Flekainid

Lek przeciwarytmiczny klasy Ic; stosowany w ciężkich, objawowych arytmiach komorowych i nadkomorowych. Pod względem elektrofizjologicznym związek o właściwościach miejscowo znieczulających, z grupy amidów, strukturalnie zbliżony do prokainamidu i enkainidu (pochodne benzamidu). Mechanizm klasy Ic oparty na trzech cechach: wyraźnym blokowaniu szybkich kanałów sodowych w sercu, powolnym początku i zakończeniu kinetyki blokady kanałów sodowych (wolne przyłączanie i odłączanie od kanału) oraz zróżnicowanym wpływie na czas trwania potencjałów czynnościowych – bez działania na potencjały w mięśniu komór, ze znacznym skróceniem we włóknach Purkinjego. Blokada kanałów sodowych leży u podstaw działania w diagnostyce zespołu Brugadów – flekainid nasila deficyt prądu sodowego i wynikające z niego uniesienie odcinka ST, ułatwiając rozpoznanie. Efekty elektrofizjologiczne: znaczne zwolnienie przewodzenia we włóknach zależnych od szybkich kanałów sodowych w fazie depolaryzacji, z umiarkowanym wydłużeniem efektywnego okresu refrakcji w wyizolowanych tkankach serca. Może wydłużać odstęp PR i poszerzać zespół QRS w EKG. W bardzo dużych stężeniach słabo blokuje wolne kanały w mięśniu sercowym, czemu towarzyszy ujemne działanie inotropowe. Brak istotnej interakcji z autonomicznym układem nerwowym. Nie wykazuje wymiernego wpływu na krążenie wieńcowe, płucne ani na krążenie w innych obszarach.

Napadowy nawrotny częstoskurcz węzłowy przedsionkowo-komorowy oraz arytmia w przebiegu zespołu Wolffa-Parkinsona-White’a i pokrewnych chorób z dodatkowymi drogami przewodzenia – gdy inne leczenie okazało się nieskuteczne. Ciężka, objawowa i zagrażająca życiu napadowa arytmia komorowa, oporna na inne metody leczenia lub gdy inne leki nie były tolerowane. Napadowe arytmie przedsionkowe – migotanie przedsionków, trzepotanie przedsionków i częstoskurcz – u pacjentów z powodującymi niepełnosprawność objawami po kardiowersji, przy wyraźnej konieczności leczenia z powodu nasilenia objawów klinicznych i nieskuteczności innych metod. Utrzymanie prawidłowego rytmu serca po kardiowersji przeprowadzonej innymi metodami. Przed leczeniem należy wykluczyć strukturalną chorobę serca i (lub) zaburzenia czynności lewej komory z uwagi na zwiększone ryzyko działania proarytmicznego.

