Fezoterodyna

Lek urologiczny, spazmolityk (kod ATC G04BD11). Fezoterodyna jest kompetycyjnym, wybiórczym antagonistą receptorów muskarynowych. Ulega szybkiej i intensywnej hydrolizie przez nieswoiste esterazy osoczowe do pochodnej 5-hydroksymetylowej – głównego czynnego metabolitu, który stanowi zasadniczą farmakologicznie czynną formę odpowiadającą za działanie leku.

Zespół pęcherza nadreaktywnego u dorosłych – łagodzenie objawów: zwiększonej częstości oddawania moczu, naglącego parcia na mocz oraz nietrzymania moczu z powodu naglącego parcia.

Droga podania: doustnie, raz na dobę. Tabletki połyka się w całości, popijając płynem; niezależnie od posiłku. Dorośli (w tym w podeszłym wieku): zalecana dawka początkowa 4 mg raz na dobę. W zależności od indywidualnej odpowiedzi pacjenta możliwe zwiększenie do 8 mg raz na dobę; maksymalna dawka dobowa 8 mg. Pełny efekt terapeutyczny obserwowano między 2. a 8. tygodniem, dlatego zaleca się ponowną ocenę skuteczności po 8 tygodniach leczenia. U pacjentów z prawidłową czynnością nerek i wątroby otrzymujących jednocześnie silne inhibitory CYP3A4 maksymalna dawka dobowa powinna wynosić 4 mg raz na dobę. Zaburzenia czynności nerek: - Niewielkie (GFR 50–80 ml/min): bez inhibitora CYP3A4 – ostrożne zwiększanie 4→8 mg; z inhibitorem o średniej sile działania – 4 mg; z silnym – należy unikać stosowania. - Umiarkowane: bez inhibitora – ostrożne zwiększanie 4→8 mg; z inhibitorem o średniej sile działania – 4 mg; z silnym – przeciwwskazane. - Ciężkie: bez inhibitora – 4 mg; z inhibitorem o średniej sile działania – należy unikać stosowania; z silnym – przeciwwskazane. Zaburzenia czynności wątroby: - Niewielkie: bez inhibitora – ostrożne zwiększanie 4→8 mg; z inhibitorem o średniej sile działania – 4 mg; z silnym – należy unikać stosowania. - Umiarkowane: bez inhibitora – 4 mg; z inhibitorem o średniej sile działania – należy unikać stosowania; z silnym – przeciwwskazane. - Ciężkie – przeciwwskazane. Dzieci i młodzież: poniżej 6 lat nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności, brak dostępnych danych; w wieku od 6 do 17 lat nie określono bezpieczeństwa ani skuteczności i brak zaleceń dotyczących dawkowania.

Bezwzględne przeciwwskazania: - nadwrażliwość na orzeszki ziemne lub soję - zatrzymanie moczu - zatrzymanie treści żołądkowej - niekontrolowana jaskra z wąskim kątem przesączania - miastenia rzekomoporaźna - ciężkie zaburzenia czynności wątroby (klasa C wg Child-Pugh) - jednoczesne stosowanie silnych inhibitorów CYP3A4 przy umiarkowanych do ciężkich zaburzeniach czynności wątroby lub nerek - ciężkie wrzodziejące zapalenie jelita grubego - toksyczne rozszerzenie okrężnicy Ostrożnie: - istotne klinicznie zablokowanie odpływu z pęcherza moczowego grożące zatrzymaniem moczu (np. znaczne powiększenie prostaty w przebiegu łagodnego rozrostu gruczołu krokowego) - choroby przewodu pokarmowego przebiegające ze zwężeniem światła (np. zwężenie odźwiernika) - refluks żołądkowo-przełykowy lub jednoczesne stosowanie leków mogących wywoływać bądź nasilać zapalenie przełyku (np. doustne bisfosfoniany) - zmniejszona perystaltyka przewodu pokarmowego - neuropatia układu autonomicznego - kontrolowana jaskra z wąskim kątem przesączania - zaburzenia czynności wątroby - zaburzenia czynności nerek - jednoczesne stosowanie inhibitorów CYP3A4 o silnym lub średnim działaniu - jednoczesne stosowanie silnego inhibitora CYP2D6 - neurogenna przyczyna nadreaktywności mięśnia wypieracza (brak ustalonego bezpieczeństwa i skuteczności) - ryzyko obrzęku naczynioruchowego po pierwszej dawce, niekiedy z obrzękiem górnych dróg oddechowych zagrażającym życiu - jednoczesne stosowanie silnych induktorów CYP3A4 (karbamazepina, ryfampicyna, fenobarbital, fenytoina, dziurawiec zwyczajny) – niezalecane - ryzyko wydłużenia odstępu QT (m.in. hipokaliemia, bradykardia, jednoczesne leki wydłużające QT) - istotne wcześniej rozpoznane choroby serca (np. choroba niedokrwienna serca, arytmia, zastoinowa niewydolność serca) - dziedziczna nietolerancja galaktozy, niedobór laktazy typu Lapp lub zespół złego wchłaniania glukozy-galaktozy

