Fluocynolon

Syntetyczny glikokortykosteroid o silnym działaniu. Kortykosteroid hamujący reakcję zapalną na różnorodne czynniki pobudzające. Hamuje obrzęk, odkładanie fibryny, rozszerzenie naczyń włosowatych, migrację leukocytów, proliferację naczyń włosowatych, proliferację fibroblastów, odkładanie kolagenu i tworzenie blizn związane z procesem zapalnym. Mechanizm molekularny: działanie poprzez indukcję białek hamujących fosfolipazę A (lipokortyn), które kontrolują biosyntezę silnych mediatorów zapalenia – prostaglandyn i leukotrienów – przez hamowanie uwalniania wspólnego prekursora, kwasu arachidonowego. Kwas arachidonowy uwalniany jest z fosfolipidów błon komórkowych przez fosfolipazę A2. Zmniejszenie produkcji prostaglandyn i leukotrienów następuje dzięki hamowaniu aktywności fosfolipazy A2 i zmniejszeniu uwalniania kwasu arachidonowego z fosfolipidów błon komórkowych. Dodatkowo zmniejsza stężenie naczyniowego śródbłonkowego czynnika wzrostu – białka zwiększającego przepuszczalność naczyń i wywołującego obrzęk. Działanie miejscowe na skórę: silne działanie przeciwzapalne, przeciwświądowe i obkurczające naczynia krwionośne. Właściwości przeciwalergiczne poprzez hamowanie miejscowych reakcji alergicznych; ze względu na działanie wazokonstrykcyjne zmniejsza miejscowe odczyny wysiękowe. Zmniejsza syntezę białek i gromadzenie kolagenu; przyspiesza rozkład białek w skórze i osłabia procesy proliferacyjne. Wchłanianie i wpływ układowy: właściwości lipofilne, łatwo przenika przez skórę do organizmu. Już po zastosowaniu 2 g może zmniejszać wydzielanie przez przysadkę hormonu adrenokortykotropowego (ACTH) na skutek hamowania osi nadnerczowo-przysadkowej.

Postać do podania doszklistkowego (implant): leczenie zaburzeń widzenia związanych z przewlekłym cukrzycowym obrzękiem plamki żółtej (DMO), uznanym za niewystarczająco reagujący na dostępne terapie; zapobieganie nawrotom choroby w przebiegu nawracającego niezakaźnego zapalenia obejmującego tylny odcinek błony naczyniowej oka. Postać do stosowania miejscowego na skórę (maść, żel): krótkotrwałe, miejscowe leczenie ostrych i ciężkich, niezakażonych, suchych stanów zapalnych skóry, które reagują na leczenie glikokortykosteroidami i przebiegają z uporczywym swędzeniem lub z nadmiernym rogowaceniem: łojotokowe zapalenie skóry, atopowe zapalenie skóry, liszaj pokrzywkowy, wyprysk kontaktowy alergiczny, rumień wielopostaciowy, toczeń rumieniowaty, łuszczyca zadawniona, liszaj płaski; dodatkowo w postaci żelu – łuszczyca owłosionej skóry. Postać żelu stosowana miejscowo w pierwszej fazie leczenia poprzedzającej zastosowanie postaci maści; umożliwia rozprowadzenie mniejszej dawki na większej powierzchni skóry niż maść oraz zastosowanie na skórę owłosioną; możliwa także u osób źle tolerujących podłoże maści.

