Fingolimod

Immunomodulator, selektywny lek immunosupresyjny; modulator receptora sfingozyno-1-fosforanu (S1P), kod ATC L04AE01. Fingolimod jest modulatorem receptora sfingozyno-1-fosforanu. Metabolizowany przez kinazę sfingozynową do czynnego metabolitu – fosforanu fingolimodu. Fosforan fingolimodu wiąże się w małych, nanomolarnych stężeniach z receptorem S1P zlokalizowanym na limfocytach i bez trudu przenika przez barierę krew-mózg, następnie wiążąc się z receptorem S1P na komórkach nerwowych ośrodkowego układu nerwowego (OUN). Mechanizm efektu immunologicznego: działając jako czynnościowy antagonista receptorów S1P na limfocytach, fosforan fingolimodu blokuje zdolność limfocytów do wyjścia z węzłów chłonnych, co skutkuje ich redystrybucją, a nie utratą. W badaniach na zwierzętach wykazano, że w wyniku redystrybucji limfocytów zmniejsza się przenikanie chorobotwórczych limfocytów, w tym prozapalnych komórek Th17, do OUN, gdzie mogłyby uczestniczyć w procesach zapalnych i uszkodzeniu tkanki nerwowej. Badania na zwierzętach i doświadczenia in vitro wskazują, że fingolimod może również działać poprzez interakcje z receptorami S1P na komórkach nerwowych. Prolek: fingolimod jest prolekiem, który po fosforylacji działa jako agonista receptora sfingozyno-1-fosforanu, wiążąc się z powierzchnią limfocytów i kierując je z krwiobiegu do węzłów chłonnych. Wpływ na receptory i mechanizm efektów sercowo-naczyniowych: S1P4 może częściowo przyczyniać się do występowania tego efektu, jednak nie był głównym receptorem odpowiedzialnym za deplecję w narządach limfatycznych. Bradykardia może występować głównie za pośrednictwem aktywacji dokomórkowego prostowniczego kanału potasowego typu IKACh lub aktywowanego białkiem G (IKACh/GIRK), a zwężenie naczyń wydaje się występować przy udziale kinazy Rho i mechanizmu zależnego od wapnia.

Monoterapia modyfikująca przebieg ustępująco-nawracającej postaci stwardnienia rozsianego o dużej aktywności u dorosłych oraz dzieci i młodzieży w wieku ≥10 lat. W postaci o mocy odpowiadającej masie ciała powyżej 40 kg u populacji pediatrycznej. Wskazany w dwóch grupach: - pacjenci z wysoką aktywnością choroby pomimo pełnego i właściwego cyklu leczenia co najmniej jednym produktem leczniczym modyfikującym jej przebieg; - pacjenci z szybko rozwijającą się, ciężką, ustępująco-nawracającą postacią stwardnienia rozsianego, definiowaną jako 2 lub więcej rzutów powodujących niesprawność w ciągu jednego roku oraz 1 lub więcej zmian ulegających wzmocnieniu po podaniu gadolinu w obrazach MRI mózgu lub znaczące zwiększenie liczby zmian w obrazowaniu T2-zależnym w porównaniu z wcześniejszym, ostatnio wykonywanym badaniem MRI.

