Fludarabina

Antymetabolit, analog puryn; fluorowany analog nukleotydowy widarabiny (9-beta-D-arabinofuranozyloadenina, ara-A). Względnie oporny na dezaminację przez deaminazę adenozynową. Aktywacja: fosforan fludarabiny ulega szybkiej defosforylacji do 2F-ara-A, który jest wychwytywany przez komórki i wewnątrzkomórkowo fosforylowany przez kinazę deoksycytydynową do czynnego trifosforanu 2F-ara-ATP. Szczytowe stężenia wewnątrzkomórkowe trifosforanu fludarabiny osiągane ok. 4 godz. po podaniu. Cel molekularny: metabolit hamuje reduktazę rybonukleotydową, polimerazę α, δ i ε DNA, prymazę i ligazę DNA, hamując tym samym syntezę DNA. Dodatkowo częściowe zahamowanie polimerazy II RNA z następowym zmniejszeniem syntezy białek. Efekt netto: wpływ na syntezę DNA, RNA i białek hamuje wzrost komórek, przy czym dominującym czynnikiem jest zahamowanie syntezy DNA. In vitro w limfocytach przewlekłej białaczki limfocytowej typu B (CLL) po ekspozycji na 2F-ara-A stwierdzono charakterystyczną dla apoptozy rozległą fragmentację DNA i śmierć komórki.

Przewlekła białaczka limfocytowa B-komórkowa (CLL) u dorosłych pacjentów z wystarczającą rezerwą szpikową. Leczenie pierwszego rzutu: wskazane tylko u dorosłych z zaawansowaną chorobą w stopniu III/IV wg klasyfikacji Rai (C wg Bineta) lub w stopniu I/II wg Rai (A/B wg Bineta), gdy występują objawy lub cechy progresji choroby. Kolejne linie leczenia: stosowany u chorych z CLL typu B-komórkowego, u których po co najmniej jednym standardowym cyklu zawierającym lek alkilujący nie uzyskano odpowiedzi lub doszło do progresji choroby w trakcie bądź po takim leczeniu.

Bezwzględne przeciwwskazania: - zaburzenia czynności nerek z klirensem kreatyniny <30 ml/min - niewyrównana niedokrwistość hemolityczna - karmienie piersią Ostrożnie: - zaburzenia czynności wątroby, ze względu na ryzyko hepatotoksyczności - zły stan ogólny, zwłaszcza z ciężkimi zaburzeniami czynności szpiku kostnego (trombocytopenia, niedokrwistość i (lub) granulocytopenia), zaburzeniami odporności lub przebytym zakażeniem oportunistycznym - duża masa guza, z ryzykiem zespołu lizy guza już w pierwszym tygodniu leczenia - zaburzenia autoimmunologiczne w wywiadzie lub dodatni wynik testu Coombsa - podeszły wiek powyżej 75 lat - ryzyko kumulacyjnej mielosupresji - wcześniej występujące zmiany nowotworowe skóry - ciąża, ze względu na działanie genotoksyczne i możliwość uszkodzenia płodu – stosowanie tylko gdy korzyść dla matki przewyższa ryzyko dla płodu - konieczność transfuzji krwi (wyłącznie krew napromieniona, ze względu na ryzyko poprzetoczeniowej choroby przeszczep przeciw gospodarzowi) - jednoczesne szczepienie szczepionkami zawierającymi żywe drobnoustroje - planowane pobranie hematopoetycznych komórek macierzystych

