lub PCA; podpajęczynówkowo – dawka jednorazowa lub wlew ciągły. Dawki dostosowuje się do wieku, masy ciała, ogólnego stanu pacjenta, chorób towarzyszących, zastosowanych innych leków oraz rodzaju zabiegu operacyjnego i rodzaju znieczulenia. Podanie dożylne/domięśniowe – dorośli: przy oddychaniu spontanicznym dawka początkowa 50–200 μg, dawka dodatkowa 50 μg; przy oddychaniu wspomaganym dawka początkowa 300–3500 μg, dawka dodatkowa 100–200 μg; dawki powyżej 200 μg tylko w znieczuleniach. W premedykacji 50–100 μg (1–2 ml) domięśniowo 45 minut przed indukcją znieczulenia. Dożylnie 100 μg u dorosłego bez premedykacji zapewnia zniesienie bólu na 10–20 minut w zabiegach o niewielkich dolegliwościach bólowych; 500 μg w bolusie – zniesienie bólu przez ok. godzinę, skuteczne w zabiegach o średnim nasileniu bólu. Dawka 50 μg/kg mc. wywołuje zniesienie bólu przez 4–6 godzin w operacjach o dużym nasileniu bólu. Wlew dożylny: u pacjentów z oddechem kontrolowanym dawka nasycająca ok. 1 μg/kg mc./min przez pierwsze 10 minut, następnie wlew ok. 0,1 μg/kg mc./min. Dawkę nasycającą można podać także w bolusie; szybkość wlewu dostosować do reakcji pacjenta, stosując możliwie najniższe dawki. Jeśli nie planuje się oddychania wspomaganego pooperacyjnie, wlew zakończyć 40 minut przed końcem zabiegu. Przy podtrzymaniu spontanicznego oddychania niższe dawki, np. 0,05–0,08 μg/kg mc./min. Wyższe dawki (do 3 μg/kg mc./min) stosowane w kardiochirurgii. Dzieci i młodzież (postać do wstrzykiwań): 12–17 lat – dawki jak u dorosłych. Dzieci 2–11 lat: przy oddychaniu spontanicznym i wspomaganym dawka początkowa 1–3 μg/kg mc., dawka dodatkowa 1–1,25 μg/kg mc. Techniki analgezji u spontanicznie oddychających dzieci stosować wyłącznie przez wykwalifikowany personel medyczny, w warunkach umożliwiających natychmiastową intubację przy sztywności klatki piersiowej lub podanie tlenu przy bezdechu. Podanie podskórne (silny ból): dorośli – dawki dostosowane do stanu pacjenta, we wstrzyknięciu lub wlewie ciągłym. Dzieci o masie ciała poniżej 50 kg – początkowo 0,5–2,0 μg/kg mc./godz. we wstrzyknięciu lub wlewie ciągłym. U dzieci poniżej 6 miesięcy dawka początkowa ¼ do ⅓ powyższej, następnie modyfikowana zależnie od efektu. Dzieci o masie ciała powyżej 50 kg – początkowo 25–75 μg co 1 godzinę. Podanie zewnątrzoponowe: dawka jednorazowa 50–100 μg (1–2 μg/kg mc.); wlew ciągły 25–100 μg/godz.; metoda PCA – nasycenie 75–100 μg, wlew zasadniczy 30–75 μg/godz., dawka na żądanie 10–15 μg, czas blokady pompy 6 minut. Podanie podpajęczynówkowe: zalecane w odcinku lędźwiowym kręgosłupa; dawka jednorazowa 5–25 μg/dawkę, wlew ciągły 0,8 μg/kg mc./godz. Pacjenci w podeszłym wieku i osłabieni (postać do wstrzykiwań): zaleca się zmniejszenie dawki początkowej; przy dawce początkowej uwzględnić reakcję pacjenta i w razie potrzeby skorygować dawkę dodatkową. Pacjenci otyli: ryzyko przedawkowania przy obliczaniu dawki na podstawie masy ciała; dawkę obliczać na podstawie szacowanej beztłuszczowej masy ciała. Zaburzenia czynności nerek (postać do wstrzykiwań): rozważyć zmniejszenie dawki oraz pilnie obserwować pod kątem objawów toksyczności fentanylu. Niezgodności: z powodu dużej różnicy pH fentanyl wykazuje niezgodność chemiczną ze środkami stosowanymi w indukcji znieczulenia, takimi jak tiopental i metoheksytal.