Leczenie powinno być rozpoczynane i nadzorowane przez lekarzy posiadających doświadczenie w leczeniu pacjentów ze stwardnieniem rozsianym. Podanie doustne; można przyjmować z posiłkiem lub między posiłkami. Kapsułki należy zawsze połykać w całości, bez ich otwierania. Dorośli: zalecana dawka to jedna kapsułka 0,5 mg, przyjmowana doustnie raz na dobę. Dzieci i młodzież (w wieku 10 lat i starszych): zalecana dawka zależy od masy ciała: o masie ciała ≤40 kg – jedna kapsułka 0,25 mg przyjmowana doustnie raz na dobę; o masie ciała >40 kg – jedna kapsułka 0,5 mg przyjmowana doustnie raz na dobę. Osoby rozpoczynające leczenie od kapsułek 0,25 mg, a następnie osiągające stabilną masę ciała powyżej 40 kg powinny przejść na leczenie kapsułkami 0,5 mg; po zmianie dawki dobowej z 0,25 mg na 0,5 mg zaleca się powtórzenie takiego samego monitorowania po podaniu pierwszej dawki, jak w przypadku rozpoczynania leczenia. Monitorowanie po pierwszej dawce: zaleca się takie samo monitorowanie jak podczas podania pierwszej dawki w chwili rozpoczynania leczenia, jeśli leczenie zostało przerwane na jeden dzień lub dłużej podczas pierwszych 2 tygodni leczenia; ponad 7 dni w 3. i 4. tygodniu leczenia; ponad 2 tygodnie po jednym miesiącu leczenia. Jeśli leczenie przerwano na czas krótszy niż wymieniony wyżej, należy je kontynuować, podając następną zaplanowaną dawkę. Pacjenci w podeszłym wieku: z uwagi na brak wystarczających danych o bezpieczeństwie stosowania i skuteczności należy zachować ostrożność u pacjentów w wieku 65 lat i starszych. Zaburzenia czynności nerek: na podstawie klinicznych badań farmakologii klinicznej nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek w stopniu od łagodnego do ciężkiego. Zaburzenia czynności wątroby: nie wolno stosować u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopnia C wg Child-Pugh). Nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby, jednak u tych pacjentów należy zachować ostrożność, rozpoczynając leczenie. Dzieci i młodzież: nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności u dzieci w wieku poniżej 10 lat; dane nie są dostępne. Dostępne są bardzo ograniczone dane dotyczące dzieci w wieku pomiędzy 10 a 12 lat.

Bezwzględne przeciwwskazania: - zespół niedoboru odporności - zwiększone ryzyko zakażeń oportunistycznych, w tym upośledzona odporność (także obecne przyjmowanie leków immunosupresyjnych lub zmniejszenie odporności po wcześniejszym leczeniu) - podejrzewana lub potwierdzona postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia (PML) - ciężkie aktywne zakażenia oraz aktywne zakażenia przewlekłe (zapalenie wątroby, gruźlica) - aktywne złośliwe choroby nowotworowe - ciężkie zaburzenia czynności wątroby (klasa C wg Child-Pugh) - przebyty w ciągu ostatnich 6 miesięcy zawał mięśnia sercowego, niestabilna dławica piersiowa, udar lub przemijający atak niedokrwienny, zaostrzenie przewlekłej niewydolności serca wymagające hospitalizacji albo niewydolność serca klasy III/IV wg NYHA - ciężkie zaburzenia rytmu serca wymagające leczenia lekami antyarytmicznymi klasy Ia lub III - blok przedsionkowo-komorowy II stopnia typu Mobitz II, blok III stopnia lub zespół chorego węzła zatokowego bez rozrusznika serca - wyjściowy odstęp QTc ≥500 ms - ciąża oraz kobiety w wieku rozrodczym niestosujące skutecznej antykoncepcji Ostrożnie: - blok zatokowo-przedsionkowy, objawowa bradykardia w wywiadzie, nawracające omdlenia lub zatrzymanie akcji serca w wywiadzie - istotne wydłużenie QT (QTc >470 ms u dorosłych kobiet, >460 ms u dziewcząt, >450 ms u dorosłych mężczyzn i chłopców) - niekontrolowane nadciśnienie tętnicze lub ciężki bezdech senny - jednoczesne stosowanie leków beta-adrenolitycznych, blokerów kanału wapniowego zwalniających czynność serca (werapamil, diltiazem) lub innych substancji zmniejszających częstość akcji serca (iwabradyna, digoksyna, inhibitory cholinesterazy, pilokarpina) – ryzyko ciężkiej bradykardii i bloku serca przy rozpoczynaniu leczenia - stosowanie leków wydłużających QTc u pacjentów z istotnymi czynnikami ryzyka, np. hipokaliemią lub wrodzonym wydłużeniem QT - cukrzyca lub zapalenie błony naczyniowej oka w wywiadzie ze względu na zwiększone ryzyko