Fezolinetant

Niehormonalny, selektywny antagonista receptora neurokininy 3 (NK3); inne leki ginekologiczne, kod ATC G02CX06. Blokuje wiązanie neurokininy B z neuronem kisspeptyny/neurokininy B/dynorfiny (KNDy), co ma przywracać równowagę aktywności neuronalnej KNDy w ośrodku termoregulacyjnym podwzgórza. Działanie farmakodynamiczne: u kobiet po menopauzie obserwowano przejściowe zmniejszenie stężenia hormonu luteinizującego (LH); bez wyraźnych trendów ani istotnych klinicznie zmian w oznaczeniach FSH, testosteronu, estrogenu i siarczanu dehydroepiandrosteronu.

Umiarkowane do ciężkich objawy naczynioruchowe związane z menopauzą.

Dorośli: 45 mg raz na dobę, doustnie, mniej więcej o tej samej porze każdego dnia, niezależnie od posiłku, popijając płynami; tabletki połykać w całości – nie łamać, nie kruszyć ani nie żuć. Czas leczenia: okresowa ocena korzyści z długoterminowego leczenia, gdyż czas trwania VMS może różnić się zależnie od pacjentki. Pominięta dawka: przyjąć jak najszybciej, chyba że do kolejnej zaplanowanej dawki pozostało mniej niż 12 godzin; następnego dnia powrót do zaleconego dawkowania. Podeszły wiek: nie badano bezpieczeństwa ani skuteczności u kobiet rozpoczynających leczenie w wieku powyżej 65 lat; nie można określić zalecanej dawki. Zaburzenia czynności wątroby: klasa A wg Childa-Pugha (łagodne) – bez dostosowania dawki; klasa B (umiarkowane) i klasa C (ciężkie) – nie zaleca się stosowania, przy czym w klasie C brak badań. Zaburzenia czynności nerek: łagodne (eGFR 60 do <90 ml/min/1,73 m²) i umiarkowane (eGFR 30 do <60 ml/min/1,73 m²) – bez dostosowania dawki; ciężkie (eGFR <30 ml/min/1,73 m²) – nie zaleca się stosowania; schyłkowa niewydolność nerek (eGFR <15 ml/min/1,73 m²) – nie badano i nie zalecane. Dzieci i młodzież: stosowanie niewłaściwe w leczeniu umiarkowanych do ciężkich VMS związanych z menopauzą.

Bezwzględne przeciwwskazania: - jednoczesne stosowanie umiarkowanych lub silnych inhibitorów CYP1A2 - stwierdzona lub podejrzewana ciąża Ostrożnie: - umiarkowane (klasa B) lub ciężkie (klasa C) przewlekłe zaburzenia czynności wątroby w skali Childa-Pugha – stosowanie niezalecane - rozpoczynanie leczenia przy aktywności AlAT lub AspAT ≥ 2 × GGN albo zwiększonym stężeniu bilirubiny całkowitej (np. ≥ 2 × GGN) - trwające leczenie onkologiczne z powodu raka piersi lub innych nowotworów złośliwych zależnych od estrogenów – stosowanie niezalecane - rak piersi lub inne nowotwory złośliwe zależne od estrogenów w wywiadzie – decyzja po ocenie stosunku korzyści do ryzyka - jednoczesna hormonalna terapia zastępcza estrogenami (z wyjątkiem miejscowych produktów dopochwowych) – niezalecana - drgawki lub inne zaburzenia drgawkowe w wywiadzie – decyzja po ocenie stosunku korzyści do ryzyka

Metabolizowany głównie przez CYP1A2, a w mniejszym stopniu przez CYP2C9 i CYP2C19. Fezolinetant jest metabolizowany głównie przez CYP1A2 i w mniejszym stopniu przez CYP2C9 oraz CYP2C19. Inhibitory CYP1A2: jednoczesne stosowanie z umiarkowanymi lub silnymi inhibitorami CYP1A2 (np. środki antykoncepcyjne zawierające etynyloestradiol, meksyletyna, enoksacyna, fluwoksamina) zwiększa Cmax i AUC fezolinetantu w osoczu. Skojarzenie z umiarkowanymi lub silnymi inhibitorami CYP1A2 jest przeciwwskazane. Fluwoksamina (silny inhibitor CYP1A2) powodowała ok. 1,8-krotne zwiększenie Cmax oraz 9,4-krotne zwiększenie AUC, bez zmiany tmax. Nie przewiduje się natomiast istotnego klinicznie zwiększenia narażenia po skojarzeniu ze słabymi inhibitorami CYP1A2. Induktory CYP1A2: palenie tytoniu (umiarkowany induktor CYP1A2) zmniejsza narażenie – Cmax do ok. 71,74%, a AUC do ok. 48,29% (stosunek średnich geometrycznych); nie stwierdzono jednak istotnych różnic skuteczności między palącymi i niepalącymi i nie zaleca się dostosowania dawki u palaczy. Wpływ na inne leki: nie jest inhibitorem CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ani CYP3A4, ani induktorem CYP1A2, CYP2B6 i CYP3A4. Nie hamuje P-gp, BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OCT2, MATE1 ani MATE2-K. Hamuje natomiast transportery OAT1 i OAT3 (IC50 odpowiednio ok. 18,9 µmol/l i 27,5 µmol/l).

