Fenytoina

Pochodna hydantoiny o działaniu przeciwpadaczkowym. Należy do przeciwpadaczkowych pochodnych hydantoiny, stosowanych w kontroli napadów częściowych i uogólnionych toniczno-klonicznych. W modelach zwierzęcych skutecznie przerywa napady uogólnione, wystarczająco skutecznie napady częściowe, natomiast jest stosunkowo nieskuteczna wobec napadów mioklonicznych. Raczej stabilizuje niż podwyższa próg drgawkowy i zapobiega rozprzestrzenianiu się potencjałów drgawkowych, zamiast znosić pierwotne wyładowania w ognisku drgawkowym. Mechanizm nie został w pełni wyjaśniony; obejmuje kilka składowych. Działanie pozasynaptyczne: zmniejszenie przewodnictwa jonów sodowych, nasilenie aktywnego usuwania jonów sodu, hamowanie powtarzalnego wyzwalania napadów oraz zmniejszenie torowania potężcowego towarzyszącego napadom. Działanie postsynaptyczne: wzrost hamowania z udziałem GABA i obniżenie transmisji wzbudzenia synaptycznego. Działanie presynaptyczne: obniżenie napływu jonów wapniowych i blokowanie uwalniania neuroprzekaźników. Na poziomie błonowym zmniejsza przepływ jonów sodowych przez zależne od potencjału kanały sodowe błony neuronów, hamując rozprzestrzenianie się potencjałów iglicowych wzdłuż aksonów; powoduje też hiperpolaryzację neuronów przez zwiększenie wypływu jonów sodowych z komórki. Poprzez hiperpolaryzację stabilizuje błony nerwów ośrodkowych i obwodowych, hamując rozszerzanie się potencjału drgawkowego w korze mózgowej, a zwiększenie liczby impulsów hamujących w móżdżku przyczynia się do działania przeciwdrgawkowego. W przeciwieństwie do leków znieczulających miejscowo nie wpływa na przewodnictwo we włóknach nerwowych, nie zmienia progu bodźca ani zwykłego toru pobudzenia, natomiast stabilizuje błonę neuronu wobec bodźców powtarzalnych. Działanie przeciwdrgawkowe wywierane jest przede wszystkim ośrodkowo. Najprawdopodobniej dotyczy głównie kory ruchowej mózgu i obejmuje redukcję aktywności ośrodków pnia mózgu odpowiedzialnych za fazę toniczną napadów uogólnionych toniczno-klonicznych. Zmniejsza częstość napadów częściowych i zapobiega ich uogólnieniu. Poza padaczką hamuje rozprzestrzenianie się impulsów bólowych w neuralgii nerwu trójdzielnego. Wykazuje ponadto właściwości przeciwarytmiczne – jest lekiem przeciwarytmicznym klasy Ib i był stosowany w leczeniu zaburzeń rytmu serca.

Padaczka: napady uogólnione oraz napady częściowe złożone. Stan padaczkowy lub napady padaczkowe powtarzające się w krótkich odstępach. Zapobieganie drgawkom po zabiegach neurochirurgicznych i (lub) urazach głowy. Nerwoból nerwu trójdzielnego – tylko gdy karbamazepina okazała się nieskuteczna lub w przypadku nadwrażliwości (nietolerancji) na karbamazepinę. Ostre zaburzenia rytmu serca: m.in. w leczeniu zagrażających życiu komorowych zaburzeń rytmu serca lub zaburzeń rytmu serca w przebiegu zatrucia glikozydami naparstnicy, przy znieczuleniu ogólnym, operacjach kardiochirurgicznych, podczas cewnikowania serca oraz defibrylacji elektrycznej. Stosowana, gdy nie nastąpiła poprawa kliniczna po podaniu innego produktu przeciwarytmicznego lub gdy istnieje czynnik uniemożliwiający podanie innego leku. Nie zwiększa przeżywalności u pacjentów z komorowymi zaburzeniami rytmu serca. Brak skuteczności: nie działa, gdy nie występuje stan padaczkowy, ani przy podaniu w profilaktyce lub leczeniu drgawek gorączkowych.