obrzęku plamki - znacząca choroba wątroby w wywiadzie - czynne wirusowe zapalenie wątroby (należy opóźnić rozpoczęcie leczenia do jego ustąpienia) - niekontrolowane nadciśnienie tętnicze - ciężka choroba układu oddechowego, zwłóknienie płuc, przewlekła obturacyjna choroba płuc - skojarzenie z silnymi lekami indukującymi CYP450; niezalecane jednoczesne stosowanie z zielem dziurawca - rozpoczynanie leczenia po alemtuzumabie ze względu na jego głębokie i długotrwałe działanie immunosupresyjne (niezalecane, o ile korzyści nie przewyższają ryzyka) - ekspozycja na światło słoneczne bez ochrony skóry oraz jednoczesna fototerapia UV-B lub fotochemioterapia PUVA ze względu na ryzyko złośliwych zmian skórnych - przerywanie leczenia ze względu na ryzyko efektu z odbicia oraz konieczność 6-tygodniowej eliminacji z organizmu - podawanie leków immunosupresyjnych wkrótce po przerwaniu leczenia z powodu addycyjnego wpływu na układ immunologiczny - długotrwałe jednoczesne leczenie kortykosteroidami - dzieci w wieku 10-12 lat, o masie ciała poniżej 40 kg lub w stadium <2 w skali Tannera ze względu na bardzo ograniczone dane - dzieci i młodzież ze względu na częstsze występowanie napadów drgawkowych, lęku, obniżonego nastroju i depresji

Leki przeciwnowotworowe, immunomodulujące lub immunosupresyjne: nie powinny być stosowane jednocześnie z uwagi na ryzyko addycyjnego wpływu na układ immunologiczny. Ostrożność wskazana przy zmianie z długotrwałej terapii środkami wpływającymi na układ immunologiczny – natalizumabem, teriflunomidem lub mitoksantronem. W stwardnieniu rozsianym krótkie kuracje kortykosteroidami stosowane w leczeniu rzutów nie zwiększały częstości zakażeń. Szczepienia: w trakcie leczenia i do dwóch miesięcy po jego zakończeniu szczepienia mogą być mniej skuteczne. Żywe szczepionki atenuowane niosą ryzyko zakażeń – należy ich unikać. Substancje zwalniające czynność serca: fingolimod badano w skojarzeniu z atenololem i diltiazemem – z atenololem u zdrowych ochotników czynność serca na początku leczenia zmniejszała się dodatkowo o 15%, czego nie obserwowano z diltiazemem. Nie należy rozpoczynać leczenia u pacjentów przyjmujących leki beta-adrenolityczne lub inne substancje spowalniające czynność serca – leki przeciwarytmiczne klasy Ia i III, antagonistów kanału wapniowego (werapamil, diltiazem), iwabradynę, digoksynę, antagonistów cholinesterazy lub pilokarpinę – ze względu na możliwy addycyjny wpływ na częstość akcji serca. Jeśli rozważa się rozpoczęcie terapii u takich pacjentów, wskazana konsultacja kardiologiczna dotycząca zmiany leczenia lub odpowiedniego monitorowania; przy braku możliwości odstawienia tych leków zaleca się co najmniej przedłużenie obserwacji do następnego dnia. Wpływ innych substancji na fingolimod: metabolizowany głównie przez CYP4F2, z możliwym udziałem CYP3A4, szczególnie przy silnej indukcji tego enzymu. Silne inhibitory białek transportowych nie powinny wpływać na eliminację fingolimodu. Ketokonazol zwiększał 1,7-krotnie ekspozycję (AUC) na fingolimod i fosforan fingolimodu poprzez hamowanie CYP4F2. Ostrożność przy substancjach hamujących CYP3A4 (inhibitory proteazy, azolowe leki przeciwgrzybicze, niektóre makrolidy – klarytromycyna, telitromycyna). Karbamazepina 600 mg 2 ×/d w stanie stacjonarnym z pojedynczą dawką 2 mg fingolimodu zmniejszała AUC fingolimodu i jego metabolitu o ok. 40%. Inne silne induktory CYP3A4 – ryfampicyna, fenobarbital, fenytoina, efawirenz i ziele dziurawca – mogą zmniejszać AUC fingolimodu i jego metabolitu co najmniej w podobnym stopniu, z możliwym niekorzystnym wpływem na skuteczność, dlatego ich jednoczesne stosowanie wymaga ostrożności. Leczenie skojarzone z preparatami dziurawca nie jest zalecane. Wpływ fingolimodu na inne substancje: małe prawdopodobieństwo interakcji z substancjami eliminowanymi głównie przez CYP450 lub będącymi substratami głównych białek transportowych. Nie zmieniał ekspozycji na cyklosporynę (ani odwrotnie), nie należy więc oczekiwać zmiany farmakokinetyki substratów CYP3A4. Nie zmieniał ekspozycji na doustne środki antykoncepcyjne (etynyloestradiol, lewonorgestrel); nie oczekuje się wpływu również na preparaty z innymi progestagenami.

