Fitomenadion

Witamina rozpuszczalna w tłuszczach; grupa: witamina K i inne środki hemostatyczne (ATC B02BA01). Fitomenadion, znany również jako witamina K1. Mechanizm: niezbędna do syntezy czynników krzepnięcia krwi – protrombiny oraz czynników VII, IX i X; niedobór prowadzi do zwiększonej skłonności do krwawień. Warunkuje wątrobową syntezę czynników zespołu protrombiny: II (protrombiny), VII (prokonwertyny), IX (czynnika Christmasa) i X (czynnika Stuarta), działając jako koenzym mikrosomalnego enzymu katalizującego posttranslacyjną karboksylację reszt kwasu glutaminowego w cząsteczkach prekursorów tych czynników krzepnięcia. Poza kaskadą krzepnięcia prawdopodobnie uczestniczy również w wytwarzaniu reszt kwasu gamma-karboksyglutaminowego w tkance kostnej i nerkach. Znaczenie kliniczne: zapobiegawcze i lecznicze zastosowanie opiera się na roli w wytwarzaniu czynników krzepnięcia w wątrobie oraz korzystnym wpływie na awitaminozę K1 po zaburzeniu flory jelitowej przez antybiotyki i chemioterapeutyki. Jako naturalna postać witaminy K jest jedynym związkiem witaminy K stosowanym do odwrócenia hipoprotrombinemii i krwawień wywołanych leczeniem przeciwzakrzepowym; nie jest natomiast skuteczna jako antidotum wobec heparyny. Przy stosowaniu jako odtrutka po przedawkowaniu leków przeciwzakrzepowych podaje się witaminę K1, ponieważ pochodne witaminy K są mniej skuteczne.

Zapobieganie i leczenie krwawień z obniżonej krzepliwości, spowodowanej hipowitaminozą lub awitaminozą witaminy K. Zaburzenia krzepnięcia powodowane nieprawidłową syntezą czynników zespołu protrombiny – II (protrombiny), VII, IX i X, gdy związane z niedoborem witaminy K1 lub zaburzaniem jej cyklu przemian. Powikłania krwotoczne po doustnych antykoagulantach – powikłania krwotoczne leczenia działającymi pośrednio antykoagulantami (np. warfaryną). Hipoprotrombinemia powodowana przez doustne leki przeciwzakrzepowe, pochodne kumaryny i indandionu. Krwawienie wywołane przedawkowaniem leków przeciwzakrzepowych pochodnych kumaryny lub innym nabytym niedoborem czynników krzepnięcia zespołu protrombiny (cz. II, VII, IX, X). Hipoprotrombinemia polekowa – w przebiegu leczenia lekami przeciwbakteryjnymi, niszczącymi fizjologiczną florę bakteryjną jelit; wywołana przez antybiotyki o szerokim spektrum działania, salicylany, sulfonamidy. Hipokoagulacja polekowa i z zaburzeń wchłaniania – po długotrwałej niedrożności dróg żółciowych, w chorobach jelit związanych z zaburzeniami wchłaniania, po długotrwałym leczeniu antybiotykami, sulfonamidami i salicylanami. Hipoprotrombinemia w przebiegu żółtaczki mechanicznej lub przetoki żółciowej – jednak tylko pod warunkiem jednoczesnego podawania soli kwasów żółciowych; w przeciwnym razie witamina nie zostanie wchłonięta. Hipokoagulacja we wczesnych stadiach marskości wątroby. Okres okołoporodowy – przed porodem, celem zapobiegania krwawieniom u matki i noworodka, leczenie krwotoków u noworodków. Chirurgia – przedłużony drenaż żółci oraz przygotowanie przedoperacyjne pacjentów ze zmniejszoną krzepliwością krwi.