Bezwzględne przeciwwskazania: - nadwrażliwość na inne opioidowe leki przeciwbólowe - ostry lub pooperacyjny ból (w postaci transdermalnej) ze względu na brak możliwości szybkiego dostosowania dawki i związane z tym ryzyko ciężkich, zagrażających życiu zaburzeń oddychania - ciężka depresja oddechowa - choroby zaporowe płuc - jednoczesne stosowanie z inhibitorami monoaminooksydazy (IMAO) oraz w ciągu 2 tygodni od zakończenia leczenia IMAO - stany kliniczne stanowiące przeciwwskazanie do drogi zewnątrzoponowej lub podpajęczynówkowej (przy tych drogach podania) Ostrożnie: - u pacjentów nieprzyjmujących wcześniej opioidów, ze względu na ryzyko klinicznie istotnej depresji oddechowej i zgonu - stany zwiększające ryzyko depresji oddechowej, nasilające się wraz ze zwiększaniem dawki - zaburzenia oddychania związane ze snem, w tym centralny bezdech senny i hipoksja podczas snu (ryzyko zależne od dawki) - jednoczesne stosowanie leków uspokajających (benzodiazepiny lub leki pochodne), alkoholu i narkotycznych leków hamujących CUN, z ryzykiem sedacji, depresji oddechowej, śpiączki lub zgonu - przewlekła obturacyjna choroba płuc i inne choroby płuc, ze zmniejszeniem częstości oddechów i zwiększeniem oporu w drogach oddechowych - zmniejszona rezerwa oddechowa - ryzyko rozwoju tolerancji, hiperalgezji, uzależnienia oraz zaburzeń związanych ze stosowaniem opioidów, zwiększane większą dawką i dłuższym leczeniem - wywiad osobisty lub rodzinny zaburzeń związanych ze stosowaniem substancji, palenie tytoniu lub inne zaburzenia psychiczne - stany związane z ośrodkowym układem nerwowym, w tym podwyższone ciśnienie śródczaszkowe, zaburzenia świadomości lub śpiączka - guzy mózgu - zaburzenia czynności mózgu (unikać szybkiego wstrzyknięcia dożylnego z uwagi na ryzyko przemijającego zmniejszenia przepływu mózgowego) - bradyarytmia, ze względu na możliwość wywołania bradykardii - hipowolemia i objawowe niedociśnienie, które należy wyrównać przed rozpoczęciem leczenia - zaburzenia czynności wątroby, z ryzykiem opóźnionej eliminacji - zaburzenia czynności nerek, z ryzykiem toksyczności - gorączka i narażenie na zewnętrzne źródła ciepła, przyspieszające uwalnianie fentanylu z plastra i grożące przedawkowaniem - jednoczesne stosowanie leków serotoninergicznych (SSRI, SNRI, IMAO), z ryzykiem zespołu serotoninowego - jednoczesne stosowanie inhibitorów CYP3A4, zwiększających stężenie fentanylu i ryzyko ciężkiej depresji oddechowej - podeszły wiek, ze zmniejszonym klirensem, wydłużonym okresem półtrwania i większą wrażliwością - pacjenci osłabieni - przewlekłe zaparcia - porażenna niedrożność jelit (przerwać leczenie) - stany dróg żółciowych, z ryzykiem wzrostu ciśnienia i skurczu zwieracza Oddiego - myasthenia gravis - jednoczesne stosowanie z opioidami o mieszanym działaniu agonistyczno-antagonistycznym (buprenorfina, nalbufina, pentazocyna) - niekontrolowana niedoczynność tarczycy - choroba alkoholowa - dzieci, u których nie stosowano wcześniej opioidów, oraz dzieci w wieku poniżej 2 lat - długotrwałe stosowanie z uwagi na wpływ na oś podwzgórze-przysadka-nadnercza i gonady - podawanie w okresie porodu, mogące wywołać depresję oddychania u noworodka