Najczęstsze (bardzo często, ≥1/10): ból głowy (24,5%), zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (15,2%), biegunka (12,6%), kaszel (12,3%), grypa (11,4%), zapalenie zatok (10,9%) i ból pleców (10,0%). Ponadto bardzo często: zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (aminotransferazy alaninowej (ALT), gamma-glutamylotransferazy (GGT), aminotransferazy asparaginianowej (AST)). Zakażenia. Bardzo często grypa, zapalenie zatok; często: zakażenia herpeswirusami, zapalenie oskrzeli, łupież pstry; niezbyt często: zapalenie płuc; częstość nieznana: postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia (PML), zakażenia kryptokokowe. Ogólna częstość zakażeń w badaniach w stwardnieniu rozsianym po dawce 0,5 mg była podobna jak po podaniu placebo. Jednak u pacjentów leczonych fingolimodem częściej występowały zakażenia dolnych dróg oddechowych, głównie zapalenie oskrzeli i zapalenie płuc oraz w mniejszym stopniu zakażenia herpeswirusami. Opisywano przypadki rozsianych zakażeń herpeswirusami, w tym przypadków śmiertelnych, nawet po stosowaniu dawki 0,5 mg. Po wprowadzeniu do obrotu zgłaszano zakażenia oportunistyczne: wirusem ospy wietrznej i półpaśca [VZV], wirusem JC [Johna Cunninghama] wywołującym postępującą wieloogniskową leukoencefalopatię, wirusem opryszczki pospolitej [HSV]), grzybami (kryptokokami, w tym kryptokokowym zapaleniem opon mózgowych) lub bakteriami (atypowymi mykobakteriami), z których część była śmiertelna. Odnotowano też zakażenie wirusem brodawczaka ludzkiego (HPV), w tym występowanie brodawczaka, dysplazji, brodawek i nowotworu złośliwego zależnego od HPV. Nowotwory. Często: rak podstawnokomórkowy; niezbyt często: czerniak złośliwy; rzadko: chłoniak, rak kolczystokomórkowy; bardzo rzadko: mięsak Kaposiego; częstość nieznana: rak z komórek Merkla. Obserwowano przypadki różnych typów chłoniaków, zarówno w badaniach klinicznych jak i po wprowadzeniu produktu do obrotu, w tym śmiertelny przypadek chłoniaka z komórek B związanego z obecnością wirusa Epstein-Barr (EBV). Częstość występowania chłoniaków nieziarniczych (z komórek B i T) była większa w badaniach klinicznych niż spodziewana w populacji ogólnej. Zgłaszano także przypadki chłoniaków z komórek T, w tym chłoniaki skórne z limfocytów T (ziarniniak grzybiasty). Krew i układ chłonny. Często: limfopenia, leukopenia; niezbyt często: małopłytkowość; częstość nieznana: autoimmunologiczna niedokrwistość hemolityczna, obrzęki obwodowe. Zaburzenia immunologiczne (częstość nieznana): reakcje nadwrażliwości, w tym wysypka, pokrzywka i obrzęk naczynioruchowy po rozpoczęciu leczenia, zapalny zespół rekonstrukcji immunologicznej (IRIS). Zaburzenia psychiczne. Często: depresja; niezbyt często: obniżenie nastroju. W populacji pacjentów ze stwardnieniem rozsianym depresja i lęk występują z większą częstością. Depresję i lęk zgłaszano także u dzieci i młodzieży leczonych fingolimodem. Układ nerwowy. Bardzo często: ból głowy; często: zawroty głowy, migrena; niezbyt często: drgawki; rzadko: zespół odwracalnej tylnej encefalopatii (PRES); częstość nieznana: ciężkie zaostrzenie choroby po zakończeniu leczenia fingolimodem. W większych dawkach (1,25 lub 5,0 mg) obserwowano rzadkie zdarzenia dotyczące układu nerwowego, w tym udary niedokrwienne i krwotoczne oraz nietypowe zaburzenia