Podanie do ciała szklistego (implant doszklny): jeden implant do chorego oka; jednoczesne podanie do obu oczu nie jest zalecane. Pojedynczy implant uwalnia fluocynolonu acetonid przez okres do 36 miesięcy. Cukrzycowy obrzęk plamki żółtej: kolejny implant można podać po 12 miesiącach, jeżeli występuje pogorszenie widzenia lub zwiększenie grubości siatkówki wtórne do nawrotu lub pogorszenia obrzęku; ponowne leczenie tylko gdy potencjalne korzyści przewyższają ryzyko. Wyłącznie u pacjentów niedostatecznie reagujących na wcześniejszą fotokoagulację laserową lub inne dostępne metody leczenia. Niezakaźne zapalenie tylnego odcinka błony naczyniowej oka: brak danych uzasadniających ponowne leczenie dodatkowym implantem w celu zapobiegania nawrotom w przebiegu nawracającego niezakaźnego zapalenia tylnego odcinka błony naczyniowej. Droga i warunki podania: wyłącznie podanie do ciała szklistego; przez okulistę doświadczonego w wykonywaniu wstrzyknięć doszklistkowych; w kontrolowanych warunkach aseptycznych, po zastosowaniu właściwego znieczulenia oraz leku bakteriobójczego o szerokim spektrum działania. Optymalna pozycja implantu poniżej tarczy nerwu wzrokowego i z tyłu równika; miejsce wprowadzenia ok. 4 mm w kierunku dolno-skroniowym od rąbka. Monitorowanie po zabiegu: biomikroskopia z tonometrią od dwóch do siedmiu dni po wstrzyknięciu; następnie kontrola co najmniej raz na kwartał z uwagi na przedłużone uwalnianie fluocynolonu acetonidu wynoszące około 36 miesięcy. Podanie na skórę (żel): nakładany cienką warstwą na zmienione chorobowo miejsca, początkowo od dwóch do trzech razy na dobę, a po ustąpieniu ostrego stanu zapalnego nie częściej niż raz lub dwa razy na dobę. Jeśli konieczna jest głębsza penetracja, można delikatnie wcierać w skórę. Podanie na skórę (maść): cienka warstwa na zmienioną chorobowo powierzchnię skóry, nie częściej niż raz do dwóch razy na dobę. Ograniczenia czasowe i ilościowe (postacie na skórę): leczenia ciągłego nie prowadzić dłużej niż 2 tygodnie; na skórę twarzy nie stosować dłużej niż 1 tydzień; w ciągu tygodnia nie więcej niż 15 g. Opatrunki okluzyjne: żelu nie stosować pod opatrunkiem okluzyjnym; gdy opatrunek jest konieczny, użyć przepuszczającego powietrze; maści nie stosować pod opatrunkiem okluzyjnym, z wyjątkiem łuszczycy, gdzie dopuszcza się opatrunek okluzyjny zmieniany codziennie. Dzieci i młodzież: podanie doszklistkowe u dzieci i młodzieży nie jest właściwe we wskazaniu cukrzycowego obrzęku plamki żółtej; nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności w leczeniu zapalenia błony naczyniowej oka u dzieci i młodzieży. Postacie na skórę: nie stosować u dzieci w wieku poniżej 2 lat; u dzieci w wieku 2 lat i powyżej bardzo ostrożnie, tylko w razie bezwzględnej konieczności – raz na dobę, na niewielką powierzchnię skóry; u dzieci nie stosować na skórę twarzy. Specjalne grupy: u pacjentów w podeszłym wieku oraz z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby nie jest konieczne dostosowanie dawki.

Bezwzględne przeciwwskazania: - nadwrażliwość na inne glikokortykosteroidy - bakteryjne, wirusowe lub grzybicze zakażenia skóry - trądzik zwykły i różowaty - zapalenie skóry dookoła ust (dermatitis perioralis) - świąd odbytu i narządów płciowych - pieluszkowe zapalenie skóry - stosowanie miejscowe na skórę u dzieci w wieku poniżej 2 lat - współistniejąca jaskra przy stosowaniu implantu do ciałka szklistego - czynne lub podejrzewane zakażenie oczu bądź ich okolic, w tym choroby wirusowe rogówki i spojówek, czynne nabłonkowe opryszczkowe zapalenie rogówki, krowianka, ospa wietrzna, zakażenia Mycobacterium i choroby grzybicze - zakaźne zapalenie błony naczyniowej oka Ostrożnie: - miejscowe stosowanie na skórę twarzy oraz pach i pachwin, z uwagi na zwiększone wchłanianie przez delikatną skórę i ryzyko teleangiektazji oraz okołoustnego zapalenia skóry - podawanie na powieki i skórę w okolicy powiek u chorych z jaskrą wąsko- lub szerokokątną oraz z zaćmą, z powodu możliwości zaostrzenia choroby - kontakt z oczami, błonami śluzowymi lub ranami oraz stosowanie wokół oczu, ze względu na ryzyko jaskry lub zaćmy - długotrwałe stosowanie na dużą powierzchnię skóry i pod opatrunkami okluzyjnymi, z powodu ryzyka ogólnych działań kortykosteroidu (obrzęki, nadciśnienie tętnicze, hiperglikemia, obniżenie odporności) - ryzyko zahamowania osi podwzgórze–przysadka–nadnercza ze zmniejszeniem stężenia kortyzolu i rozwojem jatrogennego zespołu Cushinga po miejscowym wchłonięciu - istniejące stany zanikowe tkanki podskórnej, zwłaszcza u osób w podeszłym wieku - u dzieci, z powodu większego ryzyka zaburzeń osi podwzgórze–przysadka–nadnercza i zespołu Cushinga; przewlekłe leczenie kortykosteroidami może zaburzać wzrost i rozwój dzieci - wysokie ciśnienie wewnątrzgałkowe przed leczeniem implantem, z koniecznością ścisłego monitorowania ciśnienia wewnątrzgałkowego - brak lub uszkodzenie tylnej torebki soczewki, ze względu na ryzyko przemieszczenia implantu do komory przedniej i wywołania obrzęku rogówki aż do jej uszkodzenia wymagającego przeszczepienia - jednoczesne (lub w ciągu 30 dni od zakończenia) leczenie przeciwzakrzepowe albo przeciwpłytkowe, z powodu nieco częstszego krwawienia spojówkowego po podaniu do ciałka szklistego - oczy po witrektomii, gdyż przyspieszony klirens leku może skrócić czas działania implantu - możliwość zaburzeń widzenia po stosowaniu kortykosteroidów, w tym zaćmy, jaskry lub centralnej chorioretinopatii surowiczej - ryzyko hipotonii pojawiającej się w ciągu kilku dni po podaniu implantu