Metabolizm i inhibitory/induktory CYP3A4: fentanyl jest substancją o dużym klirensie, szybko metabolizowaną głównie przez CYP3A4. Jednoczesne podanie inhibitora CYP3A4 może zmniejszać klirens fentanylu. Przy postaci przezskórnej wzrost stężenia w osoczu może nasilić lub wydłużyć działanie terapeutyczne i niepożądane, a także wywołać ciężką depresję oddechową. Nasilenie interakcji z silnymi inhibitorami CYP3A4 jest większe niż ze słabymi lub umiarkowanymi. Opisano ciężką depresję oddechową po jednoczesnym podaniu inhibitora CYP3A4 i fentanylu przezskórnego, w tym przypadek śmiertelny z umiarkowanym inhibitorem. Przykładowe inhibitory zwiększające stężenie fentanylu: amiodaron, cymetydyna, klarytromycyna, diltiazem, erytromycyna, flukonazol, itrakonazol, ketokonazol, nefazodon, rytonawir, werapamil i worykonazol. W odniesieniu do postaci dożylnej: po zastosowaniu słabych, umiarkowanych lub silnych inhibitorów CYP3A4 z krótkodziałającym fentanylem dożylnym zmniejszenie klirensu wynosiło zwykle ≤25%, natomiast przy rytonawirze klirens spadał średnio o 67%. Rytonawir zmniejsza klirens jednorazowej dawki dożylnej o ⅔ bez wpływu na stężenie maksymalne, podczas gdy itrakonazol w dawce 200 mg/dobę przez 4 dni nie wpływał znacząco na farmakokinetykę fentanylu dożylnego. Nasilenie interakcji z długotrwale podawanym fentanylem przezskórnym nie jest znane, lecz może być większe niż przy postaciach krótkodziałających dożylnych. Induktory CYP3A4: jednoczesne stosowanie fentanylu przezskórnego z induktorami CYP3A4 może zmniejszać jego stężenie w osoczu i osłabiać działanie terapeutyczne. Zmniejszające się stopniowo działanie induktora może następnie zwiększyć stężenie fentanylu i nasilić lub wydłużyć działanie terapeutyczne i niepożądane, aż do ciężkiej depresji oddechowej. Przykłady: karbamazepina, fenobarbital, fenytoina i ryfampicyna. Leki hamujące OUN: jednoczesne stosowanie z innymi lekami działającymi depresyjnie na OUN (benzodiazepiny i inne leki uspokajające lub nasenne, opioidy, leki do znieczulenia ogólnego, pochodne fenotiazyny, leki przeciwlękowe, leki przeciwhistaminowe o działaniu uspokajającym, alkohol) oraz z lekami zmniejszającymi napięcie mięśniowe i gabapentynoidami (gabapentyna, pregabalina) może prowadzić do depresji oddechowej, niedociśnienia, głębokiej sedacji, śpiączki lub zgonu. Premedykacja opioidami, barbiturany, benzodiazepiny, neuroleptyki i środki do znieczulenia ogólnego mogą nasilać opioidową depresję oddechową. U pacjentów otrzymujących leki hamujące OUN dawki fentanylu powinny być mniejsze niż zwykle. Ryzyko to jest szczególnie istotne pooperacyjnie: głębokiej analgezji towarzyszy nasilona depresja oddechowa, która może się utrzymywać lub powracać w okresie pooperacyjnym, a podanie w tym czasie leków hamujących OUN, np. benzodiazepin, może nieproporcjonalnie zwiększać to ryzyko. IMAO: nie zaleca się jednoczesnego stosowania z inhibitorami monoaminooksydazy – odnotowano ciężkie i nieprzewidywalne interakcje, w tym nasilenie działania opioidowego lub serotoninergicznego. Fentanylu nie należy stosować przed upływem 14 dni od zakończenia terapii IMAO. Leki serotoninergiczne: jednoczesne stosowanie z lekami serotoninergicznymi – SSRI, SNRI lub IMAO – może zwiększać ryzyko zespołu serotoninowego, stanu potencjalnie zagrażającego życiu. Opioidy o działaniu agonistyczno-antagonistycznym: nie zaleca się łączenia z buprenorfiną, nalbufiną lub pentazocyną – mają one wysokie powinowactwo do receptorów opioidowych przy względnie małej aktywności wewnętrznej, częściowo antagonizują działanie przeciwbólowe fentanylu i mogą wywoływać objawy odstawienne u osób uzależnionych od opioidów. Leki zwiotczające mięśnie: bradykardia, a nawet zatrzymanie akcji serca mogą wystąpić przy jednoczesnym stosowaniu fentanylu i leków zwiotczających mięśnie pozbawionych działania wagolitycznego. Inne interakcje farmakokinetyczne: jednoczesne stosowanie z etomidatem znacząco zwiększa jego stężenie w osoczu (2–3-krotnie), zmniejszając 2–3-krotnie całkowity klirens osoczowy i objętość dystrybucji etomidatu bez zmiany okresu półtrwania. Podawanie z midazolamem dożylnie wydłuża jego końcowy okres półtrwania i zmniejsza klirens osoczowy, dlatego dawki należy zmniejszyć.

