Filgrastym

Czynnik stymulujący tworzenie kolonii granulocytów (G-CSF); hematopoetyczny czynnik wzrostu pobudzający rozwój granulocytów. Postać filgrastymu skoniugowana z monometoksy-glikolem polietylenowym. Glikoproteina regulująca wytwarzanie i uwalnianie ze szpiku kostnego dojrzałych granulocytów obojętnochłonnych. Wywołuje znaczne zwiększenie liczby granulocytów obojętnochłonnych we krwi obwodowej w ciągu 24 godzin po podaniu oraz, w mniejszym stopniu, zwiększenie liczby monocytów. W zakresie zalecanych dawek zwiększenie liczby granulocytów obojętnochłonnych jest zależne od wielkości dawki. Granulocyty obojętnochłonne wytwarzane w odpowiedzi na filgrastym wykazują prawidłową lub zwiększoną aktywność chemotaktyczną i fagocytarną. Po zakończeniu stosowania liczba krążących granulocytów obojętnochłonnych zmniejsza się o 50% w ciągu 1–2 dni, a następnie powraca do wartości prawidłowych w ciągu 1–7 dni. Mobilizacja komórek: w monoterapii lub po chemioterapii mobilizuje hematopoetyczne komórki progenitorowe do krwi obwodowej (PBPC). Podobnie jak inne hematopoetyczne czynniki wzrostu, G-CSF wykazuje in vitro działanie stymulujące ludzkie komórki endotelialne.

Bezwzględne przeciwwskazania: - nadwrażliwość na filgrastym lub pegfilgrastym w wywiadzie - rozpoznana wcześniej nadwrażliwość na filgrastym lub pegfilgrastym - podanie dożylne u niemowląt i małych dzieci poniżej 2 lat z dziedziczną nietolerancją fruktozy (chyba że bezwzględnie konieczne i brak alternatywy) - zespół mielodysplastyczny lub przewlekła białaczka szpikowa - ciężka wrodzona neutropenia z rozwiniętą białaczką lub cechami jej rozwoju Ostrożnie: - niedawne nacieki w płucach lub przebyte zapalenie płuc (ryzyko śródmiąższowej choroby płuc i ARDS) - kłębuszkowe zapalenie nerek - zespół przesiąkania włośniczek - ryzyko powiększenia i pęknięcia śledziony (ból w lewej górnej części brzucha lub okolicy barku) - nosicielstwo genu niedokrwistości sierpowatokrwinkowej lub niedokrwistość sierpowatokrwinkowa (ryzyko przełomu, niekiedy śmiertelnego) - współistniejąca osteoporoza przy leczeniu ciągłym powyżej 6 miesięcy - wtórna ostra białaczka szpikowa - zapalenie aorty - neutropenia wywołana naciekaniem szpiku przez zakażenia lub nowotwory złośliwe - noworodki oraz neutropenia autoimmunologiczna - dawcy w wieku poniżej 16 lat lub powyżej 60 lat - skojarzenie z lekami mielosupresyjnymi o działaniu wywołującym ciężką małopłytkowość (ryzyko małopłytkowości i niedokrwistości) - dziedziczna nietolerancja fruktozy

Nie zaleca się podawania w tym samym dniu co chemioterapia cytotoksyczna o działaniu mielosupresyjnym – bezpieczeństwa i skuteczności takiego skojarzenia nie ustalono ostatecznie; ze względu na wrażliwość szybko dzielących się komórek mieloidalnych nie zaleca się stosowania w okresie od 24 godzin przed do 24 godzin po chemioterapii. Pegfilgrastymu nie należy stosować od 14 dni przed do 24 h po chemioterapii. Wstępne dane od niewielkiej liczby pacjentów leczonych jednocześnie z 5-fluorouracylem wskazują na możliwe nasilenie neutropenii. Lit sprzyja uwalnianiu neutrofilów i dlatego może nasilać działanie substancji; nie przeprowadzono formalnych badań nad tą interakcją, brak dowodów na jej szkodliwość. Dotychczas nie przeprowadzono badań klinicznych nad możliwymi interakcjami z innymi krwiotwórczymi czynnikami wzrostu i cytokinami. Opisywano zaostrzenie wywołanej chemioterapią toksyczności płucnej u pacjentów otrzymujących czynnik stymulujący kolonie granulocytów (G-CSF) z bleomycyną, cyklofosfamidem lub metotreksatem.

