Flumazenil

Antidotum (odtrutka); imidazobenzodiazepina, wybiórczy, kompetycyjny inhibitor substancji działających poprzez receptor benzodiazepinowy. Wiąże się kompetycyjnie z receptorami benzodiazepinowymi, znosząc ośrodkowo warunkowane efekty benzodiazepin. Zakres i wybiórczość: działanie substancji nie działających poprzez receptor benzodiazepinowy (barbiturany, GABA-mimetyki oraz agoniści receptora adenozynowego) nie jest blokowane przez flumazenil; natomiast nie-benzodiazepinowi agoniści, tacy jak cyklopirolon (zopiklon) oraz triazolopirydazyna, są blokowani przez flumazenil. Może też blokować efekty innych leków działających poprzez receptor benzodiazepinowy, takich jak zopiklon i zolpidem. Efekt kliniczny: działanie hipnosedatywne benzodiazepin jest natychmiast blokowane (w ciągu 1–2 minut) po podaniu dożylnym. Efekt pojawia się w ciągu kilku minut od wstrzyknięcia dożylnego, nawet po dużych dawkach benzodiazepin, i utrzymuje się do 3 godzin zależnie od dawki i charakterystyki zatrucia benzodiazepiną. W zależności od różnicy czasu wydalania leku działającego agonistycznie i antagonistycznie skutki działania mogą powrócić po kilku godzinach. Właściwości własne: wywiera słabe, agonistyczne działanie przeciwdrgawkowe. Donoszono o neutralizacji paradoksalnego działania benzodiazepin przez flumazenil.

Całkowite lub częściowe znoszenie ośrodkowego działania sedatywnego benzodiazepin u dorosłych, młodzieży i dzieci powyżej pierwszego roku życia. W anestezjologii: zakończenie działania nasennego i sedatywnego w znieczuleniu ogólnym indukowanym i (lub) podtrzymywanym za pomocą benzodiazepin u hospitalizowanych pacjentów; odwrócenie działania sedatywnego benzodiazepin po krótkotrwałych zabiegach diagnostycznych i terapeutycznych u pacjentów ambulatoryjnych i hospitalizowanych; znoszenie sedacji z zachowaniem świadomości, wywołanej benzodiazepinami u dzieci w wieku powyżej pierwszego roku życia. W intensywnej terapii: swoiste odwrócenie ośrodkowego działania benzodiazepin w celu przywrócenia spontanicznej akcji oddechowej; diagnostyka i leczenie zatrucia lub przedawkowania leków z wyłącznym lub głównym udziałem benzodiazepin.

Droga podania: wyłącznie dożylnie, przez anestezjologa lub innego lekarza doświadczonego w anestezjologii; łącznie z innymi metodami intensywnej terapii. Możliwe podanie w postaci rozcieńczonej lub nierozcieńczonej; we wstrzyknięciach dożylnych lub we wlewie kroplowym. Dorośli – anestezjologia: dawka początkowa 0,2 mg dożylnie w ciągu 15 sekund. Jeśli w ciągu 60 sekund nie uzyska się wymaganego poziomu świadomości, kolejna dawka 0,1 mg powtarzana co 60 sekund, do maksymalnej dawki łącznej 1,0 mg; zwykle wymagana dawka wynosi 0,3–0,6 mg, w zależności od indywidualnych cech pacjenta i rodzaju zastosowanej benzodiazepiny. Dorośli – intensywna terapia: dawka początkowa 0,2 mg podawana dożylnie w ciągu 15 sekund lub 0,3 mg, podawana dożylnie w ciągu 15 sekund. Jeśli w ciągu 60 sekund nie uzyska się wymaganego poziomu świadomości, kolejna dawka 0,1 mg powtarzana co 60 sekund, do maksymalnej dawki 2,0 mg, aż do wybudzenia pacjenta. W przypadku nawracającej senności można podać kolejny bolus dożylny lub zastosować wlew dożylny z szybkością 0,1–0,4 mg/h. Szybkość wlewu ustalana indywidualnie w celu uzyskania pożądanego poziomu świadomości; wlew można zastosować dodatkowo do maksymalnej dawki 2 mg łącznie z podaną we wstrzyknięciu. Wlew należy przerywać co 6 godzin, aby sprawdzić, czy nastąpił nawrót sedacji. Jeśli wielokrotne podawanie nie ma wyraźnego wpływu na poziom świadomości i akcję oddechową, należy przyjąć, że w danym przypadku nie doszło do zatrucia benzodiazepinami. U pacjentów leczonych dużymi dawkami benzodiazepin przez dłuższy czas na oddziałach intensywnej terapii dawkowanie dobierać indywidualnie, a wstrzyknięcia podawać powoli, aby zapobiec objawom odstawiennym. Dzieci powyżej 1. roku życia – odwrócenie sedacji wywołanej benzodiazepinami: dawka początkowa 0,01 mg/kg (nie przekraczając 0,2 mg) dożylnie w ciągu 15 sekund. Jeśli po 45-sekundowej obserwacji nie uzyska się pożądanego stopnia świadomości, kolejna dawka 0,01 mg/kg (nie przekraczając 0,2 mg), powtarzana co 60 sekund (nie więcej niż 4 razy), do maksymalnej dawki 0,05 mg/kg lub 1 mg (w zależności od tego, która wartość jest mniejsza). Dawkowanie dostosowywać do reakcji pacjenta; brak danych o bezpieczeństwie i skuteczności wielokrotnego podawania u dzieci w razie nawrotu sedacji. Dzieci poniżej 1. roku życia: brak dostatecznych danych; podawanie tylko wtedy, gdy spodziewane korzyści przewyższają potencjalne ryzyko. Osoby w podeszłym wieku: populacja bardziej wrażliwa na działanie leków, wymaga ostrożności przy podawaniu. Zaburzenia czynności nerek: nie jest wymagana modyfikacja dawki. Zaburzenia czynności wątroby: flumazenil metabolizowany jest głównie w wątrobie, jego eliminacja może być opóźniona, dlatego zaleca się ostrożne dobieranie dawki.