Profil zależy od drogi podania. Przy stosowaniu przezskórnym do najczęstszych działań (bardzo często) należą nudności, wymioty, zaparcia, senność, zawroty głowy i bóle głowy. Zaburzenia żołądkowo-jelitowe (droga przezskórna): bardzo często nudności, wymioty, zaparcie; często biegunka, suchość w jamie ustnej, ból brzucha, ból w nadbrzuszu, niestrawność; niezbyt często niedrożność jelit, dysfagia; niedrożność jelit częściowa (rzadko). Przy podaniu dożylnym bardzo często nudności, wymioty, a dysfagia z częstością nieznaną. Zaburzenia układu nerwowego (droga przezskórna): bardzo często senność, zawroty głowy, ból głowy; często drżenie, parestezje; niezbyt często niedoczulica (hipoestezja), drgawki (w tym drgawki kloniczne i drgawki typu grand mal), utrata pamięci, zmniejszony poziom świadomości, utrata świadomości. Przy podaniu dożylnym opisywano bardzo często sztywność mięśniową (która może również obejmować mięśnie międzyżebrowe); często dyskinezję, sedację, zawroty głowy; ból głowy; z częstością nieznaną drgawki, utratę przytomności, mioklonie. Zaburzenia psychiczne (droga przezskórna): często bezsenność, depresja, niepokój, stany splątania, omamy; niezbyt często pobudzenie, dezorientacja, nastrój euforii; z częstością nieznaną uzależnienie od leku, majaczenie. Przy podaniu dożylnym często pobudzenie; nastrój euforyczny; z częstością nieznaną majaczenie. Zaburzenia serca (droga przezskórna): często kołatanie serca, tachykardia; niezbyt często bradykardia, sinica. Przy podaniu dożylnym często bradykardia, tachykardia, arytmia; z częstością nieznaną zatrzymanie akcji serca. Zaburzenia naczyniowe (droga przezskórna): często nadciśnienie tętnicze; niezbyt często niedociśnienie tętnicze. Przy podaniu dożylnym często niedociśnienie, nadciśnienie, ból żył; zapalenie żył, wahania ciśnienia tętniczego. Zaburzenia układu oddechowego (droga przezskórna): często duszność; niezbyt często depresja oddechowa, niewydolność oddechowa; rzadko bezdech, hipowentylacja; z częstością nieznaną spowolnienie oddechu. Przy podaniu dożylnym często skurcz krtani, skurcz oskrzeli, bezdech; hiperwentylacja, czkawka; z częstością nieznaną depresja oddychania. Po podaniu fentanylu zewnątrzoponowo lub podpajęczynówkowo może wystąpić wczesna lub późna (do 24 godzin) depresja ośrodka oddechowego. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej (droga przezskórna): często nadmierne pocenie się, świąd, wysypka, rumień; niezbyt często wyprysk (egzema), alergiczne zapalenie skóry, choroby skóry, kontaktowe zapalenie skóry. Przy podaniu dożylnym często alergiczne zapalenie skóry; świąd z częstością nieznaną. Zaburzenia układu immunologicznego (droga przezskórna): często nadwrażliwość; z częstością nieznaną wstrząs