Nasilenie działania i objawów niepożądanych (m.in. zaparcia, suchość błony śluzowej jamy ustnej, senność, zatrzymanie moczu) możliwe przy jednoczesnym stosowaniu z innymi lekami o działaniu antymuskarynowym lub antycholinergicznym; ostrożność wymagana m.in. z amantadyną, trójcyklicznymi lekami przeciwdepresyjnymi, niektórymi neuroleptykami. Może osłabiać działanie leków pobudzających perystaltykę przewodu pokarmowego, takich jak metoklopramid. Interakcje farmakokinetyczne: aktywny metabolit nie hamuje CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ani 3A4 i nie indukuje CYP1A2, 2B6, 2C9, 2C19 ani 3A4 w istotnych klinicznie stężeniach, wobec czego mało prawdopodobna zmiana klirensu innych leków metabolizowanych przez te enzymy. Inhibitory CYP3A4: silne inhibitory (ketokonazol 200 mg 2×/d) zwiększają Cmax i AUC aktywnego metabolitu maks. 2,0- i 2,3-krotnie u osób intensywnie metabolizujących CYP2D6 oraz 2,1- i 2,5-krotnie u wolno metabolizujących. Przy jednoczesnym stosowaniu z silnym inhibitorem CYP3A4 (np. atazanawir, klarytromycyna, indynawir, itrakonazol, ketokonazol, nefazodon, nelfinawir, rytonawir i wszystkie inhibitory proteazy wzmacniane rytonawirem, sakwinawir, telitromycyna) maksymalną dawkę należy ograniczyć do 4 mg. Inhibitory o średniej sile działania: flukonazol 200 mg 2×/d przez 2 dni zwiększał Cmax i AUC aktywnego metabolitu odpowiednio o ok. 19% i 27%. Dostosowanie dawki niekonieczne w obecności inhibitorów o średniej sile (np. erytromycyna, flukonazol, diltiazem, werapamil, sok grejpfrutowy). Wpływu słabych inhibitorów (np. cymetydyna) nie oceniano; nie oczekuje się, by przekraczał wpływ inhibitora o średniej sile. Induktory CYP3A4: ryfampicyna 600 mg/d zmniejszała Cmax i AUC aktywnego metabolitu odpowiednio o ok. 70% i 75% po podaniu 8 mg fezoterodyny; indukcja może prowadzić do subterapeutycznych stężeń. Jednoczesne stosowanie z induktorami CYP3A4 (karbamazepina, ryfampicyna, fenobarbital, fenytoina, dziurawiec zwyczajny) nie jest zalecane. Inhibitory CYP2D6: Cmax i AUC aktywnego metabolitu są odpowiednio 1,7- i 2-krotnie większe u osób wolno metabolizujących CYP2D6. Jednoczesne podanie silnego inhibitora CYP2D6 może zwiększać ekspozycję i nasilać działania niepożądane – może być konieczne zmniejszenie dawki do 4 mg. Bez istotnych interakcji: nie zaburza hamowania owulacji przez doustne hormonalne środki antykoncepcyjne ani nie wpływa na stężenia w osoczu doustnych środków zawierających etynyloestradiol i lewonorgestrel. W dawce 8 mg/d nie wpływała istotnie na farmakokinetykę ani działanie przeciwzakrzepowe pojedynczej dawki warfaryny.

Wynikają z antymuskarynowej aktywności substancji; zwykle o łagodnym lub umiarkowanym nasileniu – suchość błony śluzowej jamy ustnej, suchość oczu, niestrawność, zaparcia. Większość pojawia się w pierwszym miesiącu leczenia, z wyjątkiem zatrzymania i zalegania moczu (>200 ml po opróżnieniu pęcherza), które występują po długotrwałym stosowaniu, częściej u mężczyzn niż u kobiet. Bardzo często: suchość błony śluzowej jamy ustnej (28,8% wobec 8,5% dla placebo). Często: bezsenność; zawroty głowy; bóle głowy; suchość oczu; suchość w gardle; ból w jamie brzusznej; biegunka; niestrawność; zaparcia; nudności; bolesne lub utrudnione oddawanie moczu. Niezbyt często: zakażenie dróg moczowych; zaburzenia smaku; senność; niewyraźne widzenie; zawroty głowy pochodzenia błędnikowego; tachykardia; kołatania serca; ból gardła i krtani; kaszel; suchość w nosie; dyskomfort w jamie brzusznej; wzdęcia; refluks żołądkowo-przełykowy; zwiększenie aktywności AlAT i GGT; wysypka; suchość skóry; świąd; zatrzymanie moczu (w tym uczucie zalegania moczu, zaburzenia oddawania moczu); słaby strumień moczu; uczucie zmęczenia. Rzadko: splątanie; niedoczulica jamy ustnej; obrzęk naczynioruchowy; pokrzywka. Badania serca: skorygowany odstęp QT nie różnił się od placebo; częstość QTc ≥ 500 ms po rozpoczęciu leczenia lub wydłużenia QTc o ≥ 60 ms wynosiła 1,9%, 1,3% i 1,4% dla dawek 4 mg, 8 mg i 12 mg wobec 1,5% dla placebo. Po wprowadzeniu do obrotu: przypadki zatrzymania moczu wymagające cewnikowania w pierwszym tygodniu leczenia, głównie u starszych mężczyzn (≥ 65 lat) z łagodnym rozrostem prostaty w wywiadzie.