Do najpoważniejszych działań niepożądanych należą: reakcja anafilaktyczna, ciężkie zdarzenia niepożądane ze strony układu oddechowego (w tym śródmiąższowe zapalenie płuc i ARDS), zespół przesiąkania włośniczek, ciężka splenomegalia/pęknięcie śledziony, transformacja do zespołu mielodysplastycznego lub białaczki u pacjentów z ciężką, przewlekłą neutropenią, GvHD u pacjentów poddanych allogenicznemu przeszczepieniu szpiku lub przeszczepieniu obwodowych komórek progenitorowych oraz przełom sierpowatokrwinkowy u pacjentów z niedokrwistością sierpowatokrwinkową. Najczęściej: gorączka, bóle mięśniowo-szkieletowe (obejmujące ból kości, ból pleców, ból stawów, ból mięśni, ból kończyn, ból mięśniowo-szkieletowy, ból mięśniowo-szkieletowy w klatce piersiowej, ból szyi), niedokrwistość, wymioty i nudności. W badaniach klinicznych u pacjentów z chorobami nowotworowymi ból mięśniowo-szkieletowy o nasileniu łagodnym lub umiarkowanym występował u 10% pacjentów, a o nasileniu ciężkim – u 3% pacjentów. Zaburzenia krwi i układu chłonnego. Bardzo często: małopłytkowość, niedokrwistość; często: powiększenie śledziony, zmniejszone stężenie hemoglobiny; niezbyt często: leukocytoza; rzadko: pęknięcie śledziony, niedokrwistość sierpowatokrwinkowa z przełomami, hematopoeza pozaszpikowa. Zaburzenia układu immunologicznego. Niezbyt często: nadwrażliwość, nadwrażliwość na lek, choroba przeszczep przeciw gospodarzowi; rzadko: reakcja anafilaktyczna. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania. Często: zmniejszenie łaknienia, zwiększona aktywność dehydrogenazy mleczanowej we krwi; niezbyt często: hiperurykemia, zwiększone stężenie kwasu moczowego we krwi; rzadko: zmniejszone stężenie glukozy we krwi, dna rzekoma (chondrokalcynoza pirofosforanowa), zaburzenia objętości płynów w organizmie. Zaburzenia psychiatryczne. Często: bezsenność. Zaburzenia układu nerwowego. Bardzo często: ból głowy; często: zawroty głowy, niedoczulica, parestezje. Zaburzenia naczyniowe. Często: nadciśnienie, niedociśnienie; niezbyt często: choroba wenookluzyjna; rzadko: zespół przesiąkania włośniczek, zapalenie aorty. Zaburzenia układu oddechowego. Często: krwioplucie, duszność, kaszel, ból jamy ustnej i gardła, krwawienie z nosa; niezbyt często: zespół ostrej niewydolności oddechowej, niewydolność oddechowa, obrzęk płuc, krwotok płucny, śródmiąższowa choroba płuc, nacieki w płucach, hipoksja. Zaburzenia żołądka i jelit. Bardzo często: biegunka, wymioty, nudności; często: ból w obrębie jamy ustnej, zaparcia. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych. Często: hepatomegalia, zwiększona aktywność fosfatazy alkalicznej we krwi; niezbyt często: zwiększona aktywność aminotransferazy asparaginianowej, zwiększona aktywność gamma-glutamylotransferazy. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej. Bardzo często: łysienie; często: wysypka, rumień; niezbyt często: wysypka plamisto-grudkowa; rzadko: zapalenie naczyń skóry, zespół Sweeta (ostra gorączkowa dermatoza neutrofilowa). Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe. Często: skurcze mięśni; niezbyt często: osteoporoza; rzadko: obniżona gęstość mineralna kości, nasilenie objawów reumatoidalnego zapalenia stawów. Zaburzenia nerek i dróg moczowych. Często: objawy dyzuryczne, krwiomocz; niezbyt często: białkomocz; rzadko: kłębuszkowe zapalenie nerek, nieprawidłowości dotyczące moczu. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania. Bardzo często: zmęczenie, zapalenie błon śluzowych, gorączka; często: ból w klatce piersiowej, dolegliwości bólowe, osłabienie, złe samopoczucie, obrzęki obwodowe; niezbyt często: reakcja w miejscu wstrzyknięcia. Zakażenia. Często: sepsa, zapalenie oskrzeli, zakażenie górnych dróg oddechowych, zakażenie dróg moczowych. Urazy i powikłania. Często: reakcja potransfuzyjna. Reakcje nadwrażliwości obejmują anafilaksję, wysypkę, pokrzywkę, obrzęk naczynioruchowy, duszność i hipotensję, występujące w trakcie pierwszej lub następnych terapii. Ogólnie działania te zgłaszano częściej po dożylnym podaniu produktu; w niektórych przypadkach objawy powróciły się po ponownym podaniu produktu, wskazując na związek przyczynowo-skutkowy. Działania niepożądane ze strony układu oddechowego (śródmiąższowa choroba płuc, obrzęk płuc oraz nacieki w płucach) w niektórych przypadkach prowadziły do niewydolności oddechowej lub zespołu ostrej niewydolności oddechowej (ARDS), które mogą być śmiertelne. Po podaniu filgrastymu zgłaszano występowanie przypadków splenomegalii i pęknięcia śledziony; niektóre przypadki pęknięcia śledziony były śmiertelne. Zespół przesiąkania włośniczek dotyczył zazwyczaj pacjentów z zaawansowaną chorobą nowotworową, sepsą, przyjmujących chemioterapię wielolekową lub poddawanych zabiegom aferezy. Zapalenie naczyń skóry: podczas długotrwałego stosowania u 2% pacjentów z ciężką, przewlekłą neutropenią zgłaszano jego występowanie. Leukocytozę (WBC > 50 × 109/l) obserwowano u 41% zdrowych dawców. W populacji pediatrycznej bezpieczeństwo i skuteczność są podobne u dorosłych i dzieci otrzymujących chemioterapię cytotoksyczną, a jedynym stale zgłaszanym zdarzeniem niepożądanym był ból mięśniowo-szkieletowy, co nie różni się od doświadczenia u dorosłych. U dzieci i młodzieży z ciężką przewlekłą neutropenią leczonych długotrwale zgłaszano przypadki zmniejszonej gęstości kości i osteoporozy. Z farmakologii klasy wynikają ponadto: powiększenie śledziony, małopłytkowość, niedokrwistość, krwawienie z nosa, ból głowy, biegunka oraz zapalenie naczyń skóry. Opisywano nacieki płucne prowadzące do niewydolności oddechowej lub zespołu ostrej niewydolności oddechowej oraz rzadkie przypadki pęknięcia śledziony. Wzrosty aktywności dehydrogenazy mleczanowej, fosfatazy alkalicznej oraz stężenia kwasu moczowego są zwykle łagodne do umiarkowanych, zależne od dawki i odwracalne.