anafilaktyczny, reakcje anafilaktyczne, reakcje anafilaktoidalne. Przy podaniu dożylnym nadwrażliwość (taka jak wstrząs anafilaktyczny, reakcje anafilaktyczne, pokrzywka) z częstością nieznaną. Pozostałe (droga przezskórna): niezbyt często niewyraźne widzenie; rzadko zwężenie źrenic; często zawroty głowy pochodzenia błędnikowego; często skurcz mięśni, niezbyt często drżenie mięśni; często zatrzymanie moczu; niezbyt często zaburzenia erekcji, zaburzenia seksualne; jadłowstręt (często); z częstością nieznaną niedobór androgenów. Przy podaniu dożylnym często zaburzenia widzenia. Zaburzenia ogólne i w miejscu podania (droga przezskórna): często uczucie zmęczenia, obrzęk obwodowy, osłabienie, złe samopoczucie, uczucie zimna; niezbyt często odczyn w miejscu nałożenia, objawy grypopodobne, uczucie zmian temperatury ciała, nadwrażliwość w miejscu nałożenia, zespół odstawienia, gorączka; rzadko zapalenie skóry w miejscu nałożenia, wyprysk w miejscu nałożenia. Przy podaniu dożylnym niezbyt często dreszcze, hipotermia; z częstością nieznaną zespół odstawienia. Przy podaniu dożylnym opisywano też pooperacyjnie pooperacyjną dezorientację oraz powikłania związane z drogami oddechowymi wynikające ze znieczulenia. W przypadku stosowania leków neuroleptycznych z fentanylem odnotowano następujące działania niepożądane: dreszcze, niepokój ruchowy, epizody omamów w okresie pooperacyjnym i zaburzenia pozapiramidowe. Zespoły związane ze stosowaniem: w wyniku wielokrotnego stosowania może rozwinąć się tolerancja. Wielokrotne stosowanie może prowadzić do uzależnienia od leku, nawet po podaniu w dawkach terapeutycznych. Objawy odstawienia opioidów (takie jak: nudności, wymioty, biegunka, niepokój i dreszcze) są możliwe u niektórych pacjentów po zmianie wcześniej stosowanego opioidowego leku przeciwbólowego lub po nagłym przerwaniu leczenia. Zgłaszano bardzo rzadkie przypadki zespołu odstawienia u noworodków, których matki podczas ciąży stosowały przewlekle podawany przezskórnie fentanyl. Zgłaszano przypadki zespołu serotoninowego, gdy fentanyl stosowano jednocześnie z lekami o silnym działaniu serotoninergicznym. Profil działań niepożądanych u dzieci i młodzieży leczonych podawanym przezskórnie fentanylem jest podobny do tego, który obserwowany jest u dorosłych. Nasilona depresja oddechowa występuje zwłaszcza po dużych dawkach fentanylu i odpowiada na nalokson. W odróżnieniu od morfiny fentanyl nie powoduje istotnego uwalniania histaminy; po podaniu dożylnym może wystąpić przemijające niedociśnienie. Może wystąpić sztywność mięśni, niekiedy wymagająca podania leków blokujących przewodnictwo nerwowo-mięśniowe. Przy stosowaniu przezśluzówkowym opisywano krwawienie i podrażnienie dziąseł oraz zaburzenia smaku.

