Finasteryd

Inhibitor 5α-reduktazy typu II; syntetyczny 4-azasteroid, swoisty kompetycyjny inhibitor wewnątrzkomórkowego enzymu 5α-reduktazy typu II, przekształcającego testosteron do silniejszego androgenu – dihydrotestosteronu (DHT); wykazuje właściwości antyandrogenowe. Z 5α-reduktazą typu II powoli tworzy stabilny kompleks, rozpadający się bardzo wolno (t1/2 ok. 30 dni). Nie wykazuje in vitro ani in vivo powinowactwa do receptora androgenowego. Skutecznie zmniejsza stężenie DHT we krwi krążącej oraz w tkance gruczołu krokowego. Prawidłowy rozwój i powiększenie gruczołu krokowego oraz powstawanie łagodnego rozrostu zależą od DHT; testosteron produkowany przez jądra i nadnercza jest szybko metabolizowany do DHT w gruczole krokowym, wątrobie i skórze przez 5α-reduktazę typu II, po czym w jądrach komórkowych aktywowane jest działanie DHT. W BPH powiększenie gruczołu krokowego zależy od przemiany testosteronu w DHT. W łysieniu androgenowym: u mężczyzn z łysieniem typu męskiego w skórze głowy znajdują się zminiaturyzowane mieszki włosowe i zwiększone ilości DHT; hamowanie procesu odpowiedzialnego za miniaturyzację mieszków może prowadzić do odwrócenia procesu łysienia. Profil farmakodynamiczny: pojedyncza dawka 5 mg powoduje gwałtowne zmniejszenie stężenia DHT w osoczu, z maksymalnym obniżeniem po 8 godzinach; przy wahającym się stężeniu finasterydu stężenie DHT pozostaje niezmienione przez 24 godziny, co wskazuje na brak bezpośredniej korelacji między stężeniami finasterydu i DHT w osoczu. Wyraźnie hamuje metabolizm steroidów C19 i C21; znacznemu zmniejszeniu ulegają też stężenia w surowicy metabolitów DHT: glukuronidu androstendionu i glukuronidu androsteronu.

Łagodny rozrost gruczołu krokowego (BPH) – leczenie i kontrola łagodnego rozrostu gruczołu krokowego u dorosłych mężczyzn z powiększonym gruczołem krokowym, w celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia ostrego zatrzymania moczu oraz zmniejszenia ryzyka konieczności przeprowadzenia zabiegu chirurgicznego, w tym przezcewkowej resekcji gruczołu krokowego (TURP) i prostatektomii; zmniejszenie powiększonego gruczołu krokowego, usprawnienie przepływu moczu oraz zmniejszenie objawów związanych z BPH. Podawany pacjentom z powiększonym gruczołem krokowym o objętości powyżej ok. 40 cm3. Łysienie androgenowe – miejscowe leczenie łagodnego do umiarkowanego łysienia typu męskiego u dorosłych mężczyzn w wieku od 18 do 41 lat, w celu zwiększenia wzrostu włosów i zapobiegania dalszej utracie włosów.

