Fibrynogen ludzki

Lek przeciwkrwotoczny; fibrynogen (czynnik krzepnięcia I), kod ATC B02BB01. W obecności trombiny, aktywowanego czynnika krzepnięcia XIII (FXIIIa) oraz jonów wapnia ulega przekształceniu w stabilny, elastyczny, trójwymiarowy hemostatyczny skrzep fibryny. Podanie zwiększa stężenie fibrynogenu w osoczu i może tymczasowo korygować zaburzenia krzepnięcia u pacjentów z niedoborem fibrynogenu.

Wrodzona hipo- lub afibrynogenemia ze skłonnością do krwawień: leczenie epizodów krwawienia i profilaktyka okołooperacyjna; leczenie krwawień u pacjentów z wrodzonym niedoborem lub brakiem fibrynogenu ze skłonnością do krwawień. Ponadto jako leczenie uzupełniające niekontrolowanego ciężkiego krwotoku u pacjentów z hipofibrynogenemią nabytą w przebiegu interwencji chirurgicznej.

Leczenie należy prowadzić pod nadzorem lekarza doświadczonego w terapii zaburzeń krzepnięcia. Dawkowanie i czas trwania terapii zastępczej zależą od ciężkości zaburzenia, umiejscowienia i intensywności krwawienia oraz stanu klinicznego pacjenta. Dawkę ustala się indywidualnie na podstawie oznaczenia czynnościowego stężenia fibrynogenu, poprzez regularne pomiary stężenia w osoczu oraz ciągłe monitorowanie stanu klinicznego pacjenta i innych stosowanych terapii zastępczych. Przy poważnych zabiegach chirurgicznych konieczne jest dokładne monitorowanie terapii zastępczej za pomocą testów krzepnięcia. Wartości referencyjne: prawidłowe stężenie fibrynogenu w osoczu wynosi 1,5–4,5 g/l, a krytyczne stężenie, poniżej którego może dochodzić do krwotoków, wynosi około 0,5–1,0 g/l. Wrodzony niedobór fibrynogenu / afibrynogenemia – profilaktyka i leczenie krwawień: Profilaktycznie zaleca się zwiększenie stężenia fibrynogenu do 1 g/l i utrzymanie na tym poziomie do czasu osiągnięcia hemostazy oraz powyżej 0,5 g/l do czasu zagojenia ran. Epizody krwawienia leczy się do osiągnięcia docelowego stężenia fibrynogenu 1 g/l w osoczu, które utrzymuje się do uzyskania hemostazy. Wyliczenie dawki: dawka (mg/kg mc.) = [stężenie docelowe (g/l) − stężenie oznaczone (g/l)] / 0,018 (g/l na mg/kg mc.). U młodzieży dawkę wylicza się wg wzoru dla dorosłych, a u dzieci – ze współczynnikiem 0,014 (g/l na mg/kg mc.). Wg innego schematu dawka fibrynogenu = [poziom docelowy (g/l) − poziom zmierzony (g/l)] × (mg/kg mc.) × 0,017 (g/l na mg/kg mc.). Dalsze dawki i częstość wstrzyknięć dostosowuje się do stanu klinicznego pacjenta i wyników badań laboratoryjnych. Biorąc pod uwagę akumulację przy powtarzanym podawaniu profilaktycznym, dawkę i częstość ustala się w zależności od celów terapeutycznych określonych przez lekarza dla danego pacjenta. Dawka początkowa przy nieznanym stężeniu fibrynogenu: zalecana dawka wynosi 70 mg/kg mc. podawana dożylnie. Dawki kolejne w zależności od ciężkości krwawienia: stężenie docelowe 1 g/l w przypadku niewielkich krwawień (np. krwawienie z nosa, domięśniowe lub menstruacyjne) utrzymywać przez co najmniej trzy dni; stężenie docelowe 1,5 g/l w przypadku poważnych krwawień (np. uraz głowy lub krwawienie wewnątrzczaszkowe) utrzymywać przez siedem dni. Nabyty niedobór fibrynogenu – leczenie krwawień: Dorośli – początkowo zwykle 1–2 g, a kolejne wlewy w razie potrzeby. W przypadku ciężkiego krwotoku, np. podczas poważnego zabiegu chirurgicznego, wymagana może być większa ilość fibrynogenu – 4–8 g. U dzieci i młodzieży dawkowanie ustala się na podstawie masy ciała i wskazań klinicznych, zwykle 20–30 mg/kg. Dzieci: wobec ograniczonych danych klinicznych zalecenia dotyczące dawkowania u dzieci są takie same jak u dorosłych, co wynika z tych badań oraz z długoletniego doświadczenia klinicznego w stosowaniu produktów zawierających fibrynogen. Osoby w podeszłym wieku: brak rozstrzygających dowodów co do różnic w odpowiedzi na leczenie u pacjentów w wieku 65 lat i starszych w porównaniu z młodszymi. Sposób podania: dożylnie, w infuzji lub wstrzyknięciu. Zalecana maksymalna szybkość podawania wynosi 5 ml/min u pacjentów z wrodzoną hipo- lub afibrynogenemią oraz 10 ml/min u pacjentów z nabytym niedoborem fibrynogenu. Wg innego schematu roztwór podaje się powoli z szybkością odpowiednią dla komfortu pacjenta, nieprzekraczającą około 5 ml/min. Farmakokinetyka istotna dla dawkowania: biologiczny okres półtrwania fibrynogenu wynosi 3–4 dni, dlatego przy braku zużycia ponowne leczenie ludzkim fibrynogenem zwykle nie jest wymagane.