Podanie doustne; tabletki przyjmuje się z niewielką ilością płynu. Rozpoczęcie leczenia i dostosowanie dawki powinno odbywać się pod nadzorem lekarza, z monitorowaniem EKG oraz stężenia w osoczu. U niektórych pacjentów, zwłaszcza z zagrażającymi życiu arytmiami komorowymi, może być konieczna hospitalizacja. Dorośli i młodzież powyżej 12 lat – arytmie nadkomorowe: dawka początkowa 50 mg dwa razy na dobę; w razie konieczności zwiększana maksymalnie do 300 mg na dobę. Arytmie komorowe: dawka początkowa 100 mg dwa razy na dobę; dawka maksymalna 400 mg na dobę, stosowana zwykle u pacjentów dużej postury lub gdy konieczna jest szybka kontrola arytmii. Po 3–5 dniach zaleca się stopniowe dostosowanie do najmniejszej dawki utrzymującej kontrolę arytmii; w trakcie długotrwałego leczenia dawkę można niekiedy zmniejszyć. Pacjenci w podeszłym wieku: z powodu możliwej zmniejszonej szybkości eliminacji z osocza maksymalna początkowa dawka dobowa wynosi 50 mg dwa razy na dobę. Dawka u pacjentów w podeszłym wieku nie powinna przekraczać 300 mg na dobę (lub 150 mg dwa razy na dobę). Zaburzenia czynności nerek: przy znacznych zaburzeniach (klirens kreatyniny 35 ml/min/1,73 m² lub mniej, lub stężenie kreatyniny w surowicy >1,5 mg/dl) maksymalna dawka początkowa wynosi 100 mg na dobę (lub 50 mg dwa razy na dobę). Zaleca się częstą kontrolę stężenia w osoczu; dawkę można następnie ostrożnie zwiększać w zależności od skuteczności i tolerancji. Dostosowanie dawki możliwe po 6–7 dniach, w zależności od skuteczności i tolerancji. W ciężkiej niewydolności nerek klirens flekainidu może być bardzo powolny, z wydłużeniem okresu półtrwania do 60–70 godzin. Zaburzenia czynności wątroby: wymagana bardzo dokładna kontrola, dawka nie powinna przekraczać 100 mg na dobę (lub 50 mg dwa razy na dobę). Wszczepiony na stałe stymulator serca: leczenie z zachowaniem ostrożności, dawka nie powinna przekraczać 200 mg na dobę (lub 100 mg dwa razy na dobę), ponieważ flekainid zwiększa wartości progowe stymulacji wsierdzia. Leczenie skojarzone: przy jednoczesnym stosowaniu cymetydyny lub amiodaronu konieczna jest bardzo dokładna kontrola; może być potrzebne zmniejszenie dawki, która nie powinna przekraczać 200 mg na dobę (lub 100 mg dwa razy na dobę). Dzieci: brak wystarczających danych, nieustalone bezpieczeństwo i skuteczność – nie stosować u dzieci poniżej 12 lat. Stężenie terapeutyczne w osoczu: w supresji dodatkowych pobudzeń komorowych do uzyskania maksymalnego działania terapeutycznego może być konieczne stężenie w zakresie 200–1000 ng/ml. Stężenia powyżej 700–1000 ng/ml wiążą się ze zwiększonym prawdopodobieństwem działań niepożądanych. Monitorowanie: zalecana regularna kontrola stężenia w osoczu i EKG (EKG raz na miesiąc, długookresowe EKG co 3 miesiące). W leczeniu początkowym i podczas zwiększania dawki EKG co 2–4 dni.

Bezwzględne przeciwwskazania: - niewydolność serca - przebyty zawał mięśnia sercowego z bezobjawowymi dodatkowymi pobudzeniami komorowymi lub bezobjawowym nieutrwalonym częstoskurczem komorowym - długotrwałe migotanie przedsionków bez próby konwersji do rytmu zatokowego - zaburzenia czynności komór - wstrząs kardiogenny - ciężka bradykardia poniżej 50 uderzeń na minutę - ciężkie niedociśnienie tętnicze - jednoczesne stosowanie leków przeciwarytmicznych klasy I - hemodynamicznie istotna choroba zastawek serca - dysfunkcja węzła zatokowego, zaburzenia przewodzenia przedsionkowego, blok przedsionkowo-komorowy drugiego lub wyższego stopnia, blok odnogi pęczka Hisa lub blok dystalny, gdy niedostępna jest doraźna stymulacja - bezobjawowa lub skąpoobjawowa arytmia komorowa - rozpoznany zespół Brugadów Ostrożnie: - strukturalna choroba serca lub nieprawidłowa czynność lewej komory - niewyrównane zaburzenia elektrolitowe, zwłaszcza hipokaliemia i hiperkaliemia, m.in. u przyjmujących leki moczopędne, kortykosteroidy lub środki przeczyszczające - istotne zaburzenia czynności wątroby, gdzie eliminacja z osocza jest znacznie spowolniona (tylko gdy korzyści wyraźnie przewyższają ryzyko, z kontrolą stężenia w osoczu) - zaburzenia czynności nerek z klirensem kreatyniny ≤ 35 ml/min/1,73 m² pc. - podeszły wiek ze zmniejszoną szybkością eliminacji - dzieci poniżej 12 lat, z uwagi na niewystarczające dane - pacjenci z wszczepionym na stałe stymulatorem serca lub elektrodami do czasowej stymulacji; niedopuszczalne przy istniejących wysokich wartościach progowych lub nieprogramowalnych stymulatorach bez środków do stymulacji ratunkowej - predyspozycja do niewydolności serca, z uwagi na niewielkie ujemne działanie inotropowe - nagłe wystąpienie migotania przedsionków po zabiegu kardiochirurgicznym