neurologiczne, takie jak incydenty zbliżone do ostrego rozsianego zapalenia mózgu i rdzenia (ADEM). Zgłaszano przypadki drgawek, w tym stanu padaczkowego. Zaburzenia oka. Często: nieostre widzenie; niezbyt często: obrzęk plamki. Obrzęk plamki występował u 0,5% pacjentów leczonych zalecanymi dawkami 0,5 mg oraz u 1,1% pacjentów leczonych większą dawką 1,25 mg. Większość tych przypadków miała miejsce w ciągu pierwszych 3-4 miesięcy leczenia. Niektórzy pacjenci zgłaszali takie objawy jak nieostre widzenie lub pogorszenie ostrości wzroku, natomiast u innych pacjentów obrzęk plamki był bezobjawowy i został rozpoznany podczas rutynowego badania okulistycznego. Obrzęk plamki na ogół ulegał poprawie lub ustępował samoistnie po przerwaniu leczenia. Ryzyko jest zwiększone u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym i zapaleniem błony naczyniowej oka w wywiadzie (17% u pacjentów z dodatnim wywiadem w kierunku zapalenia błony naczyniowej oka w porównaniu do 0,6% bez takiego wywiadu). Zaburzenia serca. Często: bradykardia, blok przedsionkowo-komorowy; bardzo rzadko: inwersja załamka T. Rozpoczęcie leczenia powoduje przemijające spowolnienie częstości akcji serca i może być również związane ze zwolnieniem przewodzenia przedsionkowo-komorowego. Maksymalne spowolnienie częstości akcji serca obserwowano w ciągu 6 godzin od rozpoczęcia leczenia i oznaczało ono zmniejszenie średniej częstości akcji serca o 12-13 uderzeń na minutę po podaniu 0,5 mg fingolimodu. Bradykardia była na ogół bezobjawowa, jednak u niektórych pacjentów występowały łagodne lub umiarkowane objawy obejmujące niedociśnienie, zawroty głowy, uczucie zmęczenia i (lub) kołatania serca, które ustępowały w ciągu pierwszych 24 godzin od rozpoczęcia leczenia. Blok przedsionkowo-komorowy pierwszego stopnia wystąpił u 4,7% pacjentów przyjmujących 0,5 mg fingolimodu, u 2,8% pacjentów przyjmujących domięśniowo interferon beta-1a oraz u 1,6% pacjentów otrzymujących placebo. Blok drugiego stopnia wykryto u mniej niż 0,2% pacjentów dorosłych stosujących 0,5 mg fingolimodu. Po wprowadzeniu do obrotu odnotowano pojedyncze zgłoszenia przemijającego, samoistnie ustępującego, pełnego bloku przedsionkowo-komorowego podczas sześciogodzinnej obserwacji pacjenta od podania pierwszej dawki fingolimodu. Obserwowano także pojedyncze zdarzenia występujące z opóźnieniem w ciągu pierwszych 24 godzin od rozpoczęcia leczenia, w tym przemijającą asystolię i zgon z niewyjaśnionej przyczyny. Zaburzenia naczyniowe. Często: nadciśnienie. Nadciśnienie zgłaszano u 6,5% pacjentów leczonych fingolimodem 0,5 mg oraz u 3,3% pacjentów otrzymujących placebo. W większych dawkach (1,25 mg) występowały rzadkie przypadki zarostowej choroby tętnic obwodowych. Układ oddechowy. Bardzo często: kaszel; często: duszność. Obserwowano nieznaczne, zależne od dawki zmniejszenie wartości natężonej objętości wydechowej (FEV1) i zdolności dyfuzyjnej płuc dla tlenku węgla (DLCO), które następnie ulegały stabilizacji. Zaburzenia żołądka i jelit. Bardzo często: biegunka; niezbyt często: nudności. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych (częstość nieznana): ostra niewydolność wątroby. Zgłaszano zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych u pacjentów dorosłych oraz u dzieci i młodzieży. Bezobjawowe zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (ALT) w surowicy wystąpiło u 8,0% oraz 1,8% dorosłych pacjentów leczonych 0,5 mg fingolimodu odpowiednio o ≥3x GGN i ≥5x GGN. Większość przypadków występowała w ciągu pierwszych 12 miesięcy. Aktywność ALT w surowicy powróciła do normy w ciągu około 2 miesięcy po przerwaniu leczenia. Odnotowano również łagodne, pojedyncze przypadki zwiększonego stężenia bilirubiny. Zaburzenia skóry. Często: wyprysk, łysienie, świąd. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe. Bardzo często: ból pleców; często: ból mięśni, ból stawów. Zaburzenia ogólne. Często: osłabienie. Badania diagnostyczne. Często: zmniejszenie masy ciała, zwiększenie stężenia triglicerydów we krwi; niezbyt często: zmniejszenie liczby neutrofili. Zespół hemofagocytarny. U pacjentów leczonych fingolimodem zgłaszano bardzo rzadkie przypadki zespołu hemofagocytarnego zakończone zgonem w przebiegu zakażeń. Dzieci i młodzież. Profil bezpieczeństwa stosowania u dzieci i młodzieży (w wieku od 10 do mniej niż 18 lat) otrzymujących fingolimod w dawce 0,25 mg lub 0,5 mg na dobę był na ogół podobny do profilu bezpieczeństwa obserwowanego u pacjentów dorosłych. Obserwowano jednak więcej zaburzeń neurologicznych i psychicznych. Napady drgawkowe zgłaszano u 5,6% pacjentów leczonych fingolimodem oraz u 0,9% pacjentów leczonych interferonem beta-1a.

Przeciwwskazany w ciąży. Dane zebrane po wprowadzeniu do obrotu produktów zawierających fingolimod wskazują na 2-krotne zwiększenie ryzyka ciężkich wad wrodzonych przy stosowaniu w ciąży w porównaniu z częstością w populacji ogólnej (2–3%; EUROCAT). Do najczęściej zgłaszanych należą: wrodzone wady serca (ubytek przegrody międzyprzedsionkowej i międzykomorowej, tetralogia Fallota), anomalie rozwojowe nerek oraz układu mięśniowo-szkieletowego. Brak danych o wpływie na przebieg porodu. W badaniach na zwierzętach wykazano toksyczny wpływ na reprodukcję, w tym utratę płodu i wady narządów, zwłaszcza przetrwały pień tętniczy oraz ubytek przegrody międzykomorowej. Receptor będący celem fingolimodu (receptor fosforanu sfingozyny 1) uczestniczy w tworzeniu naczyń podczas embriogenezy. Kobiety w wieku rozrodczym: przeciwwskazany u kobiet niestosujących skutecznej antykoncepcji. Przed rozpoczęciem leczenia wymagany negatywny wynik testu ciążowego oraz informacja o poważnym ryzyku dla płodu. Skuteczna antykoncepcja konieczna podczas leczenia i przez 2 miesiące po jego zakończeniu, ponieważ eliminacja z organizmu trwa około 2 miesięcy. Leczenie należy przerwać 2 miesiące przed planowaną ciążą. Przy odstawianiu z powodu planowania ciąży należy uwzględnić możliwy nawrót aktywności choroby. W razie zajścia w ciążę w trakcie leczenia – odstawić; wskazane poradnictwo dotyczące ryzyka szkodliwego wpływu na płód oraz badania ultrasonograficzne. Laktacja: przeciwwskazany – fingolimod przenika do mleka zwierząt w okresie laktacji. Ze względu na ryzyko ciężkich działań niepożądanych u karmionych niemowląt karmienie piersią jest niewskazane. Płodność: dane przedkliniczne nie sugerują zwiększenia ryzyka osłabienia płodności.

Brak lub nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Podczas rozpoczynania leczenia sporadycznie mogą wystąpić zawroty głowy lub senność. Na początku terapii zaleca się pozostawanie pacjenta pod obserwacją przez 6 godzin.

