Flukonazol

Triazolowy lek przeciwgrzybiczy. Działanie polega głównie na zahamowaniu zależnej od cytochromu P-450 demetylacji 14 alfa-lanosterolu – istotnego ogniwa biosyntezy ergosterolu grzyba. Nagromadzenie 14 alfa-metylosteroli koreluje z następczą utratą ergosterolu w błonie komórkowej grzybów i może warunkować działanie przeciwgrzybicze. W komórkach wrażliwych grzybów hamowanie zależnych od cytochromu P450 enzymów prowadzi do upośledzenia syntezy ergosterolu w błonach komórkowych. Wykazuje znacznie większą wybiórczość względem cytochromów P450 komórek grzybów niż układów enzymatycznych komórek ssaków. Spektrum działania: aktywność wobec Blastomyces dermatitidis, Candida spp., Coccidioides immitis, Cryptococcus neoformans, Epidermophyton spp., Histoplasma capsulatum, Microsporum spp. oraz Trichophyton spp. In vitro działa na powszechne klinicznie szczepy Candida (w tym C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis); C. glabrata wykazuje zmniejszoną wrażliwość, natomiast C. krusei i C. auris są oporne. Działa również in vitro na Cryptococcus neoformans i Cryptococcus gattii oraz na endemiczne pleśnie Blastomyces dermatiditis, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum i Paracoccidioides brasiliensis. Oporność: rozwija się w niektórych szczepach Candida spp. po długotrwałej profilaktyce, opisywano oporność krzyżową z innymi azolami. U wrażliwych gatunków Candida najczęstszy mechanizm dotyczy enzymów docelowych dla azoli odpowiedzialnych za biosyntezę ergosterolu; oporność może wynikać z mutacji, zwiększonego wytwarzania enzymu, mechanizmów usuwania leku z komórki lub rozwoju szlaków kompensacyjnych.

Dorośli – leczenie zakażeń grzybiczych: kryptokokowe zapalenie opon mózgowych; kokcydioidomykoza; inwazyjne kandydozy; drożdżakowe zakażenia błon śluzowych – jamy ustnej i gardła, przełyku, drożdżaki w moczu oraz przewlekłe drożdżakowe zakażenia skóry i błon śluzowych. Przewlekłe zanikowe drożdżakowe zapalenie jamy ustnej związane ze stosowaniem protez zębowych, gdy higiena jamy ustnej lub leczenie miejscowe są niewystarczające. Ostra lub nawracająca kandydoza pochwy, gdy leczenie miejscowe jest niewystarczające; drożdżakowe zapalenie żołędzi, gdy leczenie miejscowe jest niewystarczające. Grzybice skóry – grzybica stóp, tułowia, pachwin, łupież pstry oraz zakażenia drożdżakowe skóry właściwej, gdy wskazane jest leczenie ogólnoustrojowe; grzybica paznokci (onychomikoza), gdy inne leki uzna się za nieodpowiednie. Dorośli – zapobieganie: nawroty kryptokokowego zapalenia opon mózgowych u pacjentów z podwyższonym ryzykiem; nawroty drożdżakowego zapalenia błony śluzowej jamy ustnej i gardła lub przełyku u pacjentów zakażonych HIV ze zwiększonym ryzykiem nawrotów; zmniejszenie częstości nawrotów kandydozy pochwy (4 lub więcej zakażeń w ciągu roku); profilaktyka zakażeń drożdżakowych u pacjentów z przedłużającą się neutropenią (nowotwory krwi, chemioterapia, po przeszczepieniu krwiotwórczych komórek macierzystych). Noworodki urodzone w terminie, niemowlęta, dzieci i młodzież (0–17 lat): leczenie drożdżakowego zakażenia błon śluzowych (jamy ustnej, gardła i przełyku), inwazyjnej kandydozy, kryptokokowego zapalenia opon mózgowych oraz zapobieganie zakażeniom drożdżakami u pacjentów z osłabioną odpornością. Leczenie podtrzymujące zapobiegające nawrotom kryptokokowego zapalenia opon mózgowych u dzieci z wysokim ryzykiem nawrotów.