Bezwzględne przeciwwskazania: - stosowanie u pacjentów otrzymujących benzodiazepiny w leczeniu stanu zagrażającego życiu, np. w kontroli ciśnienia śródczaszkowego lub w stanie padaczkowym - mieszane zatrucie benzodiazepinami i trój- lub czteropierścieniowymi lekami przeciwdepresyjnymi, gdy toksyczność antydepresantu może być maskowana przez benzodiazepiny - objawy ciężkiego zatrucia trój- i (lub) czteropierścieniowymi lekami przeciwdepresyjnymi z objawami antycholinergicznymi, neurologicznymi lub sercowo-naczyniowymi Ostrożnie: - u chorych na padaczkę leczonych przewlekle benzodiazepinami, gdyż przerwanie działania benzodiazepin może wywołać drgawki - u pacjentów z ciężkim urazem mózgu i (lub) zaburzeniami ciśnienia wewnątrzczaszkowego, ze względu na ryzyko wzrostu ciśnienia wewnątrzczaszkowego, zaburzeń perfuzji mózgowej lub drgawek - u pacjentów przewlekle leczonych dużymi dawkami benzodiazepin, u których szybkie wstrzyknięcie dużych dawek grozi objawami odstawiennymi - przy uzależnieniu fizycznym, przewlekłym przedawkowaniu benzodiazepin lub niewyjaśnionych zatruciach mieszanych - w zatruciach mieszanych, zwłaszcza benzodiazepinami i trójpierścieniowymi lekami przeciwdepresyjnymi, gdy toksyczność antydepresantu może się nasilić - u pacjentów z nasilonym lękiem przedoperacyjnym oraz z przewlekłymi lub sporadycznymi stanami lękowymi w wywiadzie - u pacjentów z zaburzeniami lękowymi w wywiadzie, z uwagi na ryzyko napadów lęku panicznego - u pacjentów uzależnionych od alkoholu, leków lub innych środków psychoaktywnych - w niewydolności wątroby, gdyż eliminacja może być wydłużona - u dzieci poniżej 1 roku życia, gdzie stosowanie dopuszczalne tylko gdy korzyści przeważają nad ryzykiem - u pacjentów z chorobami serca, u których korzystniejsze może być utrzymanie sedacji niż pełne wybudzenie