Ciąża: brak wystarczających danych dotyczących stosowania u kobiet w ciąży; w badaniach na zwierzętach wykazano toksyczny wpływ na reprodukcję. Przenika przez łożysko. Po długotrwałym stosowaniu przezskórnym w okresie ciąży zgłaszano objawy odstawienne u noworodków. Stosowanie w ciąży dopuszczalne wyłącznie w razie bezwzględnej konieczności. Poród: nie zaleca się podawania podczas porodu, w tym podczas cięcia cesarskiego, ponieważ fentanyl przenika przez łożysko i może wywołać depresję ośrodka oddechowego u płodu. Ze względu na przenikanie przez łożysko podanie podczas porodu może spowodować depresję oddechową u noworodka. W razie zastosowania należy zapewnić dostępność sprzętu do wspomagania oddychania dla matki i noworodka oraz możliwość podania dziecku antagonistów receptorów opioidowych. Laktacja: przeciwwskazany – fentanyl przenika do mleka ludzkiego i może powodować sedację i (lub) depresję oddechową u karmionego piersią dziecka. Przy podaniu przezskórnym należy przerwać karmienie na czas leczenia i nie karmić przez co najmniej 72 godziny od usunięcia plastra; w ciągu 24 godzin od zastosowania nie zaleca się karmienia piersią ani użycia odciągniętego w tym czasie pokarmu. Płodność: brak danych klinicznych dotyczących wpływu na płodność u mężczyzn i kobiet. W niektórych badaniach u szczurów stwierdzono zmniejszoną płodność i zwiększoną śmiertelność zarodków w dawkach toksycznych dla matek.

Może upośledzać sprawność psychiczną i (lub) fizyczną niezbędną do wykonywania czynności potencjalnie niebezpiecznych, takich jak prowadzenie pojazdów lub obsługa maszyn. Po zastosowaniu odradza się kierowanie pojazdami mechanicznymi i obsługę maszyn przez co najmniej 24 godziny – także w razie wcześniejszego wypisu ze szpitala.

Silnie lipofilny; znacznie lepiej rozpuszczalny w tłuszczach niż morfina, po standardowej pojedynczej dawce dożylnej ma szybki początek i krótki czas działania. Krótki czas działania wynika prawdopodobnie z szybkiej redystrybucji do tkanek, a nie z metabolizmu i wydalania. Względnie dłuższy okres półtrwania w fazie eliminacji odzwierciedla wolniejsze uwalnianie z magazynów tkankowych. Kumuluje się w mięśniach szkieletowych i tkance tłuszczowej, skąd wolno uwalnia się do krwi. Duża objętość dystrybucji (3 do 10 l/kg po podaniu dożylnym); objętość dystrybucji 4 ± 0,4 l/kg mc. Łatwo przechodzi przez barierę krew-mózg; przenika także przez łożysko i jest wydzielany do mleka. Wiązanie z białkami osocza ok. 80%; w badaniu u pacjentów nowotworowych leczonych fentanylem transdermalnym wiązanie z białkami osocza krwi było na poziomie około 95% (zakres 77-100%). Wchłanianie zależne od drogi podania: po podaniu pozajelitowym szybki początek i krótki czas działania. Po podaniu przezśluzówkowym do 50% dawki wchłania się szybko z błony śluzowej jamy ustnej, a reszta jest połykana i wolno wchłaniana z przewodu pokarmowego; tą drogą zachodzi częściowy metabolizm pierwszego przejścia. Bezwzględna biodostępność drogi przezśluzówkowej jest około połowy tej dla podania dożylnego, lecz różni się między postaciami. Wchłanianie po podaniu przezskórnym jest powolne. Średnia biodostępność po aplikacji plastra przezskórnego wynosi 92%. Metabolizm: substancja o dużym klirensie, szybko i w znacznym stopniu metabolizowana głównie przez enzymy wątrobowe CYP3A4. Metabolizowany w wątrobie przez N-dealkilację i hydroksylację. Główny metabolit, norfentanyl, oraz pozostałe metabolity są nieaktywne. Fentanyl nie ma czynnych ani toksycznych metabolitów. Eliminacja: metabolity i część niezmienionego leku wydalane są głównie z moczem. Podczas 72-godzinnego dożylnego podawania fentanylu około 75% dawki jest wydalane w moczu, a około 9% z kałem; wydalany przede wszystkim w postaci metabolitów, a mniej