Mechanizm: flukonazol jest umiarkowanym inhibitorem izoenzymów CYP2C9 i CYP3A4 oraz silnym inhibitorem izoenzymu CYP2C19; hamujący aktywność enzymu wpływ może utrzymywać się przez 4 do 5 dni po zakończeniu leczenia z powodu długiego okresu półtrwania. Ogólnie flukonazol wywołuje mniej interakcji niż itrakonazol czy ketokonazol. Skojarzenia przeciwwskazane (ryzyko wydłużenia QT, torsade de pointes): cyzapryd – opisywano zaburzenia kardiologiczne, w tym częstoskurcz komorowy torsade de pointes, u pacjentów otrzymujących jednocześnie flukonazol i cyzapryd, a jednoczesne podawanie znacząco zwiększa stężenie cyzaprydu w osoczu i wydłuża odstęp QTc; skojarzenie przeciwwskazane. Terfenadyna – flukonazol w dawce 400 mg lub większej znacznie zwiększa stężenie w osoczu podawanej jednocześnie terfenadyny, a jednoczesne stosowanie terfenadyny i flukonazolu w dawce 400 mg lub większej jest przeciwwskazane; pacjentów przyjmujących terfenadynę i flukonazol w dawce mniejszej niż 400 mg należy dokładnie kontrolować. Astemizol – jednoczesne stosowanie flukonazolu i astemizolu może powodować zmniejszenie klirensu astemizolu, a ze względu na zwiększenie stężeń astemizolu może występować wydłużenie odstępu QT i rzadko zaburzenia rytmu typu torsade de pointes; skojarzenie przeciwwskazane. Pimozyd – możliwe zahamowanie metabolizmu pimozydu, a zwiększone stężenie w osoczu może prowadzić do wydłużenia odstępu QT oraz rzadko do zaburzeń rytmu typu torsade de pointes; skojarzenie przeciwwskazane. Chinidyna – możliwe zahamowanie metabolizmu chinidyny, którego stosowanie było związane z wydłużeniem odstępu QT oraz rzadko z wystąpieniem zaburzeń rytmu typu torsade de pointes; skojarzenie przeciwwskazane. Erytromycyna – zwiększone ryzyko kardiotoksyczności (wydłużony odstęp QT, zaburzenia rytmu typu torsade de pointes), co może prowadzić do nagłej śmierci z przyczyn sercowych; skojarzenie przeciwwskazane. Skojarzenia niezalecane: halofantryna – wzrost stężenia w osoczu z powodu hamującego działania na CYP3A4, ze zwiększonym ryzykiem kardiotoksyczności (wydłużony odstęp QT, torsade de pointes) oraz nagłej śmierci z przyczyn sercowych; należy unikać jednoczesnego stosowania. Ostrożność: amiodaron – możliwe wydłużenie odstępu QT, dlatego zalecana ostrożność, w szczególności gdy flukonazol jest stosowany w dużych dawkach (800 mg). Wpływ innych leków na flukonazol: ryfampicyna – zmniejsza AUC flukonazolu o 25% i skraca okres półtrwania o 20%; należy rozważyć zwiększenie dawki flukonazolu. Hydrochlorotiazyd – zwiększa stężenie flukonazolu w osoczu o 40%, co jednak nie powinno wymagać modyfikacji dawki. Pokarm, cymetydyna oraz produkty zobojętniające kwas żołądkowy nie wpływają istotnie klinicznie na wchłanianie flukonazolu. Wpływ flukonazolu na inne leki (przez hamowanie CYP2C9/CYP3A4/CYP2C19): abrokitynib – wzrost ekspozycji o 155%, wymaga dostosowania dawki. Alfentanyl – 2-krotny wzrost AUC (prawdopodobnie