Ciąża: dane dotyczące stosowania filgrastymu u kobiet w ciąży są ograniczone lub całkowicie ich brak. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję. U królików stwierdzono zwiększoną częstość utraty zarodków w przypadku wielokrotnego narażenia oraz występowania toksyczności u matek. Opisano przenikanie filgrastymu przez łożysko u kobiet ciężarnych. Nie zalecany do stosowania w okresie ciąży. Laktacja: ograniczone – nie wiadomo, czy filgrastym i (lub) jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków i (lub) dzieci. Decyzję o przerwaniu karmienia piersią albo o odstawieniu leczenia podejmuje się po rozważeniu korzyści z karmienia dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki. Płodność: filgrastym nie wpływał na rozrodczość ani płodność u samców i samic szczurów.

Niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn; możliwe zawroty głowy.

Pegfilgrastym to filgrastym sprzężony z monometoksy-polietylenoglikolem. Po podaniu podskórnym maksymalne stężenia pegfilgrastymu występują później niż filgrastymu – w ciągu 16–120 godzin. Eliminacja jest nieliniowa; klirens ulega wysyceniu i maleje wraz ze wzrostem dawki. Usuwany głównie na drodze klirensu za pośrednictwem neutrofilów, przez co stężenie w surowicy szybko spada w miarę odbudowy puli neutrofilów. Okres półtrwania po podaniu podskórnym wynosi 15–80 godzin. Właściwości filgrastymu (cząsteczka macierzysta): eliminacja przebiega zgodnie z kinetyką pierwszego rzędu, zarówno po podaniu podskórnym, jak i dożylnym. Okres półtrwania w fazie eliminacji z surowicy po podaniu dożylnym lub podskórnym wynosi około 3,5 godziny. Klirens wynosi około 0,6 ml/min/kg. Mediana okresu półtrwania po pojedynczej dawce podskórnej wahała się od 2,7 godziny (10 µg/kg mc.) do 5,7 godziny (2,5 µg/kg mc.) i wydłużała się po 7 dniach podawania odpowiednio do 8,5–14 godzin. Po iniekcji podskórnej maksymalne stężenia w surowicy występują w ciągu około 8 godzin; po pojedynczej dawce podskórnej 5 µg/kg mc. maksymalne stężenie osiągane jest po tmax wynoszącym 4,5 ± 0,9 godziny. Wchłanianie i dystrybucja: istnieje dodatnia liniowa zależność między dawką a stężeniem w surowicy niezależnie od drogi podania (dożylnej lub podskórnej). Po podaniu podskórnym w zalecanych dawkach stężenia w osoczu utrzymywały się powyżej 10 ng/ml przez 8–16 godzin. Objętość dystrybucji we krwi wynosi około 150 ml/kg. Podczas infuzji ciągłej przez okres do 28 dni u pacjentów po autologicznym przeszczepieniu szpiku kostnego nie obserwowano kumulacji, a okresy półtrwania w fazie eliminacji były porównywalne.