Skojarzenie z pentostatyną (deoksykoformycyną) niesie ryzyko ciężkiej, niekiedy śmiertelnej toksyczności płucnej. Podczas leczenia opornych postaci przewlekłej białaczki limfocytowej fludarabiną w skojarzeniu z pentostatyną stwierdzono nieakceptowalnie dużą częstość toksyczności płucnej zakończonej zgonem, dlatego takiego połączenia nie zaleca się. Dipirydamol i inne inhibitory wychwytu adenozyny mogą zmniejszać skuteczność terapeutyczną fludarabiny. Leczenie w skojarzeniu z cytarabiną zwiększa maksymalne wewnątrzkomórkowe stężenie oraz wewnątrzkomórkową ekspozycję Ara-CTP (czynnego metabolitu cytarabiny) w komórkach białaczkowych. Stężenie Ara-C w osoczu i szybkość eliminacji Ara-CTP pozostają niezmienione. Z kolei w odniesieniu do samej fludarabiny wcześniejsze podanie cytarabiny może zmniejszać jej aktywację metaboliczną. Opisano interakcję z aminoglikozydami: ciężka ototoksyczność wystąpiła po krótkim kursie gentamycyny podanym pacjentowi, który niedawno zakończył leczenie fludarabiną. Ryzyko zakażeń zwiększa jednoczesna kortykosteroidoterapia – leczenie schematami zawierającymi fludarabinę wiązało się z ciężkimi zakażeniami, w tym listeriozą, pneumocystozowym zapaleniem płuc, zakażeniami prątkowymi oraz oportunistycznymi zakażeniami grzybiczymi i wirusowymi, a ryzyko było nasilane przez wcześniejszą lub bieżącą kortykosteroidoterapię.

Działaniem ograniczającym dawkę jest mielosupresja, przejawiająca się neutropenią, trombocytopenią i niedokrwistością; nadir liczby leukocytów i płytek zwykle po ok. 13–16 dniach. Mielosupresja może być ciężka i kumulacyjna; możliwa przedłużona limfopenia ze współistniejącym ryzykiem zakażeń oportunistycznych; hipoplazja lub aplazja szpiku prowadząca do pancytopenii bywa niekiedy śmiertelna. Bardzo często: neutropenia, niedokrwistość, trombocytopenia; zakażenia, w tym zapalenie płuc; kaszel, gorączka, zmęczenie, osłabienie, nudności, wymioty, biegunka. Często: mielosupresja; jadłowstręt; neuropatia obwodowa; zaburzenia widzenia; zapalenie błony śluzowej jamy ustnej; wysypka; obrzęk, zapalenie błon śluzowych, dreszcze, złe samopoczucie. Również często (głównie w związku z wcześniejszym, jednoczesnym lub późniejszym leczeniem lekami alkilującymi, inhibitorami topoizomerazy lub radioterapią): zespół mielodysplastyczny i ostra białaczka szpikowa. Niezbyt często: splątanie; zespół lizy guza (w tym niewydolność nerek, kwasica metaboliczna, hiperkaliemia, hipokalcemia, hiperurykemia, hematuria, obecność kryształków w moczu, hiperfosfatemia); zaburzenia autoimmunologiczne (w tym autoimmunologiczna niedokrwistość hemolityczna, zespół Evansa, plamica małopłytkowa, nabyta hemofilia, pęcherzyca); krwawienie z przewodu pokarmowego; toksyczne działanie na płuca (w tym włóknienie płuc, zapalenie płuc, duszność); zmiany aktywności enzymów trzustkowych i wątrobowych. Rzadko: śpiączka, napady padaczkowe (drgawkowe), pobudzenie; ślepota, zapalenie nerwu wzrokowego, neuropatia nerwu wzrokowego; niewydolność serca, arytmia; rak skóry, martwica toksyczno-rozpływna naskórka (zespół Lyella), zespół Stevensa-Johnsona. Częstość nieznana (po wprowadzeniu do obrotu): zaburzenia limfoproliferacyjne związane z EBV; leukoencefalopatia, ostra toksyczna leukoencefalopatia, zespół odwracalnej tylnej leukoencefalopatii (RPLS); krwotok (w tym krwotok mózgowy, krwotok płucny, krwotoczne zapalenie pęcherza moczowego). Zakażenia oportunistyczne wynikają m.in. z reaktywacji wirusa utajonego, np. postępująca leukoencefalopatia wieloogniskowa, półpasiec, wirus Epsteina-Barr. Ponadto: ciężkie zakażenia oportunistyczne oraz zgony spowodowane ciężkimi działaniami niepożądanymi. Uzupełniająco z profilu klasy: dysuria, krwiomocz, krwawienie z nosa; nieprawidłowości enzymów wątrobowych i trzustkowych. Rzadko: anafilaksja, krwotoczne zapalenie pęcherza moczowego. Zaburzenia neurologiczne obejmują neuropatię obwodową, pobudzenie, splątanie, zaburzenia widzenia, utratę słuchu, ból głowy, zaburzenia snu i drgawki; z dużymi dawkami wiązano postępującą encefalopatię, ślepotę, śpiączkę i zgon. Zgłaszano zaostrzenie istniejących zmian raka skóry oraz nowe wystąpienie raka skóry. Po przetoczeniu nienapromienianej krwi obserwowano poprzetoczeniową chorobę przeszczep przeciw gospodarzowi zakończoną zgonem – należy podawać wyłącznie krew napromienianą. Zaburzenia autoimmunologiczne, w tym autoimmunologiczna niedokrwistość hemolityczna, mogą zagrażać życiu lub być śmiertelne; wymagane monitorowanie objawów hemolizy i przerwanie leczenia w razie jej wystąpienia.