Brak wystarczających danych dotyczących stosowania u kobiet w ciąży; brak wystarczających danych dotyczących stosowania fezoterodyny u kobiet w ciąży. W badaniach toksycznego wpływu na reprodukcję u zwierząt wykazano niewielki toksyczny wpływ fezoterodyny na zarodek. Doustne podawanie ciężarnym samicom myszy i królika w okresie organogenezy wywoływało działanie toksyczne na płód przy ekspozycji matek odpowiednio 6 i 3 razy wyższej niż maksymalna dawka zalecana u ludzi, w oparciu o AUC. Potencjalne zagrożenie dla człowieka nie jest znane. Stosowanie w ciąży nie jest zalecane. Laktacja: przeciwwskazany – nie wiadomo, czy fezoterodyna i (lub) metabolity przenikają do mleka ludzkiego, dlatego karmienie piersią podczas leczenia nie jest zalecane. Płodność: brak badań klinicznych oceniających wpływ na płodność u ludzi. Badania u myszy przy ekspozycji ogólnoustrojowej 5 do 19 razy wyższej niż MRHD wykazały wpływ na płodność samic, jednak znaczenie kliniczne tych wyników nie jest znane. Kobietom w wieku rozrodczym leczenie zaleca się jedynie po indywidualnym rozważeniu ryzyka i korzyści.

Niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Ostrożność wskazana ze względu na możliwe niewyraźne widzenie, zawroty głowy oraz senność.

Po podaniu doustnym fezoterodyna ulega szybkiej i intensywnej hydrolizie przez nieswoiste esterazy osoczowe do czynnego metabolitu i nie jest oznaczalna w osoczu. Biodostępność czynnego metabolitu wynosi 52%. Stężenia czynnego metabolitu w osoczu proporcjonalne do dawki w zakresie 4–28 mg po podaniu jednorazowym i wielokrotnym. Cmax osiągane po ok. 5 h. Stężenia terapeutyczne osiągane już po pierwszym podaniu. Brak kumulacji po podaniu wielokrotnym. Dystrybucja: czynny metabolit wiąże się z białkami osocza w małym stopniu – ok. 50% z albuminą i alfa-1-kwaśną glikoproteiną. Średnia objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym po infuzji dożylnej czynnego metabolitu ok. 169 l. Metabolizm: po podaniu doustnym szybka i intensywna hydroliza do czynnego metabolitu, który dalej przekształcany w wątrobie do metabolitów karboksylowych, karboksy-N-deizopropylowych i N-deizopropylowych z udziałem CYP2D6 i CYP3A4. Metabolity te nie wpływają istotnie na aktywność antymuskarynową. U osób słabo metabolizujących przez CYP2D6 Cmax i AUC czynnego metabolitu odpowiednio 1,7- i 2-krotnie większe niż u intensywnie metabolizujących. Eliminacja: głównie metabolizm wątrobowy i wydalanie nerkowe. Po podaniu doustnym ok. 70% dawki odzyskiwane w moczu w postaci czynnego metabolitu (16%), metabolitu karboksylowego (34%), karboksy-N-deizopropylowego (18%) i N-deizopropylowego (1%), a ok. 7% w kale. Końcowy okres półtrwania czynnego metabolitu po podaniu doustnym ok. 7 h, zależny od szybkości wchłaniania. Wiek i płeć: dostosowanie dawki niezalecane; wiek i płeć nie wpływają istotnie na farmakokinetykę. Zaburzenia czynności nerek: u pacjentów z niewielkimi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (GFR 30–80 ml/min) Cmax i AUC czynnego metabolitu wzrastają odpowiednio 1,5- i 1,8-krotnie względem osób zdrowych. Zaburzenia czynności wątroby: u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością wątroby (klasa B wg Child-Pugh) Cmax i AUC czynnego metabolitu wzrastają odpowiednio 1,4- i 2,1-krotnie względem osób zdrowych. Farmakokinetyki nie badano w ciężkiej niewydolności wątroby.