przez hamowanie CYP3A4), możliwa modyfikacja dawki. Amitryptylina i nortryptylina – nasilenie działania; w razie konieczności modyfikacja dawki; ponadto notowano omdlenie przypisywane zwiększeniu stężenia amitryptyliny podczas jej stosowania z flukonazolem. Warfaryna – notowano przypadki krwawień związane z wydłużeniem czasu protrombinowego, który wydłużał się 2-krotnie, prawdopodobnie z uwagi na hamowanie metabolizmu warfaryny przez CYP2C9; u pacjentów otrzymujących pochodne kumaryny lub indanedionu należy kontrolować czas protrombinowy, a dawkę leku przeciwzakrzepowego może być konieczne zmodyfikować. Benzodiazepiny krótko działające: midazolam doustny – znaczący wzrost stężenia i nasilenie wpływu na czynności psychomotoryczne, z 3,7-krotnym wzrostem AUC i 2,2-krotnym wydłużeniem okresu półtrwania; triazolam – 4,4-krotny wzrost AUC i 2,3-krotne wydłużenie okresu półtrwania, z nasilonym i przedłużonym działaniem; zaleca się zmniejszenie dawek benzodiazepin i właściwe kontrolowanie pacjenta. Karbamazepina – zahamowanie metabolizmu i wzrost stężenia w surowicy o 30%, ryzyko toksyczności, możliwe dostosowanie dawki. Fenytoina – hamowanie metabolizmu wątrobowego, wzrost AUC o 75% i Cmin o 128%; należy monitorować stężenia w surowicy. Antagoniści wapnia (nifedypina, izradypina, amlodypina, werapamil, felodypina) – metabolizowani przez CYP3A4, możliwy wzrost ogólnoustrojowego narażenia; zalecana częsta kontrola działań niepożądanych. Celekoksyb – wzrost Cmax i AUC odpowiednio o 68% i 134%; może być konieczne zmniejszenie dawki o połowę. Inhibitory reduktazy HMG-CoA (atorwastatyna, symwastatyna – CYP3A4; fluwastatyna – CYP2C9) – zależny od dawki wzrost ryzyka miopatii i rabdomiolizy; przy leczeniu skojarzonym monitorować objawy oraz aktywność kinazy kreatynowej, a w razie znacznego jej wzrostu lub rozpoznania miopatii/rabdomiolizy odstawić statynę. Cyklofosfamid – powoduje wzrost stężenia bilirubiny i kreatyniny w surowicy; leki mogą być stosowane jednocześnie po rozważeniu tego zwiększonego ryzyka. Fentanyl – opisano śmiertelne zatrucie oraz opóźnioną eliminację, a wzrost stężenia może prowadzić do depresji oddechowej; konieczna ścisła kontrola i możliwa zmiana dawki. Metadon – możliwy wzrost stężenia w surowicy, może być konieczna modyfikacja dawki. Ibrutynib – wzrost stężenia i ryzyka toksyczności; przy konieczności skojarzenia dawkę zredukować do 280 mg raz na dobę z monitorowaniem. Olaparyb – wzrost stężenia; skojarzenie niezalecane, a przy konieczności dawkę zmniejszyć do 200 mg dwa razy na dobę. Lurazydon – możliwy wzrost stężenia; przy konieczności skojarzenia zmniejszyć dawkę. Iwakaftor – 3-krotny wzrost ekspozycji; konieczne zmniejszenie dawki. Tofacytynib – zwiększona ekspozycja przy jednoczesnym hamowaniu CYP3A4 i CYP2C19; zaleca się zmniejszenie dawki do 5 mg raz na dobę. Tolwaptan – istotny wzrost ekspozycji (AUC o 200%, Cmax o 80%) z ryzykiem znacznej