Drogi podania: dożylnie, domięśniowo, doustnie. Dawki maksymalne: maksymalna dawka pojedyncza 20 mg, maksymalna dawka dobowa 40 mg dla obu dróg podania; nie podawać dożylnie dawki większej niż 40 mg na dobę. Podanie dożylne – zasady: emulsję do wstrzykiwań rozcieńcza się pięciokrotnie (wodą do wstrzykiwań lub 5% roztworem glukozy), podając powoli z szybkością 1 ml na 20 sekund. Alternatywnie do infuzji: 10 mg w 100 ml 0,9% NaCl, w infuzji trwającej 20 do 30 minut. Dorośli i pacjenci w podeszłym wieku: Krwawienie po pośrednich (doustnych) antykoagulantach: w ciężkich przypadkach powolne wstrzyknięcie dożylne 10–20 mg rozcieńczonego wodą do wstrzykiwań lub 5% roztworem glukozy, do objętości 5–10 ml; przy utrzymującym się krwawieniu schemat można powtórzyć po 3–4 godzinach. Wg innego schematu: leczeniu ciężkich, potencjalnie zagrażających życiu krwawień powinno towarzyszyć przetoczenie pełnej krwi lub podanie koncentratu czynników krzepnięcia; odstawia się leki przeciwzakrzepowe i podaje witaminę K1 w infuzji lub powoli dożylnie w dawce 10–20 mg; po trzech godzinach oznacza się czas protrombinowy, a jeśli jest przedłużony, dawkę powtarza się. W nagłych przypadkach konieczna infuzja pełnej krwi lub mrożonego osocza. W łagodnych przypadkach można podać domięśniowo; w mniej nasilonych krwawieniach zaleca się postać w tabletkach; domięśniowo 10–20 mg, w razie potrzeby dawkę można powtórzyć. Kontrola: zaleca się kontrolę parametrów krzepnięcia raz na dobę do osiągnięcia właściwych wartości; w ciężkich przypadkach częściej, a przy braku natychmiastowej poprawy przetoczyć pełną krew lub podać koncentrat czynników krzepnięcia. Ostrzeżenie dotyczące dużych dawek: działanie witaminy K1 jest długotrwałe, zwłaszcza po większych dawkach; przy dużych dawkach i jednoczesnym przerwaniu leczenia przeciwzakrzepowego maksymalne działanie może wystąpić po 24 godzinach z ryzykiem niepożądanego wzrostu krzepliwości; należy postępować ostrożnie, w miarę możliwości wybierać drogę doustną lub domięśniową i mniejsze dawki, by nie narazić na zdarzenie zakrzepowo-zatorowe. Hipoprotrombinemia z powodu doustnych antykoagulantów (pochodne kumaryny i indandionu): dawka początkowa 10 mg (maksymalnie 30 mg lub wyjątkowo 50 mg); częstość i wielkość kolejnych dawek wg czasu protrombinowego i stanu klinicznego; jeśli po 12–48 godzinach czas protrombinowy nie skrócił się zadowalająco, dawkę można powtórzyć. Hipoprotrombinemia z innych przyczyn: podstawą jest skorygowanie dawki leków zaburzających krzepnięcie (antybiotyki, salicylany itp.); witaminę K1 stosuje się, gdy zaburzenia są na tyle silne, że sama korekta nie zapewnia szybkiego ustąpienia lub gdy korekta jest niemożliwa; dawka początkowa 10–30 mg (wyjątkowo 50 mg), zależnie od stanu pacjenta i reakcji na leczenie. Doustne stosowanie jest uzasadnione tylko wtedy, gdy substancja może zostać wchłonięta z przewodu pokarmowego; przy niedostatecznym wydzielaniu żółci konieczne dodatkowe doustne podawanie soli kwasów żółciowych. Krwawienia w drogach żółciowych i związane z chorobami wątroby: przy umiarkowanym zmniejszeniu stężenia czynników krzepnięcia domięśniowo 5–10 mg, 3 razy w tygodniu; przy znacznym spadku czynników i wyraźnym krwawieniu domięśniowo 10–20 mg, 1–2 razy na dobę, aż do normalizacji stężenia czynników kompleksu protrombiny; w mniej zaawansowanych stadiach marskości wątroby domięśniowo 20–30 mg, 3 razy w tygodniu. Zapobieganie krwawieniom przed zabiegami chirurgicznymi (zmniejszone stężenie czynników krzepnięcia): przed pilnymi zabiegami dożylnie 5–20 mg; w mniej pilnych przypadkach domięśniowo 10–20 mg na dobę. Inne stany krwotoczne: przy obniżonych stężeniach czynników II, VII i X oraz krwawieniach o różnej etiologii domięśniowo 10–20 mg, aż do poprawy krzepnięcia i zatrzymania krwawienia; w innych wskazaniach dawki 10–20 mg. Pacjenci w podeszłym wieku: są bardziej wrażliwi na działanie fitomenadionu; stosować najmniejsze skuteczne dawki; dawkowanie w dolnym zakresie. Noworodki i dzieci: Profilaktyka u noworodków: u zdrowych noworodków (wiek ciążowy ≥36 tygodnia) 1 mg domięśniowo przy urodzeniu lub niedługo po urodzeniu. Wcześniaki – dawka zależna od masy ciała: 1 kg – 0,4 mg (0,04 ml); 1,5 kg – 0,6 mg (0,06 ml); 2 kg – 0,8 mg (0,08 ml); 2,5 kg – 1 mg (0,1 ml); >2,5 kg – 1 mg (0,1 ml); u niemowląt karmionych piersią zalecane dodatkowe dawki doustne, jednak dane o bezpieczeństwie i skuteczności są ograniczone. Wg innego schematu dziecięcego: nie zaleca się podawania wcześniakom, noworodkom oraz dzieciom poniżej 2 lat; w wybranych przypadkach u dzieci powyżej 2 lat z chorobami zaburzającymi wchłanianie witaminy K1 (przewlekła biegunka, mukowiscydoza, zarośnięcie przewodu żółciowego, zapalenie wątroby, celiakia), z chorobą wątroby oraz u dzieci niedożywionych otrzymujących antybiotyki; przed podaniem zaleca się konsultację ze specjalistą hematologiem. U dzieci powyżej 2 lat dawkę ustala się zależnie od stanu pacjenta, zazwyczaj dożylnie (po rozcieńczeniu) 1–5 mg.