Podczas miejscowego stosowania kortykosteroidów nie są znane interakcje z innymi lekami. Po wchłonięciu układowym fluocynolon może nasilać działanie leków immunosupresyjnych i osłabiać działanie leków immunostymulujących.

Podanie do ciała szklistego (cukrzycowy obrzęk plamki żółtej oraz niezakaźne zapalenie tylnego odcinka błony naczyniowej). W terapii cukrzycowego obrzęku plamki żółtej najczęściej zgłaszane reakcje niepożądane obejmowały operację zaćmy, zaćmę i zwiększenie ciśnienia wewnątrzgałkowego. W zapaleniu błony naczyniowej oka do najczęściej zgłaszanych reakcji niepożądanych należały zwiększone ciśnienie wewnątrzgałkowe, zaćma i krwawienie spojówkowe. Rzadziej zgłaszanymi, lecz poważniejszymi reakcjami niepożądanymi były krwawienie do tarczy nerwu wzrokowego oraz odwarstwienie siatkówki. Zaburzenia oka. Bardzo często: zaćma, zwiększenie ciśnienia wewnątrzgałkowego. Często: jaskra, odwarstwienie siatkówki, krwawienie do tarczy nerwu wzrokowego, krwawienie do ciałka szklistego, zmniejszona ostrość widzenia, zmiany w polu widzenia, zwłóknienie plamki żółtej, krwawienie spojówkowe, zamazane widzenie, zmniejszone ciśnienie wewnątrzgałkowe, męty ciałka szklistego, wysięk komórek zapalnych w komorze przedniej oka, zmętnienie ciałka szklistego oka, uczucie ciała obcego w oku, suche oko, fotopsja, ból oka. Niezbyt często: zamknięcie naczyń siatkówki, zaburzenia nerwu wzrokowego, makulopatia, atrofia nerwu wzrokowego, wrzód spojówki, neowaskularyzacja tęczówki, wysięki siatkówki, degeneracja ciałka szklistego, odklejenie ciałka szklistego, odwarstwienie naczyniówki, erozja rogówki, złogi na rogówce, utrata przezierności torebki tylnej, zrost tęczówki, skurcz powiek, obrzęk oka, przekrwienie, ścieńczenie twardówki, wydzielina z oka, świąd oka. Część z tych objawów (m.in. krwawienie do tarczy nerwu wzrokowego, zmiany w polu widzenia, zwłóknienie plamki żółtej, zmniejszone ciśnienie wewnątrzgałkowe) obserwowano wyłącznie u pacjentów z zapaleniem błony naczyniowej oka. Zakażenia. Niezbyt często: wewnętrzne zapalenie oka. Zaburzenia układu nerwowego. Niezbyt często: ból głowy. Procedury medyczne i chirurgiczne. Bardzo często: operacja zaćmy. Często: trabekulektomia, operacja jaskry, witrektomia, trabekuloplastyka. Niezbyt często: usunięcie wypchniętego implantu z twardówki. Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach. Niezbyt często: wypchnięcie implantu, implant w linii wzroku, powikłania po zabiegach, ból po zabiegu. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania. Niezbyt często: przesunięcie się implantu (migracja), mogące prowadzić do obrzęku rogówki. Zapalenie wnętrza gałki ocznej po iniekcji doszklistej. Zgłoszono dwa przypadki zapalenia wewnętrznego oka u osób leczonych implantem w czasie badań fazy 3, co odpowiada częstości występowania 0,2% (2 przypadki podzielone na 1022 wstrzyknięć). Charakter działań kortykosteroidu w oku. Długotrwałe stosowanie kortykosteroidów może spowodować zaćmę i zwiększone ciśnienie wewnątrzgałkowe. W terapii DMO częstość występowania zaćmy u pacjentów z naturalną soczewką oka wynosiła około 82% u