Bezwzględne przeciwwskazania: Ostrożnie: - ryzyko zakrzepicy przy podawaniu ludzkiego fibrynogenu w niedoborze wrodzonym lub nabytym, zwłaszcza po dużej lub wielokrotnej dawce - choroba niedokrwienna serca lub przebyty zawał mięśnia sercowego - choroby wątroby - okres około- i pooperacyjny - noworodki - zwiększone ryzyko zdarzeń zakrzepowo-zatorowych lub rozsianego wykrzepiania wewnątrznaczyniowego - reakcje alergiczne lub typu anafilaktycznego wymagające natychmiastowego przerwania wstrzyknięcia/infuzji - zakażenie parwowirusem B19 groźne u kobiet w ciąży, osób z upośledzeniem odporności lub nasiloną erytropoezą (np. niedokrwistość hemolityczna)

Nie są znane interakcje ludzkiego fibrynogenu z innymi produktami leczniczymi.

Reakcje ze strony układu immunologicznego: niezbyt często reakcje anafilaktyczne (w tym wstrząs anafilaktyczny); z częstością nieznaną reakcje alergiczne – uogólniona pokrzywka, wysypka, duszności, tachykardia, nudności, wymioty, dreszcze, gorączka, ból w klatce piersiowej, kaszel, obniżenie ciśnienia krwi. Z częstością nieznaną także reakcje skórne oraz reakcje alergiczne i typu anafilaktycznego. Zaburzenia naczyniowe: często zdarzenia zakrzepowo-zatorowe, których pojedyncze przypadki zakończyły się zgonem. Z częstością nieznaną zdarzenia zakrzepowo-zatorowe obejmują zawał mięśnia sercowego i zatorowość płucną oraz zakrzepowe zapalenie żył. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: bardzo często gorączka. W badaniach klinicznych zgłaszano ponadto zapalenie żył i zakrzepicę. Dane o częstości: pochodzą z sumarycznych analiz dwóch kontrolowanych placebo badań klinicznych wykonanych podczas zabiegów chirurgicznych aorty, którym towarzyszyły bądź nie inne zabiegi chirurgiczne. Ponieważ badania prowadzono jedynie na wąskiej populacji pacjentów poddawanych zabiegom chirurgicznym aorty, częstość występowania działań niepożądanych może nie odzwierciedlać częstości w praktyce klinicznej; nie wiadomo też, z jaką częstością występowałyby w innych niż badane warunkach klinicznych.