Genotoksyczny; wykazano działanie genotoksyczne fosforanu fludarabiny. Może powodować uszkodzenie płodu u kobiet w ciąży. W badaniach nieklinicznych na szczurach stwierdzono przenikanie fludarabiny i (lub) metabolitów przez łożysko; wyniki badań toksyczności na płód po podaniu dożylnym dawek terapeutycznych u szczurów i królików wskazują na możliwość obumarcia zarodków i działanie uszkadzające płód. Dane u ludzi ograniczone; dane dotyczące stosowania u kobiet w pierwszym trymestrze ciąży są bardzo ograniczone. Przeciwwskazany w ciąży, chyba że potencjalna korzyść dla matki przewyższa potencjalne ryzyko dla płodu. Kobiety w wieku rozrodczym: ze względu na ryzyko genotoksyczności konieczna skuteczna antykoncepcja w trakcie i przez co najmniej 6 miesięcy po zakończeniu leczenia. Mężczyźni: skuteczna antykoncepcja oraz zalecenie, by nie spłodzić dziecka podczas leczenia i przez co najmniej 3 miesiące po jego zakończeniu. Wpływ na płodność: wpływa na płodność zarówno mężczyzn, jak i kobiet; kobietom planującym ciążę zaleca się poradnictwo genetyczne przed leczeniem, a mężczyźni przed leczeniem muszą zasięgnąć porady na temat możliwości zachowania płodności. Laktacja: przeciwwskazany – nie wiadomo, czy fosforan fludarabiny lub jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego, jednak dane niekliniczne wskazują na przenikanie z krwi matki do mleka. Ze względu na ryzyko ciężkich działań niepożądanych u niemowląt karmionych piersią przeciwwskazany podczas karmienia piersią.

Może ograniczać zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn; obserwowano zmęczenie, osłabienie, zaburzenia widzenia, splątanie, pobudzenie oraz drgawki. Szybkość reakcji może być szczególnie osłabiona wskutek niedostatecznego czasu snu, wrażliwości osobniczej i dawkowania.