Postać doustna (tabletki 5 mg): jedna tabletka 5 mg na dobę, z posiłkiem lub bez. Tabletkę połyka się w całości, bez dzielenia ani rozkruszania; można ją przyjmować na czczo lub z posiłkiem, popijając płynem. W celu obiektywnej oceny odpowiedzi na leczenie produkt należy stosować przez co najmniej 6 miesięcy, mimo że poprawa kliniczna może pojawić się szybciej. Wymagane są okresowe oceny odpowiedzi na leczenie, które następnie należy kontynuować długoterminowo. Leczenie skojarzone: może być podawany w monoterapii lub w skojarzeniu z alfa-adrenolitykiem doksazosyną. W skojarzeniu – finasteryd 5 mg raz na dobę, a doksazosynę zwiększa się stopniowo: tydzień 1 – 1 mg/dobę, tydzień 2 – 2 mg/dobę, tydzień 3 – 4 mg/dobę, od tygodnia 4 – 4 mg lub 8 mg/dobę. Stopniowe zwiększanie do co najmniej 4 mg doksazosyny jest konieczne w celu zmniejszenia ryzyka progresji klinicznej łagodnego rozrostu gruczołu krokowego. Postać do stosowania na skórę (aerozol): stosowany raz na dobę na obszary skóry głowy dotknięte wypadaniem włosów, od 1 do 4 nienakładających się rozpyleń (50 do 200 mikrolitrów roztworu) w zależności od wielkości obszaru łysienia. Nie należy przekraczać maksymalnej dawki 4 rozpyleń. Zwykle konieczne jest stosowanie raz na dobę przez 3 do 6 miesięcy, aby pojawiły się cechy wzrostu włosów; dla utrzymania efektu zaleca się ciągłe stosowanie, brak doświadczenia klinicznego powyżej 6 miesięcy. Wyłącznie na skórę głowy. Po nałożeniu należy pozostawić na skórze co najmniej 6 godzin. Pacjenci w podeszłym wieku: nie ma konieczności dostosowania dawkowania, choć badania farmakokinetyczne wykazują, że szybkość eliminacji finasterydu jest nieznacznie zmniejszona w wieku 70 lat i powyżej. Niewydolność nerek: nie ma konieczności dostosowania dawkowania przy różnym stopniu niewydolności nerek (nawet z klirensem kreatyniny zaledwie 9 ml/min), ponieważ nie wykazano wpływu na wydalanie finasterydu. Nie przeprowadzono badań u pacjentów hemodializowanych. Dla postaci na skórę – nie ma potrzeby modyfikacji dawkowania przy zaburzeniach czynności nerek lub wątroby. Niewydolność wątroby: brak dostępnych danych dotyczących stosowania u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Dzieci i młodzież: nie jest przeznaczony do stosowania u dzieci; bezpieczeństwo i skuteczność u dzieci nie zostały określone. Dla postaci na skórę – nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat.

Bezwzględne przeciwwskazania: - niewskazany u kobiet i dzieci - ciąża oraz kobiety mogące być w ciąży - kontakt kobiet w ciąży lub mogących zajść w ciążę z postacią do stosowania na skórę głowy, ze względu na ryzyko wchłonięcia i zagrożenie dla płodu płci męskiej - kontakt dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat z postacią do stosowania na skórę głowy, ze względu na ryzyko wchłonięcia - dziedziczna nietolerancja galaktozy, brak laktazy lub zespół złego wchłaniania glukozy-galaktozy Ostrożnie: - niedrożność dróg moczowych spowodowana trójpłatowym typem powiększenia prostaty, którą należy wykluczyć przed leczeniem - duża objętość zalegającego moczu i (lub) znacznie zmniejszony przepływ moczu, z ryzykiem uropatii zaporowej - skłonność do zmian nastroju, nastroju depresyjnego, depresji lub myśli samobójczych, wymagająca monitorowania i odstawienia w razie objawów psychicznych - niewydolność wątroby, u której nie badano wpływu na farmakokinetykę - ryzyko raka gruczołu sutkowego u mężczyzn, z koniecznością zgłaszania zmian w obrębie tkanki piersi

Metabolizowany głównie przez cytochrom P450 3A4, ale nie wywiera na niego znaczącego wpływu. Ryzyko wpływu finasterydu na farmakokinetykę innych leków oceniono jako niskie, jednak inhibitory i induktory CYP3A4 mogą wpływać na stężenie finasterydu w osoczu; z uwagi na ustalony margines bezpieczeństwa jednoczesne stosowanie takich inhibitorów raczej nie ma znaczenia klinicznego. Przy stosowaniu miejscowym wchłanianie układowe jest niewielkie, dlatego jest bardzo mało prawdopodobne, by jednocześnie stosowane leki indukujące lub hamujące CYP3A4 miały istotny klinicznie wpływ na miejscowo podawany finasteryd ani odwrotnie – wobec innych leków metabolizowanych przez ten enzym. Brak klinicznie istotnych interakcji w badaniach u ludzi z propranololem, digoksyną, glibenklamidem, warfaryną, teofiliną i fenazonem. Miejscowo: nie badano jednoczesnego stosowania na ten sam obszar skóry innych produktów miejscowych, takich jak kosmetyki, produkty z filtrami przeciwsłonecznymi czy inne leki miejscowe, i należy unikać ich stosowania na leczone okolice skóry.