Substancja czynna jest prolekiem; po fosforylacji działa jako agonista receptora sfingozyno-1-fosforanowego, wiążący się z powierzchnią limfocytów i kierujący je z krwiobiegu oraz miejsc przeszczepu do węzłów chłonnych. Farmakologicznie czynnym metabolitem odpowiedzialnym za skuteczność jest fosforan fingolimodu. Wchłanianie: powolne (tmax 12–16 godzin) i w dużym stopniu (≥85%). Biodostępność bezwzględna po podaniu doustnym 93%. Stężenia w stanie stacjonarnym osiągane w ciągu 1–2 miesięcy dawkowania raz na dobę, ok. 10-krotnie większe niż po dawce początkowej. Pokarm nie zmienia Cmax ani AUC fingolimodu, a Cmax fosforanu fingolimodu obniża jedynie o 34% bez zmiany AUC, dlatego może być przyjmowany niezależnie od posiłków. Dystrybucja: znaczna dystrybucja do krwinek czerwonych – odsetek dystrybucji do komórek krwi 86%. Fosforan fingolimodu charakteryzuje się mniejszym wychwytem w komórkach krwi; wysokie wiązanie z białkami (>99%). Rozległa dystrybucja tkankowa, objętość dystrybucji ok. 1 200±260 litrów. Przenika do mózgu. Metabolizm: u ludzi przekształcany w mechanizmie odwracalnej stereoselektywnej fosforylacji do farmakologicznie czynnego (S)-enancjomeru fosforanu fingolimodu. Eliminowany w procesie biotransformacji oksydacyjnej katalizowanej głównie przez CYP4F2 oraz prawdopodobnie inne izoenzymy, następnie rozkładany do nieaktywnych metabolitów, podobnie jak kwasy tłuszczowe. Tworzą się również farmakologicznie nieaktywne, niepolarne analogi ceramidowe. Główny enzym metabolizujący został częściowo zidentyfikowany – może to być zarówno CYP4F2, jak i CYP3A4. Głównymi składnikami we krwi (wg udziału w AUC) są: sam fingolimod (23%), fosforan fingolimodu (10%) oraz nieaktywne metabolity – kwas karboksylowy M3 (8%), ceramid M29 (9%) i ceramid M30 (7%). Eliminacja: klirens z krwi 6,3±2,3 l/h, przeciętny końcowy okres półtrwania w fazie eliminacji 6–9 dni. Fingolimod i jego fosforan zmniejszają się jednocześnie w fazie terminalnej, dając podobne okresy półtrwania. Po podaniu doustnym ok. 81% dawki wydalane jest powoli z moczem w postaci nieaktywnych metabolitów. Fingolimod ani fosforan fingolimodu nie są wydalane z moczem w postaci niezmienionej – są natomiast głównymi składnikami w kale, każdy w ilości <2,5% dawki. Liniowość: stężenia fingolimodu i fosforanu fingolimodu rosną proporcjonalnie do dawki po wielokrotnym podawaniu 0,5 mg lub 1,25 mg raz na dobę. Szczególne populacje. Nerki i inne: farmakokinetyka fingolimodu i fosforanu fingolimodu nie różni się u kobiet i mężczyzn, między grupami etnicznymi ani u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek od łagodnych do ciężkich. Wątroba: u pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopień A, B i C wg Child-Pugh) nie stwierdzono zmian Cmax fingolimodu, natomiast AUC zwiększyło się odpowiednio o 12%, 44% i 103%. W ciężkich zaburzeniach (Child-Pugh C) Cmax fosforanu fingolimodu zmniejszyło się o 22%, a AUC nie zmieniło się znacząco. Pozorny okres półtrwania fingolimodu nie zmienia się w łagodnych zaburzeniach czynności wątroby, natomiast w umiarkowanych lub ciężkich jest wydłużony o ok. 50%. Nie należy stosować w ciężkich zaburzeniach czynności wątroby (Child-Pugh C). Ostrożność przy rozpoczynaniu leczenia w łagodnych lub umiarkowanych zaburzeniach czynności wątroby. Podeszły wiek: dane kliniczne i farmakokinetyczne u pacjentów >65 lat są ograniczone; ostrożność w wieku 65 lat i starszych. Dzieci i młodzież: u dzieci i młodzieży (≥10 lat) stężenia fosforanu fingolimodu rosną proporcjonalnie do dawki w zakresie 0,25–0,5 mg, a stężenie w stanie stacjonarnym jest ok. 25% mniejsze niż u dorosłych leczonych dawką 0,5 mg raz na dobę. Brak danych dla dzieci <10 lat.