Bezwzględne przeciwwskazania: - przebyte nietypowe lub alergiczne reakcje na makrogologlicerolu rycynooleinian lub fitomenadion Ostrożnie: - zaawansowane choroby wątroby - niedobór dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej, ze względu na ryzyko hemolizy erytrocytów - choroby wątroby przebiegające z zaburzeniami krzepnięcia, gdzie brak reakcji nie uzasadnia zwiększania dawki - zaburzenia krzepnięcia u osób wymagających leczenia przeciwzakrzepowego, z uwagi na ryzyko nawrotu zmian zakrzepowych - unikanie szybkiego wstrzyknięcia dożylnego z powodu ryzyka reakcji rzekomoanafilaktycznych - dzieci poniżej 3 lat – podawanie dłużej niż tydzień bez zalecenia lekarza lub farmaceuty - kobiety w ciąży i karmiące oraz zaburzenia czynności nerek lub wątroby, ze względu na ryzyko kumulacji alkoholu benzylowego - dziedziczna nietolerancja galaktozy, brak laktazy lub zespół złego wchłaniania glukozy-galaktozy - nietolerancja fruktozy oraz niedobór sacharazy-izomaltazy

Antagonizuje działanie doustnych antykoagulantów kumarynowych i jest wykorzystywany do znoszenia ich nadmiernego efektu; jedyną klinicznie istotną interakcją jest antagonistyczne działanie względem kumarynowych leków przeciwzakrzepowych. Może osłabiać odpowiedź na wznowione leczenie przeciwzakrzepowe przez tydzień lub dłużej. Może wywoływać przejściową oporność na doustne antykoagulanty. Stosowanie fitomenadionu może prowadzić do przejściowej oporności na doustne leki przeciwzakrzepowe (pochodne kumaryny lub indandionu); u pacjentów ze wskazaniami do leczenia przeciwzakrzepowego, którzy otrzymywali duże dawki fitomenadionu, może być konieczne stosowanie początkowo stosunkowo dużej dawki doustnego leku przeciwzakrzepowego lub zastosowanie leku z innej grupy, np. heparyny. Cholestyramina zmniejsza wchłanianie witaminy K1 z przewodu pokarmowego. Ryzyko hemolizy: jednoczesne podawanie fenacetyny, sulfonamidów lub chininy może zwiększać ryzyko efektów hemolitycznych. Ponadto leki wypierające bilirubinę z wiązania z białkami (np. sulfonamidy), podawane jednocześnie noworodkom ze zwiększoną hemolizą, mogą zwiększać ryzyko żółtaczki jąder podkorowych mózgu.