diurezy, odwodnienia i ostrej niewydolności nerek; dawkę zmniejszyć i często monitorować. Leki immunosupresyjne: cyklosporyna – znaczący wzrost stężenia i 1,8-krotny wzrost AUC, dawkowanie dostosować wg stężenia; ewerolimus – możliwy wzrost stężenia w surowicy przez hamowanie CYP3A4; syrolimus – wzrost stężenia (hamowanie CYP3A4 i P-glikoproteiny), dawkowanie dostosować; takrolimus doustny – nawet 5-krotny wzrost stężenia z ryzykiem nefrotoksyczności, dawkę doustną zmniejszyć wg stężenia, przy czym po dożylnym podaniu takrolimusu nie obserwowano znaczących zmian parametrów farmakokinetycznych. Losartan – hamowanie metabolizmu do czynnego metabolitu E-3174; należy stale kontrolować ciśnienie tętnicze. Ryfabutyna – wzrost AUC nawet o 80%, notowano zapalenie błony naczyniowej oka; uwzględnić objawy toksyczności. Sakwinawir – wzrost AUC o ok. 50% i Cmax o ok. 55% (hamowanie CYP3A4 i P-glikoproteiny), możliwa modyfikacja dawki. NLPZ: flurbiprofen (wzrost Cmax i AUC o 23% i 81%) oraz ibuprofen (S-(+)-izomer, wzrost o 15% i 82%); możliwy wzrost narażenia na inne NLPZ metabolizowane przez CYP2C9 (naproksen, lornoksykam, meloksykam, diklofenak) – może być konieczna modyfikacja dawki. Pochodne sulfonylomocznika (chlorpropamid, glibenklamid, glipizyd, tolbutamid) – wydłużenie okresu półtrwania w surowicy; zaleca się kontrolę glikemii i zmniejszenie dawki sulfonylomocznika. Teofilina – zmniejszenie średniego klirensu osoczowego o 18%; obserwować objawy toksyczności, zwłaszcza przy dużych dawkach. Prednizon – po odstawieniu flukonazolu opisano ostrą niewydolność kory nadnerczy (nasilenie CYP3A4 i zwiększony metabolizm prednizonu); u długotrwale leczonych kontrolować objawy po odstawieniu. Alkaloidy barwinka (winkrystyna, winblastyna) – przypuszczalny wzrost stężenia w osoczu z ryzykiem neurotoksyczności (hamowanie CYP3A4). Kwas all-trans-retinowy (witamina A) – w pojedynczym przypadku opisano działania niepożądane ze strony OUN w postaci guzów rzekomych mózgu, ustępujące po odstawieniu flukonazolu. Zydowudyna – wzrost Cmax i AUC o 84% i 74% (zmniejszony klirens o ok. 45%) oraz wydłużenie okresu półtrwania o ok. 128%; rozważyć zmniejszenie dawki. Worykonazol – wzrost Cmax i AUCτ o ok. 57% i 79%; zaleca się monitorowanie działań niepożądanych, jeśli stosowany kolejno po flukonazolu. Kombinacje bez istotnych klinicznie interakcji: azytromycyna – nie zaobserwowano istotnych klinicznie interakcji farmakokinetycznych między flukonazolem a azytromycyną; złożone doustne środki antykoncepcyjne – flukonazol 50 mg bez wpływu na hormony, natomiast 200 mg zwiększał AUC etynyloestradiolu i lewonorgestrelu o 40% i 24%, jednak wpływ na działanie antykoncepcji jest mało prawdopodobny. Amfoterycyna B – w badaniach na myszach niewielki addycyjny efekt w zakażeniu C. albicans, brak interakcji w zakażeniu Cryptococcus neoformans i antagonizm w zakażeniu Aspergillus fumigatus; kliniczne znaczenie nieznane.