Zakres stężeń terapeutycznych w osoczu: na ogół od 10 do 20 µg/ml; dla stężeń powyżej 25 µg/ml mogą wystąpić objawy toksyczności. Postać dożylna – roztwór do wstrzykiwań przeznaczony wyłącznie do stosowania dożylnego; po podaniu domięśniowym wchłanianie jest opóźnione i zmienne. Ogólna szybkość podania i.v. u dorosłych: nie powinno przekraczać 50 mg/min. U noworodków powolne wstrzyknięcie i.v. w dawce 1 do 3 mg/kg mc./min, a u dzieci 1 do 3 mg/kg mc./min lub 50 mg/min, cokolwiek podawane jest wolniej. Stan padaczkowy lub powtarzające się napady – dorośli i młodzież (wg jednej charakterystyki od 13 lat, dawka początkowa co odpowiada 230 mg fenytoiny, wg innej powyżej 12 lat, dawka początkowa co odpowiada 230 mg fenytoiny): podawana z maksymalną szybkością 0,5 ml/min (co odpowiada 23 mg fenytoiny na minutę); jeżeli napad nie ustępuje po upływie 20–30 minut, dawkę można powtórzyć. Po ustąpieniu drgawek można podawać dożylnie 230 mg fenytoiny co 1,5 do 6 godzin; maksymalna dawka dobowa wynosi 17 mg/kg mc. (lub 6 ampułek – co odpowiada 1380 mg fenytoiny) w celu uzyskania szybkiego nasycenia lekiem. 17 mg/kg mc. odpowiada: 41 kg → 690 mg, 54 kg → 920 mg, 68 kg → 1150 mg, 81 kg → 1380 mg. Stan padaczkowy – dzieci do 12 lat: w pierwszej dobie maksymalna dawka dobowa 30 mg/kg mc., w drugiej dobie 20 mg/kg mc., w trzeciej dobie 10 mg/kg mc. Maksymalna szybkość wstrzykiwania dożylnego wynosi 1 mg/kg mc. na minutę. Odpowiedniki masowe: doba 1, 30 mg/kg mc.: 8 kg → 230 mg, 15 kg → 460 mg, 23 kg → 690 mg, 31 kg → 920 mg, 38 kg → 1150 mg, 46 kg → 1380 mg; doba 2, 20 mg/kg mc.: 12 kg → 230 mg, 23 kg → 460 mg, 35 kg → 690 mg, 46 kg → 920 mg; doba 3, 10 mg/kg mc.: 23 kg → 230 mg, 46 kg → 460 mg. Zapobieganie napadom (po zabiegach neurochirurgicznych i/lub urazach głowy) – dorośli i młodzież: 1 do 2 fiolek (co odpowiada od 230 do 460 mg fenytoiny) na dobę we wstrzyknięciach dożylnych z maksymalną szybkością 0,5 ml/min (co odpowiada 23 mg fenytoiny na minutę). Dzieci do 12 lat: 5–6 mg/kg mc.; szybkość wstrzykiwania powinna być zmniejszona odpowiednio do masy ciała i wieku dziecka. Odpowiedniki masowe: 5 mg/kg mc.: 9 kg → 46 mg, 18 kg → 92 mg, 28 kg → 138 mg, 37 kg → 184 mg, 46 kg → 230 mg; 6 mg/kg mc.: 8 kg → 46 mg, 15 kg → 92 mg, 23 kg → 138 mg, 31 kg → 184 mg, 38 kg → 230 mg, 46 kg → 276 mg. Ostre zaburzenia rytmu serca – zastosowanie ograniczone do sytuacji wymagających nagłej pomocy. Zalecana dawka 3,5 do 5 mg/kg mc. we wstrzyknięciach dożylnych; w razie potrzeby wstrzyknięcie może zostać powtórzone. Zazwyczaj wystarczająca jest całkowita dawka dobowa w wysokości od 700 do 1 000 mg; w przypadku braku odpowiedzi na leczenie przy stężeniu we krwi wynoszącym 20 µg/ml, działanie przy większym stężeniu jest mało prawdopodobne. Zalecane powolne podawanie z prędkością 30 do 50 mg/min. Noworodki: wchłanianie po podaniu doustnym jest niepewne; powolne wstrzyknięcie i.v. z szybkością 1–3 mg/kg/min w dawce 15–20 mg/kg, co zwykle pozwala uzyskać stężenia w surowicy w zakresie terapeutycznym 10–20 mg/l. Postać doustna – dorośli: leczenie rozpoczyna się od małej dawki, stopniowo zwiększanej do osiągnięcia poprawy stanu zdrowia lub do momentu wystąpienia działania toksycznego. Zazwyczaj stężenie od 10 do 20 mg/l (40 do 80 mikromoli/l) zapewnia skuteczność, aczkolwiek w niektórych przypadkach drgawek kloniczno-tonicznych skuteczność występuje przy mniejszych stężeniach. Stan stacjonarny osiągany zwykle w ciągu 7 do 10 dni, dlatego zmian w dawkowaniu nie należy dokonywać wcześniej niż po 7–10 dniach. Przez pierwsze 7 dni 300 mg na dobę w trzech dawkach podzielonych; co 7–10 dni dawkę można zwiększać lub zmniejszać, dochodząc do dawki podtrzymującej od 300 do 400 mg na dobę; niektórzy pacjenci mogą wymagać nawet 600 mg na dobę. W nerwobólu nerwu trójdzielnego zazwyczaj od 400 do 500 mg na dobę. Dzieci: od 3 do 8 mg/kg masy ciała w dawkach podzielonych, dawka całkowita nie większa niż 300 mg na dobę; jeśli nie da się rozdzielić dawek na równe części, większą dawkę należy podać przed snem. Pacjenci w podeszłym wieku: klirens fenytoiny jest nieznacznie zmniejszony, dlatego mogą być wymagane mniejsze dawki lub zmniejszona częstość podawania. Zazwyczaj stosują wiele innych leków i mogą u nich wystąpić interakcje. Zaburzenia czynności nerek/wątroby: brak odniesień do korekty dawki, należy jednak zachować ostrożność, a niewydolność nerek i wątroby wymaga uważnego monitorowania. Sposób podania i.v.: ze względu na ryzyko miejscowego działania toksycznego fenytoinę i.v. podaje się bezpośrednio do dużej żyły obwodowej lub centralnej przez duży cewnik. Przed podaniem sprawdza się drożność cewnika przepłukując go jałowym roztworem soli fizjologicznej, a po każdym wstrzyknięciu przepłukuje się ten sam cewnik jałową solą fizjologiczną w celu uniknięcia miejscowego podrażnienia żyły wywołanego zasadowym odczynem roztworu. Należy unikać