Często: bezsenność; biegunka, ból w jamie brzusznej; zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT) oraz aminotransferazy asparaginianowej (AspAT). Częstość nieznana: polekowe uszkodzenie wątroby (DILI). Najczęściej występowały biegunka (3,2%) i bezsenność (3,0%). W całej badanej populacji nie zgłoszono ciężkich działań niepożądanych występujących z częstością większą niż 1%; przy dawce 45 mg zgłoszono cztery ciężkie działania niepożądane. Najcięższym zgłoszonym działaniem był gruczolakorak endometrium (0,1%). Do przerwania leczenia prowadziły głównie zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT) (0,3%) oraz bezsenność (0,2%). Po wprowadzeniu do obrotu opisywano ciężkie przypadki zwiększenia aktywności AlAT i (lub) AspAT (&gt; 10 × GGN) z jednoczesnym zwiększeniem stężenia bilirubiny i (lub) aktywności fosfatazy alkalicznej (ALP). W części przypadków zwiększone wyniki badań czynnościowych wątroby były związane z przedmiotowymi i podmiotowymi objawami sugerującymi uszkodzenie wątroby, takimi jak zmęczenie, świąd, żółtaczka, ciemne zabarwienie moczu, jasno zabarwione stolce, nudności, wymioty, zmniejszony apetyt i (lub) ból w jamie brzusznej.

Bezwzględnie przeciwwskazany w ciąży; w razie zajścia w ciążę podczas stosowania leczenie należy natychmiast przerwać. Dane u kobiet w ciąży brak lub ograniczone. W badaniach na zwierzętach wykazano szkodliwy wpływ na reprodukcję. Kobiety w wieku rozrodczym w okresie perimenopauzalnym powinny stosować skuteczną antykoncepcję, zalecane metody niehormonalne. Laktacja: ograniczone – niewskazany podczas karmienia piersią. Nie wiadomo, czy fezolinetant i jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Dane farmakokinetyczne u zwierząt wskazują na przenikanie fezolinetantu i (lub) jego metabolitów do mleka. Nie można wykluczyć ryzyka dla karmionego dziecka. Decyzja o przerwaniu karmienia albo o odstawieniu leku z uwzględnieniem korzyści dla dziecka i dla matki. Płodność: brak danych dotyczących wpływu na płodność u ludzi. W badaniach płodności u samic szczurów fezolinetant nie wpływał na płodność.

Nie wywiera wpływu lub wpływ nieistotny na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Wchłanianie: Cmax i AUC rosną proporcjonalnie do dawki w zakresie 20–60 mg raz na dobę. Cmax osiągane w 1–4 h po podaniu. Stan stacjonarny do 2. dnia przy minimalnej kumulacji; farmakokinetyka niezmienna w czasie. Pokarm (wysokokaloryczny, wysokotłuszczowy) bez istotnego klinicznie wpływu – możliwe podawanie niezależnie od posiłków. Dystrybucja: pozorna objętość dystrybucji (Vz/F) 189 l; wiązanie z białkami osocza małe (51%). Dystrybucja do erytrocytów niemal równa dystrybucji do osocza. Metabolizm: głównie przez CYP1A2 do utlenionego głównego metabolitu ES259564. ES259564 ok. 20-krotnie słabszy wobec ludzkiego receptora NK3. Stosunek metabolitu do związku macierzystego 0,7–1,8. Eliminacja: pozorny klirens w stanie stacjonarnym 10,8 l/h. Wydalanie po podaniu doustnym głównie z moczem (76,9%), w mniejszym stopniu z kałem (14,7%). W moczu ok. 1,1% dawki w postaci niezmienionej, a 61,7% jako ES259564. Efektywny t1/2 u kobiet z VMS 9,6 h. Szczególne grupy: bez istotnego klinicznie wpływu wieku (18–65 lat), rasy, masy ciała (42–126 kg) ani statusu menopauzy. Zaburzenia czynności wątroby: w łagodnych (klasa A Childa-Pugha) Cmax rośnie 1,2-krotnie, a AUCinf 1,6-krotnie. W umiarkowanych (klasa B) Cmax maleje o 15%, a AUCinf rośnie 2-krotnie. Nie badano w ciężkich zaburzeniach czynności wątroby (klasa C). Zaburzenia czynności nerek: brak istotnego klinicznie wpływu na narażenie na fezolinetant (Cmax i AUC) od łagodnych (eGFR 60 do <90 ml/min/1,73 m²) do ciężkich (eGFR <30 ml/min/1,73 m²). AUC metabolitu ES259564 niezmienione w łagodnych, ale zwiększone ok. 1,7–4,8-krotnie w umiarkowanych (eGFR 30 do <60 ml/min/1,73 m²) i ciężkich zaburzeniach. Nie zaleca się stosowania w ciężkich zaburzeniach czynności nerek ani w schyłkowej chorobie nerek z powodu braku długoterminowych danych. Nie badano w schyłkowej chorobie nerek (eGFR <15 ml/min/1,73 m²).