Przedawkowanie mieszane: szczególna ostrożność podczas stosowania w przypadkach niezamierzonego przedawkowania, ponieważ działanie toksyczne innych leków psychotropowych (zwłaszcza trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych), przyjętych w tym samym czasie, może narastać wraz ze zmniejszaniem się działania benzodiazepin. W zatruciach mieszanych flumazenil może ujawniać niepożądane działanie innych leków psychotropowych. Nie stosować w przebiegu ciężkiego zatrucia trójpierścieniowymi i pokrewnymi lekami przeciwdepresyjnymi. Leki działające depresyjnie na OUN: nie obserwowano interakcji z innymi lekami działającymi hamująco na ośrodkowy układ nerwowy. Agoniści niebenzodiazepinowi receptora benzodiazepinowego: flumazenil blokuje działanie substancji niebędących agonistami benzodiazepiny, lecz działających poprzez receptor benzodiazepinowy, takich jak zopiklon czy triazolopirydazyna, natomiast nie blokuje leków niedziałających w ten sposób. Może również odwracać sedację wywołaną zolpidemem, a w opisie przypadku szybko wpłynął na śpiączkę po mieszanym przedawkowaniu zolpidemu, alkoholu i protipendylu. Opisywano odwracanie przez flumazenil śpiączki związanej z lekami przeciwhistaminowymi, karyzoprodolem, gabapentyną i prometazyną; natomiast w badaniu kontrolowanym nie stwierdzono jego wpływu na sedację wywołaną alkoholem przy dawce porównywalnej ze stosowaną w przedawkowaniu benzodiazepin. Leki blokujące przewodnictwo nerwowo-mięśniowe: nie należy podawać flumazenilu pacjentom, którzy otrzymali leki zwiotczające mięśnie, dopóki działanie blokady nerwowo-mięśniowej nie ustąpi całkowicie. Farmakokinetyka wzajemna: właściwości farmakokinetyczne flumazenilu nie zmieniają się pod wpływem benzodiazepin, takich jak midazolam, flunitrazepam i lormetazepam, a flumazenil nie wpływa na farmakokinetykę tych benzodiazepin. Nie stwierdzono interakcji farmakokinetycznych między etanolem i flumazenilem.

Większość zdarzeń wynika z odwrócenia działania benzodiazepin i przypomina objawy ich odstawienia. Występować mogą nudności, wymioty, zawroty głowy, niewyraźne widzenie, ból głowy i zaczerwienienie. Zdarzenia niepożądane zwykle ustępują szybko, bez konieczności specjalnego leczenia. Zaburzenia psychiczne: niezbyt często lęk; z częstością nieznaną zmiany psychiki, euforia, niepokój, napady płaczu, zachowania agresywne oraz ataki panicznego lęku. Po zbyt szybkim odwróceniu sedacji opisywano lęk, strach i pobudzenie. Zaburzenia układu nerwowego: często ból głowy, zawroty głowy, drżenia, suchość w jamie ustnej, hiperwentylacja, zaburzenia mowy i parestezje; z częstością nieznaną ruchy spontaniczne. Niezbyt często drgawki i napady drgawek, szczególnie u pacjentów z rozpoznaną padaczką lub ciężkim uszkodzeniem wątroby, głównie po długotrwałym leczeniu benzodiazepinami lub w przypadku zatruć mieszanych. Zaburzenia oka: często podwójne widzenie, zez i nasilone wydzielanie łez. Zaburzenia ucha i błędnika: niezbyt często zaburzenia słuchu. Zaburzenia serca: często kołatanie serca; niezbyt często tachykardia lub bradykardia oraz skurcze dodatkowe. Zaburzenia naczyniowe: często zaczerwienienie, hipotensja, hipotensja ortostatyczna oraz przejściowy wzrost ciśnienia tętniczego w trakcie wybudzenia. Obserwowano przemijające zwiększenie ciśnienia tętniczego i częstości akcji serca. Zaburzenia układu oddechowego: niezbyt często duszność, kaszel, zatkany nos i ból w klatce piersiowej. Zaburzenia żołądka i jelit: bardzo często nudności (podczas znieczulenia, szczególnie przy jednoczesnym stosowaniu opioidów); często wymioty (podczas znieczulenia, szczególnie przy jednoczesnym stosowaniu opioidów) oraz czkawka. Zaburzenia skóry: często nadmierna potliwość; niezbyt często bladość; z częstością nieznaną zaczerwienienie twarzy. Zaburzenia ogólne i w miejscu podania: często zmęczenie i ból w miejscu wstrzyknięcia; niezbyt często dreszcze; z częstością nieznaną zwiększona wrażliwość na ból, przyrost masy ciała i przeziębienie. Dreszcze występują po szybkim wstrzyknięciu i nie wymagają leczenia. Objawy odstawienne: u pacjentów długotrwale leczonych benzodiazepinami flumazenil może je wywołać. Mogą obejmować napięcie, pobudzenie, niepokój, chwiejność emocjonalną, dezorientację, zaburzenia czucia, omamy, drżenie kończyn oraz napady drgawkowe. Ryzyko dotyczy zwłaszcza szybkiego wstrzyknięcia dawki 1 mg lub większej albo stosowania dużych bądź długotrwałych dawek benzodiazepin. Rzadko występowały reakcje nadwrażliwości. Dzieci: profil działań niepożądanych na ogół nie różni się istotnie od obserwowanego u dorosłych, a po zastosowaniu w celu zniesienia płytkiej sedacji dodatkowo mogą wystąpić napady płaczu, pobudzenie oraz agresywne zachowania.