Bezpieczeństwa u kobiet w ciąży nie ustalono w kontrolowanych badaniach klinicznych. Substancja czynna jest pochodzenia ludzkiego i podlega katabolizmowi tak samo jak własne białka; nie oczekuje się, by fizjologiczne składniki krwi ludzkiej wywierały niekorzystny wpływ na reprodukcję ani na płód. Doświadczenie kliniczne dotyczące stosowania koncentratów fibrynogenu w leczeniu powikłań położniczych sugeruje brak spodziewanego szkodliwego wpływu na przebieg ciąży, płód i noworodka. Nie przeprowadzono badań wpływu na reprodukcję u zwierząt. Laktacja: ograniczone – nie wiadomo, czy substancja przenika do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć ryzyka dla dziecka karmionego piersią. Ze względu na właściwości substancji nie przewiduje się jednak wpływu na karmione piersią noworodki/niemowlęta. Decyzję o kontynuacji lub przerwaniu karmienia piersią bądź leczenia podejmuje się z uwzględnieniem korzyści dla dziecka i dla matki. Płodność: brak dostępnych danych dotyczących wpływu na płodność.

Nie wpływa lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Endogenny składnik osocza ludzkiego, działający jak fibrynogen endogenny. Rozpad fibrynogenu odbywa się tak jak w przypadku fibrynogenu endogennego. Biologiczny okres półtrwania w osoczu: 3–4 dni. Po podaniu dożylnym natychmiast dostępny w osoczu w stężeniu odpowiadającym podanej dawce. Farmakokinetyka (afibrynogenemia, dawka 70 mg/kg mc.): okres półtrwania 75,9 godz. (zakres 40,0–157,0), Cmax 139,0 mg/dl (83,0–216,0), AUCnorm 113,7 mg*h/ml, klirens 0,67 ml/h/kg (0,4–1,2), średni czas przebywania 106,3 godz., objętość dystrybucji w stanie równowagi 70,2 ml/kg. Wg innego badania farmakokinetycznego (mediana dawki 77,0 mg/kg mc.): t1/2 fazy końcowej eliminacji 78,7 godz. (55,73–117,26), Cmax 1,4 g/l, klirens 0,59 ml/h/kg (0,45–0,86), średni czas przebywania 92,8 godz., objętość dystrybucji w stanie stabilnym 52,7 ml/kg. Narastający odzysk in vivo (IVR), zdefiniowany jako maksymalny wzrost poziomów osoczowego fibrynogenu na mg/kg masy ciała, wyniósł w medianie 1,7 (zakres 1,30–2,73) mg/dl na mg/kg masy ciała. Płeć: nie zaobserwowano statystycznie znamiennej różnicy w aktywności fibrynogenu pomiędzy pacjentami płci męskiej i żeńskiej. Dzieci i młodzież: u młodzieży w wieku od 12 do poniżej 18 lat okres półtrwania (72,8 ± 16,5 godz.) był zbliżony do wartości u dorosłych (76,9 ± 26,1 godz.), a klirens był niemal identyczny w obu grupach wiekowych (0,68 ± 0,18 vs 0,66 ± 0,21 ml/h/kg). U dzieci w wieku poniżej 12 lat z wrodzonym niedoborem fibrynogenu po pojedynczej dawce dożylnej 70 mg/kg: okres półtrwania 63,3 godz. (45,6–91,6), Cmax 107,2 mg/dl, AUCnorm 92,0 mg*h/ml, klirens 0,8 ml/h/kg (0,5–1,0), średni czas przebywania 88,0 godz., objętość dystrybucji w stanie równowagi 67,6 ml/kg. Mediana narastającego odzysku in vivo w tej grupie wynosiła 1,4 mg/dl (zakres 1,3–2,1 mg/dl) zwiększenia na mg/kg.