Prolek: 2F-ara-AMP jest rozpuszczalnym w wodzie prekursorem fludarabiny (2F-ara-A), który w organizmie ulega szybkiej i ilościowej defosforylacji do nukleozydu fludarabiny (2F-ara-A). Po podaniu dożylnym fosforan fludarabiny jest szybko defosforylowany do fludarabiny, wychwytywanej przez limfocyty i ponownie fosforylowanej do czynnego nukleotydu trifosforanowego. Metabolity: 2F-ara-hipoksantyna, będąca głównym metabolitem u psów, w organizmie człowieka występuje tylko w niewielkiej ilości. Trifosforan 2F-ara-ATP jest głównym wewnątrzkomórkowym metabolitem fludarabiny i jedynym metabolitem o potwierdzonym działaniu cytotoksycznym. Farmakokinetyka wewnątrzkomórkowa: 2F-ara-A jest aktywnie transportowana do komórek białaczkowych, gdzie ulega ponownej fosforylacji do monofosforanu, a następnie do di- i trifosforanu. Maksymalne stężenia 2F-ara-ATP w białaczkowych limfocytach u pacjentów z CLL obserwowano średnio po 4 godzinach, ze średnim stężeniem maksymalnym około 20 µM. Stężenia 2F-ara-ATP w komórkach białaczkowych były zawsze znacznie większe niż maksymalne stężenia 2F-ara-ATP w osoczu, co wskazuje na kumulację tej substancji w miejscach docelowych. Średni okres półtrwania 2F-ara-ATP w komórkach docelowych wynosi od 15 do 23 godzin. Kinetyka osoczowa: po infuzji jednej dawki 25 mg 2F-ara-AMP/m2 przez 30 minut u pacjenta z CLL uzyskuje się pod koniec infuzji maksymalne stężenie 2F-ara-A w osoczu wynoszące 3,5–3,7 µM. Odpowiadające temu stężenia po piątej dawce wykazują umiarkowaną akumulację, przy czym pod koniec infuzji średnie stężenie maksymalne wynosi 4,4–4,8 µM. Podczas pięciodniowego schematu leczenia stężenie 2F-ara-A w osoczu wzrasta dwukrotnie; można wykluczyć kumulację związku w czasie kilku cykli leczenia. Po osiągnięciu stężenia maksymalnego zmniejsza się ono w trzech fazach: początkowy okres półtrwania około 5 minut, pośredni 1–2 godz., a końcowy około 20 godz. Klirens i dystrybucja: średni całkowity klirens osoczowy wynosi 79 ± 40 ml/min/m2 (2,2 ± 1,2 ml/min/kg), a średnia objętość dystrybucji (Vss) 83 ± 55 l/m2 (2,4 ± 1,6 l/kg). Zarówno po podaniu dożylnym, jak i doustnym stężenia w osoczu i AUC narastają liniowo wraz z dawką, natomiast okresy półtrwania, klirens osoczowy i objętości dystrybucji pozostają stałe niezależnie od dawki, co wskazuje na charakterystykę liniową. Dane wykazują dużą zmienność wyników poszczególnych badań. Z badań białek ludzkiego osocza in vitro wynika, że nie istnieje wyraźna tendencja do wiązania się 2F-ara-A z białkami. Biodostępność doustna: po podaniu doustnym stężenie 2F-ara-A w osoczu osiąga maksimum po 1–2 godz. i stanowi około 20–30% stężenia 2F-ara-A po podaniu dożylnym, oznaczanego pod koniec infuzji. Po podaniu dawki pojedynczej i wielokrotnej dostępność układowa 2F-ara-A wynosiła około 50–65% i była podobna do dostępności uzyskanej po doustnym podaniu roztworu lub tabletki o natychmiastowym uwalnianiu. Eliminacja: nukleozyd fludarabiny 2F-ara-A wydalany jest głównie przez nerki; od 40% do 60% dożylnie podanej dawki wydalane jest w moczu. Zaburzenia czynności nerek: u osób z zaburzoną czynnością nerek dochodzi do zmniejszenia całkowitego klirensu ustrojowego, co nakazuje zmniejszenie dawkowania. Dawki należy zmniejszyć nawet o 50% przy łagodnych do umiarkowanych zaburzeniach czynności nerek (klirens kreatyniny 30–70 ml/min); w cięższych zaburzeniach nerek nie należy podawać.