Najczęściej dotyczą przewodu pokarmowego. Często zgłaszane: biegunka, nudności, wymioty, zwiększenie we krwi aktywności aminotransferazy alaninowej, aminotransferazy asparaginianowej, fosfatazy alkalicznej oraz wysypka. Do często występujących należą również ból głowy oraz ból brzucha. Niezbyt często: niedokrwistość; zmniejszenie łaknienia; bezsenność, senność; drgawki, parestezje, zawroty głowy, zmiany smaku; zawroty głowy pochodzenia błędnikowego; zaparcia, niestrawność, wzdęcia, suchość w jamie ustnej; cholestaza, żółtaczka, zwiększenie stężenia bilirubiny; wysypka polekowa (w tym wysypka polekowa o stałej lokalizacji), pokrzywka, świąd, zwiększona potliwość; bóle mięśni; zmęczenie, złe samopoczucie, astenia, gorączka. Rzadko: agranulocytoza, leukopenia, trombocytopenia, neutropenia; anafilaksja; hipercholesterolemia, hipertriglicerydemia, hipokaliemia; drżenie; zaburzenia rytmu serca typu torsade de pointes oraz wydłużenie odstępu QT; niewydolność wątroby, martwica komórek wątrobowych, zapalenie wątroby, uszkodzenie komórek wątroby; toksyczna nekroliza naskórka, zespół Stevensa-Johnsona, ostra uogólniona osutka krostkowa, złuszczające zapalenie skóry, obrzęk naczynioruchowy, obrzęk twarzy, łysienie. Z częstością nieznaną: reakcja polekowa z eozynofilią i objawami ogólnymi (zespół DRESS). Ciężka hepatotoksyczność opisywana bywa szczególnie u pacjentów z ciężką chorobą podstawową, taką jak AIDS lub choroba nowotworowa. Reakcje skórne są rzadkie, jednak złuszczające reakcje skórne, takie jak toksyczna nekroliza naskórka i zespół Stevensa-Johnsona, występowały częściej u pacjentów z AIDS.

Kobiety w wieku rozrodczym: po podaniu pojedynczej dawki, przed planowaną ciążą, zalecany co najmniej tygodniowy okres wypłukiwania leku (odpowiadający 5–6 okresom półtrwania); przy dłuższym leczeniu można rozważyć antykoncepcję w trakcie terapii i przez tydzień po ostatniej dawce. Ciąża: badania obserwacyjne wskazują na zwiększone ryzyko poronienia samoistnego w I i (lub) II trymestrze w porównaniu z niestosowaniem leku lub miejscowym stosowaniem azoli. Dane od kilku tysięcy ciężarnych leczonych w I trymestrze dawką skumulowaną ≤150 mg nie wskazują na zwiększenie ogólnego ryzyka wad rozwojowych płodu. W dużym obserwacyjnym badaniu kohortowym doustne narażenie w I trymestrze wiązało się z niewielkim wzrostem ryzyka wad układu mięśniowo-szkieletowego – ok. 1 dodatkowy przypadek na 1000 przy dawkach skumulowanych ≤450 mg i ok. 4 dodatkowe przypadki na 1000 przy dawkach >450 mg (w odniesieniu do azoli miejscowych); skorygowane ryzyko względne 1,29 (95% CI 1,05–1,58) dla dawki doustnej 150 mg oraz 1,98 (95% CI 1,23–3,17) dla dawek >450 mg. Badania epidemiologiczne dotyczące wad serca dają wyniki niejednoznaczne, jednak metaanaliza pięciu badań obserwacyjnych obejmujących kilka tysięcy ciężarnych narażonych w I trymestrze wskazuje na 1,8–2-krotny wzrost ryzyka malformacji serca względem niestosowania flukonazolu i (lub) miejscowego stosowania azoli. W opisach przypadków obserwowano wzorzec wad wrodzonych u niemowląt matek leczonych z powodu kokcydioidomykozy dużymi dawkami (400–800 mg/dobę) przez co najmniej 3 miesiące: krótkogłowie, dysplazja uszu, duże ciemiączko przednie, wygięcie kości udowej oraz zrost ramienno-promieniowy; związek przyczynowo-skutkowy pozostaje niepewny. Zależnie od dawki i czasu trwania: w dawkach standardowych i krótkotrwale nie stosować w ciąży, chyba że jest to bezwzględnie konieczne; w dawkach dużych i (lub) długotrwale nie stosować w ciąży, z wyjątkiem zakażeń potencjalnie zagrażających życiu. Laktacja: to zależy – przenika do mleka kobiecego, osiągając stężenia zbliżone do osoczowych. Karmienie piersią można kontynuować po pojedynczej dawce 150 mg; nie zaleca się karmienia po podaniu wielu dawek lub po dużej dawce. Płodność: brak wpływu na płodność samców i samic szczurów.

Nie prowadzono badań oceniających wpływ flukonazolu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Możliwe zawroty głowy lub drgawki – w razie ich wystąpienia nie należy prowadzić pojazdów ani obsługiwać maszyn.