wstrzyknięć podskórnych, okołonaczyniowych lub dotętniczych, ponieważ roztwór ma odczyn zasadowy i może powodować martwicę tkanek; roztworu nie wolno mieszać z innymi roztworami, ponieważ może dojść do krystalizacji fenytoiny. Podawanie w bolusie: powoli, nie przekraczając 50 mg/min u dorosłych, do dużej żyły igłą dużego kalibru lub przez cewnik dożylny. Podawanie we wlewie: rozcieńczenie w 50-100 ml fizjologicznego roztworu soli, z końcowym stężeniem nieprzekraczającym 10 mg/ml; podawanie rozpoczyna się natychmiast po sporządzeniu mieszaniny i kończy w ciągu godziny. Należy zastosować filtr wewnątrzcewnikowy (0,22-0,50 mikrona). Do rozcieńczania stosuje się roztwór fizjologiczny soli; nie wolno rozcieńczać roztworem glukozy ani roztworami zawierającymi dodatek glukozy ze względu na wytrącanie się osadu. Ze względu na powolne tempo podawania, do szybkiej kontroli napadów zwykle konieczne są inne procedury, m.in. równoczesne dożylne podanie benzodiazepiny (np. diazepamu) albo krótko działającego barbituranu; przy braku ustąpienia napadów rozważa się inne leki przeciwdrgawkowe, barbiturany dożylne, znieczulenie ogólne lub inne odpowiednie procedury. Czas trwania terapii: zależy od choroby podstawowej i jej przebiegu; jest nieograniczony pod warunkiem, że jest dobrze tolerowany. Zmiana preparatów: z uwagi na względnie mały zakres stężeń terapeutycznych i odmienną dostępność biologiczną różnych produktów, przy zmianie na inny produkt zawierający fenytoinę należy ściśle kontrolować jej stężenie w osoczu. Stan równowagi osiągany po 5 do 14 dni stosowania stałej dawki. Po zmianie na postać doustną leczenie monitoruje się co miesiąc przez pierwsze trzy miesiące, a następnie co sześć miesięcy – stężenie fenytoiny, morfologię, enzymy wątrobowe (GOT, GPT, GGT), fosfatazę zasadową oraz dodatkowo u dzieci czynność tarczycy. Dawkę należy zmniejszać powoli, a nowe leki przeciwdrgawkowe wprowadzać od małej dawki, gdyż nagłe przerwanie może nasilić częstość napadów lub wywołać stan padaczkowy. Monitorowanie w trakcie podawania i.v.: konieczne monitorowanie EKG, ciśnienia tętniczego, stanu neurologicznego oraz regularne badanie stężenia fenytoiny; obserwacja w kierunku depresji oddechowej i zapewniony łatwy dostęp do zestawu do reanimacji.

Bezwzględne przeciwwskazania: - nadwrażliwość na inne pochodne hydantoiny - bradykardia zatokowa - blok zatokowo-przedsionkowy - zespół chorego węzła zatokowego - blok przedsionkowo-komorowy drugiego i trzeciego stopnia - blok przedsionkowo-komorowy stopnia I - zespół Adamsa-Stokesa - migotanie i trzepotanie przedsionków - niewydolność serca - zaburzenie pojemności minutowej serca (frakcja wyrzutowa lewej komory poniżej 35%) - pierwsze trzy miesiące po zawale mięśnia sercowego - ciężkie niedociśnienie tętnicze (skurczowe ciśnienie krwi poniżej 90 mmHg) - ciężkie upośledzenie czynności płuc - poważne uszkodzenie krwinek lub szpiku kostnego - porfiria - podanie podskórne lub dotętnicze ze względu na wysokie pH produktu - jednoczesne stosowanie z delawirdyną, ze względu na ryzyko utraty odpowiedzi wirologicznej i oporności na nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy - ponowne podanie po przebytym zespole Stevensa-Johnsona lub toksycznym martwiczym oddzielaniu się naskórka - ponowne podanie po nawrocie wysypki po wznowieniu leczenia Ostrożnie: - niedociśnienie tętnicze - ciężka niewydolność mięśnia sercowego - przebyte poważne uszkodzenie komórek krwi i szpiku kostnego - zaburzenia czynności wątroby, ze względu na możliwą konieczność zmniejszenia dawki podtrzymującej z powodu ryzyka kumulacji i toksyczności - choroby nerek - hipoproteinemia, gdyż zmniejszone wiązanie z białkami osocza może zwiększać frakcję wolną fenytoiny - hiperbilirubinemia, ze względu na możliwy wzrost stężenia niezwiązanej fenytoiny - cukrzyca, ze względu na wpływ na metabolizm glukozy i hamowanie wydzielania insuliny ze zwiększeniem glikemii - podeszły wiek oraz stan wyniszczenia - nosicielstwo alleli CYP2C9*2 lub *3 o zmniejszonej zdolności metabolicznej, z ryzykiem zwiększonego stężenia i toksyczności - nosicielstwo allelu HLA-B*1502 u osób pochodzenia tajskiego i chińskiego, ze względu na możliwe zwiększone ryzyko zespołu Stevensa-Johnsona - pacjenci rasy czarnej, u których ryzyko ciężkich reakcji skórnych i innych reakcji nadwrażliwości może być większe - pacjenci z obniżoną odpornością, ze względu na podwyższone ryzyko zespołu HSS/DRESS - podejrzenie tocznia rumieniowatego układowego - napady nieświadomości i napady miokloniczne, które fenytoina może wywołać lub nasilić - napady spowodowane hipoglikemią lub innymi zaburzeniami metabolicznymi, w których fenytoina nie jest wskazana - ryzyko myśli i zachowań samobójczych wymagające monitorowania pacjenta - nagłe przerwanie leczenia, ze względu na ryzyko wystąpienia lub nasilenia drgawek i stanu padaczkowego - obrzęk naczynioruchowy wymagający natychmiastowego przerwania leczenia przy obrzęku twarzy, jamy ustnej lub górnych dróg oddechowych - demineralizacja kości, hipokalcemia lub krzywica przy niedostatecznej suplementacji witaminy D lub ekspozycji na słońce - jednoczesne przyjmowanie preparatów z dziurawcem zwyczajnym, ze względu na zmniejszenie stężenia i skuteczności fenytoiny - kobiety zdolne do posiadania potomstwa, ze względu na ryzyko uszkodzenia płodu oraz ciężkich wrodzonych wad rozwojowych - domięśniowe podanie w leczeniu stanu padaczkowego, niezalecane ze względu na powolne wchłanianie