Leki przeciwarytmiczne: nie zaleca się jednoczesnego stosowania z innymi lekami przeciwarytmicznymi klasy I (np. chinidyną); chinidyna zmniejsza klirens flekainidu u pacjentów o intensywnym metabolizmie, ponieważ hamuje enzym odpowiedzialny za jego metabolizm. Przy skojarzeniu z lekami klasy II (beta-adrenolitykami) należy uwzględnić prawdopodobieństwo addytywnego negatywnego działania inotropowego. Jednoczesne podanie propranololu zwiększa stężenie w osoczu obu leków. Dołączenie sotalolu do flekainidu wywoływało ciężką bradykardię i blok AV z następowym zatrzymaniem krążenia i zgonem u chorego z częstoskurczem komorowym. W przypadku amiodaronu (klasa III) zwykłą dawkę flekainidu należy zmniejszyć o 50%, a pacjenta bardzo dokładnie kontrolować pod kątem działań niepożądanych i monitorować stężenie w osoczu. Skojarzenie z antagonistami kanałów wapniowych (klasa IV), np. werapamilem, wymaga ostrożności; u 2 pacjentów otrzymujących flekainid dodanie werapamilu spowodowało wstrząs kardiogenny i asystolię. Ogólnie łączne stosowanie z innymi lekami przeciwarytmicznymi lub arytmogennymi może zwiększać częstość arytmii serca. Metabolizm przez CYP2D6: możliwe są zagrażające życiu lub prowadzące do zgonu zdarzenia niepożądane w wyniku interakcji prowadzących do zwiększenia stężenia w osoczu; flekainid jest w dużym stopniu metabolizowany przez CYP2D6, a leki hamujące ten izoenzym (przeciwdepresyjne, neuroleptyczne, propranolol, rytonawir, niektóre przeciwhistaminowe) lub indukujące go (fenytoina, fenobarbital, karbamazepina) mogą odpowiednio zwiększać lub zmniejszać stężenie flekainidu w osoczu. Induktory enzymów (fenytoina, fenobarbital, karbamazepina) zwiększają szybkość eliminacji flekainidu jedynie o 30%. Leki przeciwdepresyjne: paroksetyna, fluoksetyna i inne leki przeciwdepresyjne zwiększają stężenie flekainidu w osoczu; przy trójpierścieniowych lekach przeciwdepresyjnych występuje zwiększone ryzyko arytmii. Leki przeciwpsychotyczne: klozapina, haloperydol i rysperydon zwiększają ryzyko arytmii. Leki przeciwhistaminowe: zwiększone ryzyko arytmii komorowych przy skojarzeniu z mizolastyną, astemizolem i terfenadyną – należy unikać jednoczesnego stosowania. Leki przeciwwirusowe: rytonawir, lopinawir i indynawir zwiększają stężenie w osoczu, co zwiększa ryzyko arytmii komorowych – należy unikać jednoczesnego stosowania. Leki przeciwmalaryczne: chinina i halofantryna zwiększają stężenie flekainidu w osoczu; chinina hamuje metabolizm flekainidu bez wpływu na jego eliminację nerkową, zmniejszając klirens całkowity i wydłużając okres półtrwania. Leki przeciwgrzybicze: terbinafina może zwiększać stężenie flekainidu w osoczu w wyniku hamowania CYP2D6. Antagoniści receptora H2: cymetydyna hamuje metabolizm flekainidu – u zdrowych osób otrzymujących ją w dawce 1 g na dobę przez tydzień AUC flekainidu wzrosło o około 30%, a okres półtrwania wydłużył się o około 10%. Leki antynikotynowe: przy jednoczesnym podawaniu bupropionu (metabolizowanego przez CYP2D6) należy zachować ostrożność i rozpocząć od najmniejszej dawki z zakresu, a w razie dołączenia bupropionu do dotychczasowego leczenia rozważyć zmniejszenie dawki flekainidu. Zaburzenia elektrolitowe i leki je wywołujące: przed podaniem flekainidu należy wyrównać hipokaliemię, hiperkaliemię lub inne zaburzenia elektrolitowe; hipokaliemia może wynikać ze stosowania leków moczopędnych, kortykosteroidów lub środków przeczyszczających, co wiąże się z ryzykiem toksycznego działania na serce. Leki moczopędne działają tu jako efekt klasy z powodu hipokaliemii prowadzącej do toksycznego działania na serce. Glikozydy nasercowe: flekainid może zwiększać stężenie digoksyny w osoczu o około 15%, co najprawdopodobniej nie ma znaczenia klinicznego u pacjentów, u których stężenie mieści się w zakresie terapeutycznym; u pacjentów przyjmujących digoksynę zaleca się mierzenie stężenia digoksyny nie rzadziej niż co sześć godzin od podania jej dawki, przed podaniem lub po podaniu flekainidu. Leki przeciwzakrzepowe: leczenie flekainidem jest kompatybilne ze stosowaniem doustnych leków przeciwzakrzepowych. Pokarm: mleko zmniejsza wchłanianie flekainidu u niemowląt – zastąpienie karmienia mlekiem glukozą zwiększyło stężenie w surowicy z 990 do 1824 nanogramów/mL, dlatego u niemowląt otrzymujących duże dawki dawkę należy zmniejszyć przy odstawieniu lub ograniczeniu mleka.