Najczęstsze reakcje to impotencja i zmniejszenie popędu seksualnego; zwykle występują we wczesnym okresie leczenia i ustępują u większości pacjentów wraz z kontynuacją leczenia. Zaburzenia psychiczne. Często: zmniejszone libido; częstość nieznana: depresja, spadek libido utrzymujący się po zaprzestaniu leczenia, niepokój, myśli samobójcze. Zaburzenia układu rozrodczego i piersi. Często: impotencja; niezbyt często: zaburzenia ejakulacji, tkliwość piersi, powiększenie piersi. Częstość nieznana: ból jąder, hematospermia, zaburzenia seksualne (zaburzenie erekcji i zaburzenia wytrysku), które mogą trwać po zakończeniu leczenia; bezpłodność mężczyzn i (lub) słaba jakość nasienia. Opisywano normalizację lub poprawę jakości nasienia po przerwaniu leczenia finasterydem. W pojedynczych przypadkach donoszono o wydzielinie z brodawek i guzkach w piersiach w przebiegu ginekomastii, które zostały chirurgicznie usunięte u poszczególnych pacjentów. Badania diagnostyczne. Często: zmniejszona objętość ejakulatu. Zaburzenia układu immunologicznego. Częstość nieznana: reakcje nadwrażliwości, takie jak wysypka, świąd, pokrzywka lub obrzęk naczynioruchowy (w tym obrzęk warg, języka, gardła i twarzy). Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej. Niezbyt często: wysypka skórna; częstość nieznana: świąd, pokrzywka. Zaburzenia serca. Częstość nieznana: kołatanie serca. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych. Częstość nieznana: zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych. Dodatkowo w badaniach klinicznych oraz po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu obserwowano występowanie raka gruczołu sutkowego u mężczyzn; obecnie nieznany jest związek pomiędzy długotrwałym stosowaniem finasterydu i występowaniem zmian nowotworowych sutka u mężczyzn. W badaniu MTOPS, gdy finasteryd stosowano jednocześnie z doksazosyną, antagonistą receptorów α, częściej obserwowano: astenię 16,8% (placebo 7,1%), niedociśnienie ortostatyczne 17,8% (placebo 8%), zawroty głowy 23,2% (placebo 8,1%) i zaburzenia wytrysku 14,1% (placebo 2,3%). Przy stosowaniu na skórę głowy: opisywano występowanie świądu i zaczerwienienia skóry, w większości przypadków na skórze głowy; świąd wystąpił u 2,8%, a zaczerwienienie skóry u 2,2% pacjentów. W tej postaci bardzo często występuje zmniejszenie stężenia dihydrotestosteronu. W 7-letnim badaniu profilaktyki raka gruczołu krokowego w grupie finasterydu u 280 (6,4%) mężczyzn występował rak gruczołu krokowego o wskaźniku Gleasona 7–10 wykrytym w biopsji igłowej, w porównaniu do 237 (5,1%) mężczyzn w grupie placebo. Dodatkowe analizy sugerują, że większa częstość występowania wysoko zróżnicowanego raka gruczołu krokowego obserwowana w grupie przyjmującej finasteryd może być uzasadniona błędem metody wykrywania spowodowanym wpływem finasterydu na objętość gruczołu krokowego. Wpływ na oznaczenia laboratoryjne: u pacjentów leczonych finasterydem w dawce 5 mg stężenie PSA jest zmniejszone o około 50%.