Po podaniu dożylnym opisywano ciężkie reakcje przypominające nadwrażliwość lub anafilaksję; objawy obejmowały zaczerwienienie twarzy, poty, ucisk i ból w klatce piersiowej, duszność, sinicę oraz zapaść krążeniową, notowano też przypadki śmiertelne. Reakcje anafilaktyczne wiązano zwykle ze zbyt szybkim tempem infuzji, choć zgłaszano je również przy roztworze rozcieńczonym podawanym powoli. Uważa się, że wynikają one głównie z obecności oleju rycynowego polioksylowego jako środka powierzchniowo czynnego w niektórych postaciach pozajelitowych; reakcje przy postaciach bez tego składnika są rzadkie. W miejscu wstrzyknięcia mogą wystąpić ból, obrzęk i zapalenie żył. Reakcja, stan zapalny oraz ból w miejscu wstrzyknięcia występują niezbyt często. Po wstrzyknięciu domięśniowym lub podskórnym opisywano miejscowe reakcje skórne, w tym zanik lub martwicę skóry. Zaburzenia skóry: wysypka – niezbyt często; nadmierna potliwość – częstość nieznana. Sama witamina K wydaje się być antygenem wywołującym niepożądane reakcje skórne; opisano dwa typy zmian: swędzące, rumieniowe, wypryskowe blaszki pojawiające się zwykle do 2 tygodni po dawce oraz zmiany twardzinopodobne (morphea-like), z wypryskiem lub bez, mogące pojawiać się z opóźnieniem. Z częstością nieznaną notowano: zapaść krążeniową; sinicę; skurcz oskrzeli; niedokrwistość hemolityczną (związaną z niedoborem dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej) oraz żółtaczkę u noworodków. Makrogologlicerolu rycynooleinian w badaniach na zwierzętach wywoływał reakcje rzekomoanafilaktyczne związane z uwalnianiem histaminy; nie można wykluczyć takich reakcji u ludzi. Po podaniu doustnym w postaci tabletek: nie obserwowano działań niepożądanych.

Przenika przez łożysko. Badania na zwierzętach wykazały toksyczność reprodukcyjną; brak badań bezpieczeństwa stosowania w ciąży u ludzi. Nie wiadomo, czy fitomenadion może spowodować zaburzenia rozwojowe u płodu ludzkiego. Stosowanie w ciąży dopuszczalne tylko wtedy, gdy korzyści przewyższają ryzyko dla nienarodzonego płodu. Do mleka kobiecego przenika w niewielkich stężeniach. Stosowanie w dawkach terapeutycznych u kobiet karmiących nie wiąże się z ryzykiem dla karmionego dziecka; zaleca się jednak zachowanie ostrożności u kobiet karmiących piersią. U kobiet karmiących piersią nie zaleca się stosowania jako profilaktyki choroby krwotocznej noworodków. U wcześniaków i noworodków układ enzymatyczny wątroby nie jest wystarczająco rozwinięty, dlatego wskutek powolnej biotransformacji fitomenadionu może wystąpić żółtaczka jąder podkorowych mózgu, żółtaczka oraz niedokrwistość hemolityczna. Wpływ na płodność: nie jest znany.

Nie wywiera istotnego wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Wchłanianie po podaniu doustnym wymaga obecności soli kwasów żółciowych – fitomenadion wchłania się po podaniu doustnym, jednak do wchłaniania niezbędna jest obecność soli kwasów żółciowych. Po podaniu domięśniowym witamina K jest całkowicie wchłaniana. Dostępność witaminy K1 po podaniu domięśniowym wynosi około 50%, a okres półtrwania w osoczu wynosi około 1,5 do 3 godz. Wiązanie z białkami osocza: w osoczu 90% witaminy K1 wiąże się z lipoproteinami. Po podaniu domięśniowym 10 mg witaminy K1 stężenie w osoczu wynosi 10 do 20 mikrogramów/l. Dystrybucja: koncentruje się w wątrobie, ale nie jest tam magazynowana, jej stężenie szybko spada. W innych tkankach stężenia fitomenadionu są niewielkie. Bardzo mała ilość witaminy K jest odkładana w tkankach, ale ulega tam powolnemu rozkładowi. Witamina K nie przenika łatwo przez łożysko, a do mleka kobiecego przenika w zmiennym stopniu. Metabolizm: jest szybko metabolizowany do związków o większej polarności. Eliminacja: metabolity wydalane z moczem są kwasami karboksylowymi ze skróconym łańcuchem bocznym; są wydalane po sprzężeniu z kwasem glukuronowym. Metabolitów występujących w żółci nie zidentyfikowano. Początek i pełnia działania po podaniu doustnym: działanie fitomenadionu podanego doustnie występuje zwykle po 6-10 godzinach, zaś do osiągnięcia pełnego efektu farmakologicznego konieczne może być nawet 24-48 godzin. Ostrożność w ciężkich zaburzeniach czynności wątroby: postaci fitomenadionu rozpuszczone za pomocą lecytyny i soli kwasu żółciowego należy stosować ostrożnie u pacjentów z ciężko zaburzoną czynnością wątroby oraz u wcześniaków o masie ciała poniżej 2,5 kg, ponieważ sól kwasu żółciowego może wypierać bilirubinę.