Ciąża: brak wystarczających danych dotyczących stosowania u kobiet w ciąży pozwalających ocenić potencjalne szkodliwe działanie oraz skuteczność wobec płodu, dlatego zaleca się ostrożność. W badaniach na zwierzętach nie wykazano działania toksycznego ani teratogennego na płód, jednak możliwe ryzyko u ludzi nie zostało ustalone. Stosowanie dopuszczalne tylko wówczas, gdy spodziewane korzyści przewyższają potencjalne zagrożenie dla płodu. W nagłych przypadkach nie ma przeciwwskazań do podania w okresie ciąży. Laktacja: to zależy – nie wiadomo, czy flumazenil przenika do mleka kobiecego. Karmienie piersią należy przerwać na 24 godziny po podaniu. W nagłych przypadkach nie ma przeciwwskazań do stosowania w okresie karmienia piersią. Płodność: badania na zwierzętach nie wykazały działania embriotoksycznego ani teratogennego.

Mimo pozornego wybudzenia i odzyskania przytomności po podaniu flumazenilu należy zachować ostrożność, ponieważ objawy działania wcześniej podanych benzodiazepin mogą powrócić. Przez co najmniej 24 godziny po podaniu nie należy prowadzić pojazdów, obsługiwać maszyn ani wykonywać innych czynności wymagających sprawności fizycznej i umysłowej, ze względu na ryzyko powrotu działania benzodiazepin.

Wchłanianie/biodostępność: dobrze wchłaniany z przewodu pokarmowego, ale ulega intensywnemu metabolizmowi wątrobowemu pierwszego przejścia, przez co biodostępność układowa wynosi ok. 20%. Dystrybucja: słaba, lipofilna zasada; wiązanie z białkami osocza w przybliżeniu 50%, z czego dwie trzecie z albuminami. Ulega szerokiej dystrybucji do przestrzeni zewnątrznaczyniowej. W fazie dystrybucji stężenie w osoczu maleje z okresem półtrwania 4–15 minut. Objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym (Vss) 0,9–1,1 l/kg. Metabolizm: eliminacja głównie na drodze metabolizmu wątrobowego. Głównym metabolitem jest pochodna kwasu karboksylowego, obecna w surowicy w formie wolnej oraz w moczu w formie wolnej i glukuronidu. Metabolit ten nie wykazuje aktywności ani agonistycznej, ani antagonistycznej wobec receptora benzodiazepinowego. Eliminacja: w postaci niezmienionej wydalany z moczem w znikomych ilościach, co wskazuje na niemal całkowitą degradację metaboliczną substancji czynnej. Znakowany radioaktywnie ulega całkowitej eliminacji w ciągu 72 h – 90–95% pojawia się w moczu, 5–10% w kale. Okres półtrwania krótki: 40–80 minut. Całkowity klirens 0,8–1,0 l/godz./kg mc., przypisywany niemal wyłącznie metabolizmowi wątrobowemu. Liniowość: farmakokinetyka zależna od dawki w zakresie terapeutycznym oraz przy większych dawkach, aż do 100 mg. Spożycie posiłku podczas wlewu dożylnego zwiększa klirens o 50%, prawdopodobnie wskutek poposiłkowego wzrostu przepływu krwi przez wątrobę. Osoby w podeszłym wieku: farmakokinetyka nie różni się od obserwowanej u młodych dorosłych. Zaburzenia czynności wątroby: u pacjentów z umiarkowanym lub ciężkim zaburzeniem czynności wątroby okres półtrwania jest wydłużony (o 70–210%), a całkowity klirens zmniejszony (o 57–74%) w porównaniu ze zdrowymi ochotnikami; zalecane ostrożne miareczkowanie dawki. Zaburzenia czynności nerek: farmakokinetyka nie zmienia się istotnie u pacjentów poddawanych hemodializie ani u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek w porównaniu ze zdrowymi ochotnikami. Dzieci: u dzieci powyżej 1. roku życia okres półtrwania jest nieco krótszy i bardziej zmienny niż u dorosłych, średnio ok. 40 minut (najczęściej 20–75 minut); klirens i objętość dystrybucji odniesione do masy ciała są takie same jak u dorosłych.