Fenytoina w znacznym stopniu wiąże się z białkami osocza i podlega kompetytywnemu wypieraniu z tych połączeń, co uwalnia większą ilość wolnej, czynnej farmakologicznie postaci leku; wzrost wolnej fenytoiny ma zwykle małe znaczenie kliniczne, o ile czynność wątroby jest prawidłowa. Fenytoina jest metabolizowana przez wątrobowe enzymy CYP2C9 i CYP2C19 i jest szczególnie podatna na interakcje hamujące metabolizm ze względu na jego wysycalny charakter. Ponieważ metabolizm jest wysycalny, toksyczne stężenia mogą rozwinąć się nawet przy niewielkim stopniu zahamowania przemian. Jednocześnie fenytoina jest silnym induktorem enzymów metabolizujących leki w wątrobie i może zmniejszać stężenia leków metabolizowanych tą drogą. Interakcje między lekami przeciwpadaczkowymi są złożone, a toksyczność może się nasilać bez odpowiadającego jej wzrostu działania przeciwdrgawkowego; interakcje te są zmienne i trudne do przewidzenia, dlatego przy leczeniu skojarzonym często wskazane jest monitorowanie stężeń w osoczu. Substancje mogące zwiększać stężenie fenytoiny w surowicy (ryzyko toksyczności): alkohol w znacznych ilościach; leki przeciwbólowe i przeciwzapalne (azapropazon, fenylobutazon, salicylany); halotan; leki przeciwbakteryjne (chloramfenikol, erytromycyna, izoniazyd, sulfadiazyna, sulfametyzol, sulfametoksazol-trimetoprym, sulfafenazol, sulfisoksazol, sulfonamidy); leki przeciwdrgawkowe (felbamat, okskarbazepina, walproinian sodu, sukcynoimidy, topiramat); leki przeciwgrzybicze (amfoterycyna B, flukonazol, itrakonazol, ketokonazol, mykonazol, worykonazol); leki przeciwnowotworowe (fluorouracyl, kapecytabina); benzodiazepiny i leki psychotropowe (chlordiazepoksyd, diazepam, disulfiram, metylofenidat, trazodon, wiloksazyna); leki sercowo-naczyniowe i blokery kanału wapniowego (amiodaron, dikumarol, diltiazem, nifedypina, tiklopidyna); cymetydyna; fluwastatyna; estrogeny; takrolimus; tolbutamid; omeprazol; inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (fluoksetyna, fluwoksamina, sertralina). Dodatkowo wymieniane są ranitydyna, cykloseryna i PAS. Topiramat może zwiększać stężenie fenytoiny w osoczu u pojedynczych pacjentów. Substancje mogące zmniejszać stężenie fenytoiny w surowicy (ryzyko utraty kontroli napadów): przewlekłe nadużywanie alkoholu; leki przeciwbakteryjne (ryfampicyna, cyprofloksacyna); wigabatryna; leki przeciwnowotworowe (bleomycyna, karboplatyna, cisplatyna, doksorubicyna, metotreksat); leki przeciwwirusowe (fosamprenawir, nelfinawir, rytonawir); teofilina; rezerpina; kwas foliowy; diazoksyd; dziurawiec. Wymieniany jest także sukralfat. Stężenie fenytoiny może być zmniejszone przez preparaty ziołowe zawierające wyciąg z dziurawca zwyczajnego (Hypericum perforatum) na skutek indukcji enzymów metabolizujących lek; nie należy stosować dziurawca łącznie z fenytoiną, a działanie indukujące może utrzymywać się przez co najmniej 2 tygodnie po jego odstawieniu. Substancje mogące zarówno zwiększać, jak i zmniejszać stężenie fenytoiny: cyprofloksacyna; leki przeciwdrgawkowe (karbamazepina, fenobarbital, walproinian sodu, kwas walproinowy); chlordiazepoksyd, diazepam, fenotiazyna; a także leki przeciwnowotworowe i leki zobojętniające. Wpływ fenytoiny na inne leki (obniżenie stężenia lub osłabienie działania wskutek indukcji enzymatycznej): leki przeciwbakteryjne (doksycyklina, ryfampicyna, tetracyklina); pochodne kumaryny (warfaryna); leki przeciwdrgawkowe (karbamazepina, lamotrygina, fenobarbital, walproinian sodu, kwas walproinowy); leki przeciwgrzybicze (azole, pozakonazol, worykonazol); leki przeciwpasożytnicze (albendazol, prazykwantel); teniposyd; leki przeciwwirusowe (delawirdyna, efawirenz, fosamprenawir, indynawir, lopinawir/rytonawir, nelfinawir, rytonawir, sakwinawir); teofilina; leki sercowo-naczyniowe i blokery kanału wapniowego (digitoksyna, digoksyna, dyzopiramid, meksyletyna, nikardypina, nimodypina, nisoldypina, chinidyna, werapamil); kortykosteroidy; cyklosporyna; furosemid; inhibitory reduktazy HMG-CoA (atorwastatyna, fluwastatyna, symwastatyna); estrogeny i doustne środki antykoncepcyjne; diazoksyd; leki zwiotczające mięśnie (alkuronium, cisatrakurium, pankuronium, rokuronium, wekuronium); metadon; doustne leki przeciwcukrzycowe (chloropropamid, gliburyd, tolbutamid); leki psychotropowe i przeciwdepresyjne (klozapina, paroksetyna, kwetiapina, sertralina); witamina D. Fenytoina może również zmniejszać stężenie w surowicy i (lub) działanie apiksabanu, dabigatranu, edoksabanu, rywaroksabanu, lakozamidu oraz tikagreloru. Fenytoina może zmniejszać stężenie topiramatu, zonisamidu i tiagabiny w osoczu oraz stężenie aktywnego metabolitu okskarbazepiny (MHD) i octanu eslikarbazepiny (eslikarbazepiny). Wpływ na doustne leki przeciwzakrzepowe jest zmienny: wpływ fenytoiny na warfarynę jest zmienny, dlatego podczas jednoczesnego stosowania należy oznaczać czas protrombinowy. U pacjentów przyjmujących leki przeciwzakrzepowe zaleca się systematyczne oznaczanie czasu krzepnięcia (wskaźnika INR). Skojarzenie z walproinianem ma charakter złożony: dodatkowe podawanie kwasu walproinowego lub zwiększenie jego dawki może zwiększyć ilość wolnej fenytoiny (frakcji niezwiązanej z białkami) bez zwiększenia jej całkowitego stężenia w surowicy, co może zwiększać ryzyko działań niepożądanych, zwłaszcza uszkodzenia mózgu. Ponadto jednoczesne podawanie fenytoiny i walproinianu wiązało się ze zwiększonym ryzykiem hiperamonemii spowodowanej stosowaniem walproinianu, dlatego pacjentów leczonych obydwoma lekami należy monitorować pod kątem objawów hiperamonemii. Inne istotne interakcje: może nasilić się toksyczność metotreksatu, a działanie fenytoiny można zmniejszyć poprzez jednoczesne przyjmowanie kwasu foliowego. Fenytoina może nasilać potencjalne działanie hepatotoksyczne paracetamolu i zmniejszać jego działanie farmakologiczne, prawdopodobnie wskutek indukcji metabolizmu paracetamolu i zwiększenia stężenia jego hepatotoksycznych metabolitów; interakcja ta stanowi największe zagrożenie w przypadku przedawkowania paracetamolu. Trójcykliczne leki przeciwdepresyjne mogą wywoływać napady padaczkowe u wrażliwych pacjentów, co może wymagać dostosowania dawki fenytoiny. Przy dożylnym podaniu fenytoiny hipotensyjne właściwości dopaminy oraz działanie hamujące serce leków takich jak lidokaina mogą ulec niebezpiecznemu nasileniu. Osobnym problemem jest żywienie dojelitowe i pozajelitowe: terapeutyczne stężenia fenytoiny mogą być trudne do osiągnięcia u pacjentów otrzymujących żywienie dojelitowe lub całkowite żywienie pozajelitowe, prawdopodobnie z powodu wiązania fenytoiny ze składnikami mieszaniny odżywczej.

Zaburzenia układu nerwowego: bardzo często – oczopląs, zaburzenia koordynacji ruchów (ataksja), parestezje, uczucie splątania, zawroty głowy pochodzenia mózgowego lub błędnikowego, bezsenność, ból głowy, narastająca drażliwość, drżenia o wysokiej częstotliwości w spoczynku, opuszkowe zaburzenia mowy, wyczerpanie, zaburzenia zapamiętywania i zaburzenia sprawności intelektualnej; działania niepożądane dotyczące układu nerwowego są przeważnie zależne od dawki. Często – u pacjentów leczonych przez dłuższy czas ospałość i uspokojenie, zaburzenia percepcji i przymglenie świadomości lub nawet śpiączka; niezbyt często – podczas długotrwałego leczenia może wystąpić polineuropatia. Rzadko – dyskinezja, pląsawica, dystonia, drżenie i asteriksje podobne do wywoływanych podawaniem fenotiazyny i innych leków neuroleptycznych. U pacjentów otrzymujących długotrwale fenytoinę zgłaszano występowanie polineuropatii obwodowej, głównie czuciowej, jak również napadów tonicznych. Podczas długotrwałego leczenia, przy stężeniach w osoczu powyżej 25 µg/ml i klinicznych objawach zatrucia – nawet w przypadku podawania zalecanych standardowo dawek – może wystąpić nieodwracalna atrofia móżdżku. Fenytoina może wpływać również negatywnie na psychikę, wywołując agresję lub uspokojenie, osłabienie pamięci oraz depresję. Zaburzenia oka: bardzo często – podwójne widzenie (diplopia). Zaburzenia serca: niezbyt często – u pacjentów poddawanych długotrwałemu leczeniu fenytoiną zgłaszano ciężkie uogólnione zmiany w zapisie EKG. Rzadko – przypadki asystolii spowodowanej zahamowaniem węzła zatokowego, blokady przewodnictwa i zahamowania rytmu komorowego zastępczego u pacjentów z całkowitym blokiem przedsionkowo-komorowym, zwłaszcza podczas dożylnego podawania fenytoiny. Możliwe jest występowanie działania proarytmicznego w postaci zmian lub nasilenia zaburzeń rytmu serca, które mogą prowadzić do ciężkiego upośledzenia czynności serca lub nawet zatrzymania krążenia. Możliwe jest wystąpienie obniżonego ciśnienia krwi, nasilenia istniejącej niewydolności serca i niewydolności oddechowej, szczególnie w przypadku podawania dożylnego. Asystolia/nagłe zatrzymanie krążenia, bradykardia i niedociśnienie, ciężkie reakcje kardiotoksyczne oraz przypadki zgonów z zaburzeniem przewodnictwa przedsionkowo-komorowego oraz migotaniem komór; ciężkie powikłania występują najczęściej u pacjentów w podeszłym wieku lub pacjentów ciężko chorych. Zaburzenia żołądka i jelit: często – przy zbyt szybkim dożylnym podawaniu leku mogą wystąpić przejściowe objawy, takie jak zawroty głowy, wymioty i suchość w ustach, które na ogół ustępują w ciągu 60 minut, o ile pacjent nie otrzymał wcześniej leku zawierającego fenytoinę. U pacjentów leczonych przez dłuższy czas zgłaszano również utratę apetytu, nudności, wymioty, utratę masy ciała, zaparcie. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: w rzadkich przypadkach może dojść do toksycznego zapalenia wątroby, uszkodzenia wątroby; opisywano również ostrą niewydolność wątroby, hepatotoksyczność, uszkodzenie wątroby. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: często – wysypka odropodobna; rzadko – wysypki alergiczne (wyprysk), ciężkie reakcje alergiczne, np. zapalenie skóry ze złuszczającym zapaleniem skóry. Różne postacie wysypki skórnej (typu odrowego lub płoniczego, czasami z towarzyszącą gorączką) – najczęściej występuje wysypka typu odrowego; zapalenie skóry pęcherzowe, złuszczające, plamicowe, toczeń rumieniowaty układowy. Bardzo rzadko – zgłaszano występowanie nadmiernego wzrostu tkanki dziąseł (przerostu dziąseł), zmian skórnych, np. nadmiernej pigmentacji (ostuda) i porostu włosów (nadmierne owłosienie); zgłaszano również występowanie przykurczu Dupuytrena oraz zespołu Stevens-Johnsona i zespołu Lyella. Bardzo rzadko stwierdzono występowanie ciężkich skórnych reakcji niepożądanych – zespołu Stevensa-Johnsona (SJS) i toksycznej rozpływnej martwicy naskórka (TEN). Zgłaszano przypadki pokrzywki. Zaburzenia krwi i układu chłonnego: w rzadkich przypadkach mogą wystąpić zaburzenia wytwarzania komórek krwi, sporadycznie śmiertelne – trombocytopenia, leukopenia, granulocytopenia, agranulocytoza, pancytopenia z zahamowaniem lub bez zahamowania czynności szpiku, anemia aplastyczna. W przypadku wystąpienia makrocytozy lub (i) anemii megaloblastycznej zazwyczaj skuteczna jest terapia kwasem foliowym. Odnotowano kilka doniesień sugerujących związek między stosowaniem fenytoiny i występowaniem limfadenopatii (miejscowej i uogólnionej), w tym łagodnego rozrostu węzłów chłonnych, chłoniaka, pseudochłoniaka, choroby Hodgkina. Proces chorobowy obejmujący węzły chłonne może przebiegać bezobjawowo lub z objawami przypominającymi chorobę posurowiczą, takimi jak: gorączka, wysypka, zaburzenia czynności wątroby. Częstość nieznana – aplazja czysto czerwonokrwinkowa. Zaburzenia układu immunologicznego: zespół nadwrażliwości/osutka polekowa z eozynofilią i objawami ogólnymi (HSS/DRESS), w rzadkich przypadkach prowadzący do zgonu (objawy obejmują m.in. bóle stawów, eozynofilię, gorączkę, zaburzenia czynności wątroby, powiększenie węzłów chłonnych i wysypkę); toczeń rumieniowaty układowy; guzkowe zapalenie okołotętnicze oraz zaburzenia immunoglobulin; sugerowany wzrost częstości występowania reakcji nadwrażliwości, w tym wysypki skórnej oraz hepatotoksyczności u czarnoskórych pacjentów. Rzadko – zgłaszano występowanie reakcji rzekomoanafilaktycznych oraz anafilaksji, w rzadkich przypadkach śmiertelnych; bardzo rzadko – toczeń rumieniowaty układowy, guzkowe zapalenie okołotętnicze oraz nieprawidłowości dotyczące immunoglobulin. Zgłaszano przypadki obrzęku naczynioruchowego. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: pogrubienie rysów twarzy, przerost dziąseł, powiększenie warg, hirsutyzm; rzadko choroba Peyroniego, przykurcz Dupuytrena. Zgłaszano również zapalenie wielostanowe. Rzadko – u pacjentów podatnych lub pacjentów z zaburzeniami metabolizmu wapnia (zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej) może wystąpić osteomalacja. Bardzo rzadko – osłabienie mięśni (zespół miasteniczny), który ustępuje po zaprzestaniu przyjmowania fenytoiny. Donoszono o przypadkach zmniejszenia gęstości mineralnej kości, osteopenii, osteoporozy oraz złamań u pacjentów przyjmujących długotrwale fenytoinę; mechanizm wpływu fenytoiny na przemiany kości nie został określony. Zaburzenia układu oddechowego: zaburzenia czynności układu oddechowego z zatrzymaniem akcji oddechowej włącznie, zapalenie płuc. Zaburzenia nerek i dróg moczowych: śródmiąższowe zapalenie nerek. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: reakcje nadwrażliwości, reakcje rzekomoanafilaktyczne, anafilaksja, miejscowe podrażnienie, stan zapalny oraz tkliwość; martwica oraz oddzielanie tkanki martwiczej od tkanki zdrowej po wstrzyknięciu podskórnym lub okołonaczyniowym. Zgłaszano także obrzęk, przebarwienia i ból występujące dystalnie od miejsca wstrzyknięcia (objawy te opisywano jako „Zespół Purpurowej Rękawiczki”). Podrażnienie tkanek miękkich i stan zapalny występowały w miejscu wstrzyknięcia przy wynaczynieniu fenytoiny podawanej dożylnie oraz bez wynaczynienia. Badania diagnostyczne: nieprawidłowe wyniki badań czynności tarczycy. Dzieci i młodzież: profil działań niepożądanych u dzieci i młodzieży jest podobny do profilu u dorosłych; hiperplazja dziąseł występuje częściej u dzieci i młodzieży oraz u pacjentów nieutrzymujących odpowiedniej higieny jamy ustnej.