Wchłanianie: dobrze wchłania się po podaniu doustnym, biodostępność ≥90% w porównaniu z drogą dożylną; stężenia w osoczu i ogólna biodostępność osiągają ponad 90% wartości po podaniu dożylnym, a jednoczesne przyjmowanie pokarmu nie zaburza wchłaniania. Maksymalne stężenie w osoczu na czczo między 0,5 a 1,5 h od przyjęcia dawki, stężenia proporcjonalne do dawki. Po wielokrotnym podawaniu pojedynczej dawki dobowej 90% stężenia stanu stacjonarnego osiągane po 4–5 dniach; dawka nasycająca (podwójna dawka dobowa) umożliwia osiągnięcie tego stężenia drugiego dnia. Dystrybucja: pozorna objętość dystrybucji zbliżona do całkowitej objętości wody w organizmie; wiązanie z białkami małe (11–12%). Dobrze przenika do wszystkich płynów ustrojowych; stężenia w ślinie i plwocinie podobne do osoczowych. W grzybiczym zapaleniu opon mózgowo-rdzeniowych stężenia w płynie mózgowo-rdzeniowym sięgają 80% stężenia w osoczu. Duże stężenia w skórze, przekraczające osoczowe, w warstwie rogowej, naskórku, skórze właściwej i gruczołach potowych; kumuluje się w warstwie rogowej. Wykrywalny w paznokciach nawet po 6 miesiącach od zakończenia terapii. Metabolizm: metabolizowany jedynie w niewielkim stopniu; tylko ok. 11% dawki wydalane z moczem w postaci zmienionej. Umiarkowany inhibitor CYP2C9 i CYP3A4 oraz silny inhibitor CYP2C19. Brak dowodów na występowanie metabolitów we krwi krążącej. Wydalanie: okres półtrwania w osoczu ok. 30 h; wydalany głównie przez nerki, ok. 80% dawki w moczu w postaci niezmienionej. Klirens flukonazolu proporcjonalny do klirensu kreatyniny. Długi okres półtrwania w fazie eliminacji uzasadnia stosowanie pojedynczej dawki w kandydozie pochwy oraz podawanie raz na dobę lub raz na tydzień w innych wskazaniach. Zaburzenia czynności nerek: w ciężkich zaburzeniach czynności nerek okres półtrwania wydłuża się z 30 do 98 h – konieczne zmniejszenie dawkowania. Dostosowanie dawki wg klirensu kreatyniny: dawki nasycające/początkowe w pełnej wysokości pierwszego dnia, następnie modyfikacja – klirens >50 ml/min: 100% dawki standardowej; klirens <50 ml/min bez dializy: 50% dawki standardowej; u pacjentów regularnie hemodializowanych: 100% dawki standardowej po każdej sesji dializy; przy terapii jednodawkowej dostosowanie nie jest konieczne. Usuwany hemodializą, w mniejszym stopniu dializą otrzewnową; w trakcie 3-godzinnej sesji hemodializy usuwane ok. 50%. Dzieci: po dawce 2–8 mg/kg mc. u dzieci w wieku od 9 miesięcy do 15 lat AUC ok. 38 μg·h/mL; średni okres półtrwania 15–18 h, objętość dystrybucji po wielokrotnym podawaniu ok. 880 mL/kg mc. Po pojedynczej dawce dłuższy okres półtrwania – ok. 24 h. U noworodków (wcześniaków) eliminacja znacznie wolniejsza: średni okres półtrwania 74 h (zakres 44–185) w dniu 1., zmniejszający się do 53 h w dniu 7. i 47 h w dniu 13. Pacjenci w podeszłym wieku: Cmax 1,54 μg/mL po 1,3 h, AUC 76,4±20,3 μg·h/mL, okres półtrwania 46,2 h – parametry większe niż u młodych ochotników. Obserwuje się mniejsze wartości klirensu kreatyniny i klirensu flukonazolu, co prawdopodobnie wynika z osłabionej czynności nerek charakterystycznej dla tej grupy.