Bezwzględnie przeciwwskazany u kobiet będących w ciąży lub mogących zajść w ciążę. Ryzyko wynika z działania teratogennego na płód płci męskiej. Jako inhibitor 5-alfa-reduktazy typu II hamuje przemianę testosteronu do dihydrotestosteronu, co może powodować nieprawidłowy rozwój zewnętrznych narządów płciowych u płodów płci męskiej. Ryzyko związane z narażeniem zewnętrznym: kobiety w ciąży lub mogące zajść w ciążę nie powinny dotykać rozkruszonych ani przełamanych tabletek ze względu na możliwość wchłonięcia finasterydu i późniejsze zagrożenie dla płodu płci męskiej. Tabletki są powlekane, co zapobiega kontaktowi z substancją czynną podczas normalnego używania, o ile nie zostaną przełamane lub pokruszone. W postaci roztworu do stosowania miejscowego kobiety w ciąży lub mogące zajść w ciążę nie mogą mieć kontaktu z produktem ani ze skórą głowy bądź innymi powierzchniami narażonymi na kontakt, z uwagi na możliwość wchłonięcia finasterydu i potencjalne zagrożenie dla płodu płci męskiej; w razie niezamierzonego kontaktu z roztworem zaleca się staranne umycie danej części ciała. Narażenie przez nasienie: niewielkie ilości finasterydu wykryto w nasieniu mężczyzn przyjmujących dawkę 5 mg/dobę. Nie wiadomo, czy u płodów płci męskiej mogą wystąpić niekorzystne skutki w razie ekspozycji matki na nasienie leczonego mężczyzny. Gdy partnerka jest lub może być w ciąży, zaleca się minimalizowanie jej narażenia na kontakt z nasieniem. Laktacja: brak danych – niewskazany do stosowania u kobiet. Nie wiadomo, czy finasteryd przenika do mleka kobiecego. Płodność: brak danych o długotrwałym wpływie na płodność u ludzi; nie przeprowadzono specjalnych badań u mężczyzn z zaburzeniami płodności. W badaniach na zwierzętach nie wykazano istotnego niekorzystnego wpływu na płodność, jednak w okresie po wprowadzeniu do obrotu otrzymano spontaniczne zgłoszenia przypadków niepłodności. Po przerwaniu leczenia obserwowano normalizację lub poprawę jakości nasienia.

Finasteryd nie ma wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn; brak danych wskazujących, że mógłby taki wpływ wywierać.

Wchłanianie: po podaniu doustnym dostępność biologiczna wynosi około 80% w porównaniu do podania dożylnego, pokarm nie wpływa na dostępność biologiczną, szczytowe stężenie w osoczu osiągane jest w ciągu około dwóch godzin, a wchłanianie kończy się po 6-8 godzinach. Po miejscowej aplikacji na skórę głowy wchłanianie układowe jest minimalne; średnie maksymalne stężenia w osoczu są >100 razy mniejsze niż po doustnym podaniu 1 mg raz na dobę. Dystrybucja: wiązanie z białkami około 93%, klirens osoczowy i objętość dystrybucji odpowiednio około 165 ml/min i 76 litrów. Przenika przez barierę krew-mózg; oznaczany w płynie mózgowo-rdzeniowym leczonych 7-10 dni, bez preferencyjnej kumulacji w tym płynie. Wielokrotne dawkowanie wykazało powolną kumulację niewielkich ilości; po dawce 5 mg/dobę stężenie w stanie stacjonarnym wynosiło około 8-10 ng/ml i pozostawało stabilne. Przechodzi do nasienia – u przyjmujących 5 mg/dobę ilość w płynie nasiennym była 50-100 razy mniejsza niż dawka (5 mg) niemająca wpływu na krążące wartości DHT. Metabolizm: metabolizowany w wątrobie, głównie przez izoenzym CYP3A4; nie wpływa na te enzymy. Zidentyfikowano dwa metabolity o niewielkim działaniu hamującym 5-α-reduktazę typu II w porównaniu z finasterydem. Eliminacja: średni okres półtrwania w osoczu około sześciu godzin. Po doustnym podaniu znakowanego 14C finasterydu 39% dawki wydalane z moczem w postaci metabolitów (niezmienionego finasterydu nie stwierdzano w moczu), a 57% z kałem. Podeszły wiek: eliminacja nieco zmniejszona, okres półtrwania wydłuża się do 8 godzin u mężczyzn powyżej 70 lat (wobec ok. 6 godzin u mężczyzn w wieku 18-60 lat); bez znaczenia klinicznego i bez konieczności modyfikacji dawkowania. Niewydolność nerek: przy klirensie kreatyniny 9-55 ml/min dystrybucja pojedynczej dawki i wiązanie z białkami nie różniły się od zdrowych ochotników; część metabolitów zwykle wydalanych nerkowo była wydalana z kałem, przy czym wydalanie z kałem zwiększa się proporcjonalnie do zmniejszenia wydalania metabolitów z moczem. Nie jest konieczne dostosowanie dawkowania u pacjentów niedializowanych z zaburzeniami czynności nerek. Niewydolność wątroby: należy zachować ostrożność w zaburzeniach czynności wątroby.