Fenytoina przenika przez łożysko u ludzi. Ekspozycja prenatalna może zwiększać ryzyko wrodzonych wad rozwojowych oraz innych zaburzeń rozwoju płodu. Wiąże się z częstością poważnych wad rozwojowych płodu 2–3-krotnie wyższą niż w populacji ogólnej (2–3%). Spektrum wad: rozszczepy wargi i (lub) podniebienia, wady serca, wady twarzoczaszki, niedorozwój paznokci i palców oraz zaburzenia wzrostu (małogłowie i niedobór wzrostu prenatalnego), występujące oddzielnie lub w przebiegu płodowego zespołu hydantoinowego. Najczęściej obserwuje się rozszczep wargi, wady układu sercowo-naczyniowego oraz wady cewy nerwowej. Zaburzeniem typowym dla fenytoiny jest niedorozwój paznokci lub całego paliczka paznokciowego; po monoterapii często obserwowano zniekształcenie twarzoczaszki (niedorozwój środkowej części twarzy), zaburzenia serca, małogłowie, opóźnienie wzrostu i ograniczenie zdolności poznawczych. Zgłaszano również zaburzenia neurorozwojowe u dzieci narażonych w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi lekami przeciwpadaczkowymi; dane są sprzeczne, więc ryzyka nie można wykluczyć. Zależność od dawki: częstość wad rozwojowych jest wyraźnie zależna od dawki, dlatego podczas organogenezy, zwłaszcza między 20. a 40. dniem ciąży, należy stosować najniższe dawki wystarczające do kontroli napadów. Kancerogeneza przezłożyskowa: istnieją pojedyncze doniesienia o nowotworach złośliwych, łącznie z neuroblastomą, u dzieci matek otrzymujących fenytoinę w ciąży. Opisano 12 przypadków guzów neuroektodermalnych u dzieci z ekspozycją prenatalną, w tym u sześciorga nerwiaki; liczba przypadków jest zbyt mała, by wykazać związek przyczynowo-skutkowy, lecz ryzyka kancerogenezy przezłożyskowej nie można wykluczyć. Kontrowersje metodologiczne: istnieją problemy metodologiczne w uzyskaniu danych o teratogenności u ludzi; czynniki genetyczne lub sama padaczka mogą być istotniejsze w powstawaniu wad niż stosowanie leków. Większość kobiet w ciąży stosujących leki przeciwdrgawkowe rodzi zdrowe dzieci. Zasady stosowania: fenytoina niekiedy powoduje wady wrodzone u potomstwa, dlatego nie należy jej stosować jako leku pierwszego rzutu w ciąży, zwłaszcza wczesnej, chyba że potencjalne korzyści przewyższają ryzyko dla płodu. Jeśli po dokładnej ocenie ryzyka i korzyści leczenie ma być kontynuowane, należy stosować najmniejszą skuteczną dawkę. Jeśli to możliwe, w ciąży fenytoinę należy przepisywać w monoterapii, ponieważ leczenie wieloma lekami przeciwdrgawkowymi może wiązać się z podwyższonym ryzykiem wad rozwojowych w porównaniu z monoterapią. Nie należy gwałtownie odstawiać leków przeciwpadaczkowych, gdyż grozi to napadami przełomowymi o poważnych konsekwencjach dla matki i dziecka. Odstawienie u pacjentek z napadami uogólnionymi zwiększa prawdopodobieństwo stanu padaczkowego z towarzyszącym niedotlenieniem stanowiącym zagrożenie dla życia. Monitorowanie: w ciąży stężenie fenytoiny w osoczu zmniejsza się, a po porodzie wzrasta do wartości sprzed ciąży, co może wynikać z zaburzenia wchłaniania lub metabolizmu i skutkować zwiększeniem częstości napadów. Zaleca się okresowe oznaczanie stężenia w surowicy w celu dostosowania dawki, a po porodzie rozważenie powrotu do dawkowania sprzed ciąży. Kobietom w ciąży należy zaproponować badanie ultrasonograficzne w wysokiej rozdzielczości. Powikłania okołoporodowe: u noworodków z ekspozycją prenatalną należy spodziewać się obniżenia czynników krzepnięcia zależnych od witaminy K w ciągu pierwszych 24 godzin życia, opisywano krwotoki. Profilaktycznie w ostatnich miesiącach ciąży matce, a następnie noworodkowi, należy podawać witaminę K; zalecane jest też profilaktyczne podawanie kwasu foliowego. Toksyczność u zwierząt: fenytoina jest teratogenna u szczurów, myszy i królików. Płodność: w badaniach u zwierząt fenytoina nie miała bezpośredniego wpływu na płodność. Karmienie piersią: nie jest zalecane, ponieważ fenytoina w niewielkim stopniu przenika do mleka ludzkiego, osiągając w nim stężenie ok. jednej trzeciej stężenia we krwi matki. Jeśli mimo to matka karmi piersią, noworodka należy monitorować w kierunku obniżonego przyrostu masy ciała lub zwiększonej senności.

Wywiera istotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn; może upośledzać sprawność psychofizyczną kierowców i osób obsługujących maszyny. Po rozpoczęciu leczenia dużymi dawkami i (lub) w skojarzeniu z lekami działającymi na ośrodkowy układ nerwowy zdolność reakcji może być zmieniona w takim stopniu, że – niezależnie od choroby podstawowej – zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn jest upośledzona. Dotyczy to również początkowego okresu stosowania. Ryzyko jest szczególnie istotne przy jednoczesnym spożyciu alkoholu. Zaleca się powstrzymanie od prowadzenia pojazdów i obsługi potencjalnie niebezpiecznych maszyn do czasu ustalenia, czy leczenie nie wpływa na zdolność do wykonywania tych czynności.