niż 10% w postaci niezmienionej substancji czynnej. Wydalanie w moczu 8%; klirens 13 ± 2 ml/min/kg mc. Po podaniu dożylnym całkowity klirens fentanylu w badaniach klinicznych był zwykle w zakresie od 34 l/h do 66 l/h. Okres półtrwania – zależny od drogi podania i sposobu dawkowania: okres półtrwania w fazie terminalnej u zdrowych osób i pacjentów chirurgicznych w zakresie od 2 do 7 godzin. Końcowy okres półtrwania od 141 min do 853 min. Czas działania po pojedynczej dawce dożylnej do 100 mikrogramów może wynosić jedynie 30-60 minut z powodu szybkiej redystrybucji do tkanek. Ma dłuższy okres półtrwania w fazie eliminacji niż morfina – przy dużych lub powtarzanych dawkach staje się lekiem względnie długo działającym. Podawanie powtarzanych lub dużych dawek albo ciągłych wlewów może prowadzić do kumulacji i wydłużenia działania. Dla podania przezskórnego: średni okres półtrwania po 72-godzinnej aplikacji w zakresie od 20 do 27 godzin; utrzymujące się wchłanianie ze skóry skutkuje 2-3 razy dłuższym okresem półtrwania niż po podaniu dożylnym. Po usunięciu plastra przezskórnego stężenie fentanylu może zmniejszać się o 50% dopiero po 17 godzinach lub dłużej. Zaburzenia czynności nerek: wpływ zaburzeń czynności nerek na farmakokinetykę jest prawdopodobnie ograniczony, gdyż wydalanie nerkowe niezmienionego fentanylu wynosi mniej niż 10% i nie ma czynnych metabolitów wydalanych przez nerki; należy jednak zachować ostrożność, gdyż nie badano wpływu zaburzeń czynności nerek na farmakokinetykę fentanylu. Dane po dożylnym podaniu u pacjentów poddawanych przeszczepowi nerki sugerują, że klirens fentanylu może być zmniejszony; pacjentów z zaburzeniami czynności nerek należy uważnie obserwować pod kątem objawów toksyczności fentanylu i jeśli konieczne zmniejszyć dawkę. Zaburzenia czynności wątroby: pacjentów należy obserwować pod kątem objawów toksyczności fentanylu i w razie konieczności zmniejszyć dawkę; dane wskazują na możliwość zwiększenia stężenia fentanylu i zmniejszenia klirensu fentanylu w porównaniu z osobami z prawidłową czynnością wątroby. AUC w stanie stacjonarnym u pacjentów z chorobą wątroby stopnia B wg Child-Pugh (punktacja Child-Pugh = 8) może być o około 1,36 razy większe w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością wątroby. U pacjentów z chorobą wątroby stopnia C wg Child-Pugh (punktacja Child-Pugh = 12,5) dochodzi do kumulacji stężenia fentanylu przy każdej aplikacji, skutkując około 3,72 razy większym AUC w stanie stacjonarnym. Osoby w podeszłym wieku: dane z badań fentanylu podawanego dożylnie wskazują, że pacjenci w podeszłym wieku mogą mieć zmniejszony klirens, wydłużony okres półtrwania i mogą bardziej reagować na lek niż młodsi pacjenci. W jednym badaniu okres półtrwania fentanylu dożylnego wzrastał z 265 minut u osób w średnim wieku 36 lat do 945 minut u osób w wieku średnio 67 lat; pacjenci w podeszłym wieku wykazywali zwiększoną wrażliwość mózgu na fentanyl. Dzieci: okres półtrwania jest wydłużony u noworodków, a kumulacja jest prawdopodobna przy długotrwałym stosowaniu. Po dostosowaniu do masy ciała klirens jest o około 80% większy u dzieci w wieku od 2 do 5 lat i o 25% większy u dzieci w wieku od 6 do 10 lat w porównaniu z dziećmi w wieku od 11 do 16 lat, u których klirens jest podobny jak u dorosłych. Otyłość: obserwowano zwiększenie klirensu fentanylu przy zwiększonej masie ciała; u pacjentów z BMI >30 klirens zwiększa się o około 10% na 10 kg przyrostu beztłuszczowej masy ciała. Czynniki zewnętrzne zwiększające wchłanianie przezskórne: stężenia fentanylu mogą zwiększać się wraz ze wzrostem temperatury skóry – podgrzewanie miejsca aplikacji przez pierwsze 10 godzin zwiększyło średnie AUC 2,2-krotnie, a średnie stężenie na końcu podgrzewania o 61%.