W profilu dominują objawy ze strony OUN. Bardzo często: zawroty głowy pochodzenia ośrodkowego, oszołomienie i uczucie pustki w głowie, zazwyczaj przemijające. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi są zawroty głowy i zaburzenia widzenia, które występują u około 15% leczonych pacjentów. Te działania niepożądane są zazwyczaj przejściowe i ustępują po przerwaniu leczenia lub zmniejszeniu dawki. Zaburzenia serca: często działanie proarytmiczne (najbardziej prawdopodobne u pacjentów ze strukturalną chorobą serca i (lub) istotnymi zaburzeniami czynności lewej komory). Niezbyt często: u pacjentów z trzepotaniem przedsionków może wystąpić przewodzenie przedsionkowo-komorowe 1:1 ze zwiększoną częstością rytmu serca. Z częstością nieznaną: może wystąpić zależne od dawki wydłużenie odstępu PR i QRS; zmiana wartości progowej stymulacji; blok przedsionkowo-komorowy drugiego i trzeciego stopnia, zatrzymanie akcji serca, bradykardia, niewydolność serca/zastoinowa niewydolność serca, ból w klatce piersiowej, niedociśnienie tętnicze, zawał mięśnia sercowego, kołatanie serca, blok zatokowy i częstoskurcz (przedsionkowy lub komorowy lub migotanie przedsionków). Rozpoznanie istniejącego wcześniej zespołu Brugadów. Arytmia komorowa może ulec nasileniu, a niekiedy może wystąpić migotanie komór nie poddające się konwersji. Zaburzenia krwi i układu chłonnego, niezbyt często: zmniejszenie liczby krwinek czerwonych, zmniejszenie liczby krwinek białych i zmniejszenie liczby płytek krwi. Zaburzenia układu nerwowego, rzadko: parestezje, ataksja, niedoczulica, nadmierna potliwość, omdlenie, drżenie, uderzenia gorąca, senność, ból głowy, neuropatia obwodowa, drgawki, dyskinezja. Zaburzenia psychiczne, rzadko: omamy, depresja, splątanie, lęk, utrata pamięci, bezsenność. Zaburzenia ucha i błędnika, rzadko: szumy uszne, zawroty głowy pochodzenia błędnikowego. Zaburzenia oka: bardzo często zaburzenia widzenia, takie jak podwójne widzenie i niewyraźne widzenie; bardzo rzadko: złogi w rogówce. Zaburzenia układu oddechowego: często bezdech; rzadko zapalenie płuc; z częstością nieznaną zwłóknienie płuc, choroba śródmiąższowa płuc. Zaburzenia żołądka i jelit, niezbyt często: nudności, wymioty, zaparcia, ból brzucha, zmniejszenie apetytu, biegunka, niestrawność, wzdęcia, suchość w jamie ustnej, zaburzenia smaku. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: rzadko zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych z żółtaczką lub bez żółtaczki; częstość nieznana: zaburzenia czynności wątroby. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: niezbyt często alergiczne zapalenie skóry, w tym wysypka, łysienie; rzadko ciężka pokrzywka; bardzo rzadko reakcja nadwrażliwości na światło. Zaburzenia układu immunologicznego, bardzo rzadko: zwiększone stężenie przeciwciał przeciwjądrowych z ogólnoustrojowym stanem zapalnym lub bez ogólnoustrojowego stanu zapalnego. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej, nieznana: ból stawów i ból mięśni. Zaburzenia ogólne, często: astenia, zmęczenie, gorączka, obrzęk, uczucie dyskomfortu.