Wchłanianie: powolne, ale niemal całkowite z przewodu pokarmowego; po podaniu doustnym fenytoina jest wchłaniana głównie z jelita cienkiego, przy czym biodostępność leku podlega sporym wahaniom między- i wewnątrzosobniczym. Słaby kwas o ograniczonej rozpuszczalności w wodzie; w większości nierozpuszczalna w kwaśnym pH żołądka, wchłaniana z górnego odcinka jelita, a szybkość wchłaniania jest zmienna i zależy od obecności pokarmu; maksymalne stężenie w osoczu po dawce pojedynczej uzyskuje się po 4–6 godz. (zakres 3–12 godz.). Przy podaniu domięśniowym wchłanianie przebiega wolniej niż przy podaniu doustnym ze względu na słabą rozpuszczalność w wodzie i możliwość wytrącania w miejscu wstrzyknięcia. Dystrybucja: objętość dystrybucji 0,52–1,19 l/kg, wiązanie z białkami zwykle ok. 90% u dorosłych; wiązanie głównie z albuminą surowicy (83–94%). Wiązanie z białkami obniżone u noworodków; redukcja wiązania w mocznicy oraz u noworodków, kobiet w ciąży i osób w podeszłym wieku. Rozprowadzana z płynem mózgowo-rdzeniowym, śliną, nasieniem, płynami żołądkowo-jelitowymi, żółcią i mlekiem kobiecym; stężenie w PMR, mózgu i ślinie odpowiada w przybliżeniu stężeniu wolnej fenytoiny w osoczu. Przenika przez łożysko, osiągając w osoczu płodu stężenia zbliżone do stężeń u matki, i kumuluje się w wątrobie płodu. Metabolizm: metabolizowana w ponad 95%, głównym metabolitem jest glukuronian p-hydroksy-difenylohydantoiny, z krążeniem wątrobowo-jelitowym. Ulega hydroksylacji w wątrobie w drodze metabolizmu oksydacyjnego przez układ enzymatyczny, który może się nasycać; główny szlak to 4-hydroksylacja, odpowiadająca za 80% ogółu metabolitów. Kluczowy jest CYP2C9 (90% wewnętrznego klirensu netto), a CYP2C19 uczestniczy w mniejszym stopniu (10%), przy czym jego udział może być większy przy wyższych stężeniach fenytoiny. Hydroksylacja jest wysycalna, dlatego niewielkie zwiększenie dawki może powodować duże wzrosty stężenia w osoczu; przy stężeniach mieszczących się w górnym zakresie terapeutycznym lub powyżej niego niewielkie zwiększenie dawki może przedłużać okres półtrwania i powodować bardzo znaczący wzrost stężenia w osoczu, a stężenie stanu stabilnego może wzrosnąć nieproporcjonalnie z następczym zatruciem wskutek zwiększenia dawkowania o 10% lub więcej. Klirens jest osłabiany przez inhibitory CYP2C9, np. fenylbutazon i sulfafenazol, a także u pacjentów przyjmujących inhibitory CYP2C19, np. tiklopidynę. Eliminacja: wydalana głównie w postaci nieaktywnych metabolitów z żółcią, następnie ponownie wchłaniana z przewodu pokarmowego i eliminowana z moczem, częściowo przez przesączanie kłębuszkowe, a głównie przez wydzielanie kanalikowe; mniej niż 5% wydalane w postaci związku macierzystego. Okres półtrwania w osoczu wynosi średnio 22 godz. (zakres 7–42 godz.), a stężenie wolnej fenytoiny może się zmieniać u pacjentów, u których charakterystyka wiązania białek odbiega od normy; wskutek kinetyki wysycenia okres półtrwania zależy od stężenia w osoczu i wynosi 20–60 godz., jest zwykle krótszy u dzieci, a wydłużenia można się spodziewać u wcześniaków i noworodków oraz przy dawkach toksycznych. Stężenia w stanie równowagi dynamicznej osiągane są po 7–10 dniach od rozpoczęcia stosowania; ponieważ fenytoina hamuje własny metabolizm, ustalenie stężenia stacjonarnego może niekiedy zająć kilka tygodni. Parametry eliminacji cechuje znaczna zmienność osobnicza, przekładająca się na zmienność stężeń w surowicy po danej dawce. Monitorowanie: zakres terapeutyczny całkowitego stężenia w osoczu podaje się zwykle jako 10–20 µg/ml (40–80 µmol/l), choć część pacjentów uzyskuje kontrolę poza tym zakresem; stężenia powyżej 25 µg/ml mogą być toksyczne. Ze względu na różnice w wiązaniu z białkami bardziej wiarygodny może być pomiar stężenia wolnej fenytoiny; oznaczano też stężenia w ślinie, zawierającej wyłącznie wolną fenytoinę. Niewydolność wątroby: metabolizowana w wątrobie, wymaga ostrożności u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby; przy zachowanej funkcji wątroby zmiana wiązania z białkami zwykle nie wymaga modyfikacji dawki, ponieważ stężenie wolnego (czynnego) leku pozostaje w przybliżeniu niezmienione dzięki dystrybucji, metabolizmowi i wydalaniu. Populacje szczególne: klirens fenytoiny maleje z wiekiem (o ok. 20% u pacjentów powyżej 70. roku życia względem osób w wieku 20–30 lat), a wymagania dotyczące dawkowania są wysoce zmienne i muszą być indywidualizowane. Szybkość metabolizmu podlega polimorfizmowi genetycznemu, może zależeć od cech rasowych, zwiększa się w ciąży i podczas miesiączki, a maleje z wiekiem. Nieprawidłowości nerkowe lub hipoalbuminemia mogą zwiększać ryzyko podwyższenia stężenia wolnej fenytoiny i zatrucia. Usuwalność w dializie: pozaustrojowe metody eliminacji (hemodializa, hemoperfuzja, dializa otrzewnowa, plazmafereza) nie wykazały korzyści, jednak niektóre z nich mogą być pomocne u pacjentów z niewydolnością nerek lub hipoalbuminemią, u których stężenie wolnej fenytoiny jest podwyższone.