Ciąża: brak danych potwierdzających bezpieczeństwo stosowania u kobiet ciężarnych. W badaniach na białych królikach nowozelandzkich duże dawki wywoływały wady rozwojowe płodu, czego nie obserwowano u królików rasy duńskiej białej ani u szczurów; znaczenie tych obserwacji dla człowieka nie zostało ustalone. Przenika przez łożysko do płodu. Dopuszczalne w ciąży jedynie, gdy korzyść przewyższa ryzyko. Podczas stosowania w ciąży konieczne monitorowanie stężenia u matki przez cały jej okres. Laktacja: ograniczone – przenika do mleka kobiecego, jednak stężenie w osoczu u dziecka karmionego piersią jest 5–10 razy mniejsze od terapeutycznego. Ryzyko działań niepożądanych u karmionego dziecka bardzo małe, mimo to stosowanie w okresie karmienia dopuszczalne wyłącznie, gdy korzyść przewyższa ryzyko.

Umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Zawroty głowy oraz zaburzenia widzenia, jeśli wystąpią, mogą upośledzać prowadzenie pojazdów, obsługiwanie maszyn oraz pracę bez stabilnego oparcia.

Wchłanianie prawie całkowite po podaniu doustnym, bez intensywnego metabolizmu pierwszego przejścia; biodostępność tabletek ok. 90%. Wchłanianie niezależne od pokarmu i leków zobojętniających, jednak mleko może hamować wchłanianie u niemowląt. Terapeutyczny zakres stężeń w osoczu na ogół 200–1000 ng/ml. Wiązanie z białkami osocza ok. 40%. Metabolizm: intensywny, z udziałem izoenzymu CYP2D6 cytochromu P450, wykazującego polimorfizm genetyczny; dwa główne metabolity – m-O-dealkilowany flekainid oraz m-O-dealkilowany laktam flekainidu – mogą wykazywać pewną aktywność (aktywność ta prawdopodobnie nieistotna klinicznie). U osób słabo metabolizujących (5–10% populacji) średni okres półtrwania wynosił 11,8 h wobec 6,8 h u osób intensywnie metabolizujących, a odsetek dawki wydalanej z moczem w postaci niezmienionej – odpowiednio 51% i 31%; różnice te zwykle nie mają znaczenia klinicznego. Eliminacja: głównie z moczem – ok. 30% dawki w postaci niezmienionej, reszta jako metabolity; ok. 5% z kałem. Okres półtrwania w fazie eliminacji ok. 20 h. Wydalanie zmniejszone w niewydolności nerek, chorobach wątroby, niewydolności serca oraz przy zasadowym odczynie moczu. Hemodializa usuwa jedynie ok. 1% flekainidu w postaci niezmienionej. Przenika przez łożysko i do mleka ludzkiego. Niewydolność nerek: okres półtrwania może się wydłużać, dawki należy zmniejszyć. Przy klirensie kreatyniny ≤35 ml/min/1,73 m² początkowa dawka doustna nie powinna przekraczać 100 mg/dobę, z monitorowaniem stężeń w osoczu, a dawki dożylne należy zmniejszyć o połowę. U pacjentów z niewydolnością nerek będących jednocześnie osobami słabo metabolizującymi konieczna szczególna ostrożność przy dostosowywaniu dawki. Niewydolność wątroby: skrajna ostrożność u pacjentów z wyraźnie zaburzoną czynnością wątroby. Bliska terminu porodu flekainid łatwo przenika przez łożysko bez kumulacji we krwi płodu, natomiast osiąga wysokie stężenie w płynie owodniowym.