osób leczonych implantem ILUVIEN i 50% u osób rzekomo leczonych w badaniach klinicznych fazy 3. U 80% pacjentów z naturalną soczewką oka leczonych implantem ILUVIEN istniała konieczność operacji zaćmy do Roku 3 w porównaniu z 27% osób rzekomo leczonych. Większość pacjentów wymagała operacji przed upływem 21 miesięcy. Tylna podtorebkowa zaćma jest najczęstszym typem zaćmy związanej ze stosowaniem kortykosteroidów; operacja tego typu zaćmy jest trudniejsza i może być związana z większym ryzykiem powikłań chirurgicznych. Częstość występowania zwiększonego ciśnienia wewnątrzgałkowego wynosiła 37%, a 38% osób wymagało zastosowania leku obniżającego ciśnienie wewnątrzgałkowe, z czego połowa wymagała co najmniej dwóch leków do kontroli ciśnienia wewnątrzgałkowego. Podanie na skórę (postać miejscowa). Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej – niezbyt często: zanik skóry, teleangiektazje. Rzadko: hipertrichoza. Częstość nieznana: mogą wystąpić zmiany trądzikopodobne, plamica posteroidowa, zahamowanie wzrostu naskórka, pieczenie, świąd, podrażnienie, wysypka, zaniki tkanki podskórnej, suchość skóry, łysienie, odbarwienie lub przebarwienie skóry, rozstępy skóry, stan zapalny skóry dookoła ust, miejscowe reakcje skórne (np. kontaktowe zapalenie skóry), wykwity wtórne; niekiedy może wystąpić pokrzywka lub wysypka plamisto-grudkowa, zaostrzenie istniejących zmian chorobowych. Zakażenia (postać miejscowa). Niezbyt często: zakażenia wtórne. Częstość nieznana: zapalenie mieszków włosowych skóry. Zaburzenia oka po stosowaniu miejscowym. Niezbyt często: nieostre widzenie. Częstość nieznana – w razie stosowania miejscowego na skórę powiek może wystąpić jaskra lub zaćma. Działania ogólnoustrojowe po wchłonięciu do krwi. W wyniku wchłaniania substancji czynnej do krwi mogą również wystąpić ogólnoustrojowe działania niepożądane fluocynolonu acetonidu. Występują one przede wszystkim w przypadku długotrwałego stosowania produktu leczniczego, stosowania go na dużą powierzchnię skóry, pod opatrunkiem okluzyjnym lub w przypadku stosowania u dzieci. Częstość nieznana: zahamowanie czynności osi podwzgórze–przysadka–nadnercza, zespół Cushinga (działanie ogólnoustrojowe), hiperglikemia (działanie ogólnoustrojowe), nadciśnienie tętnicze (działanie ogólnoustrojowe), zmniejszenie odporności (działanie ogólnoustrojowe). Ponadto opóźnienie wzrostu oraz obrzęki (działanie ogólnoustrojowe). Do typowych dla kortykosteroidów ogólnoustrojowych działań niepożądanych należą również hamowanie wzrostu i rozwoju u dzieci, hiperglikemia oraz cukromocz.

Dane dotyczące stosowania w ciąży u ludzi są ograniczone lub niedostępne. Stosowanie na skórę dopuszczalne tylko wtedy, gdy korzyści dla matki przewyższają ryzyko dla płodu; bezwzględny zakaz stosowania w I trymestrze ciąży. W badaniach na zwierzętach glikokortykosteroidy wykazywały działanie teratogenne nawet po doustnym podaniu małych dawek; działanie teratogenne obserwowano u zwierząt również po zastosowaniu na skórę silnych glikokortykosteroidów. Nie przeprowadzono badań ryzyka teratogennego fluocynolonu acetonidu po miejscowym stosowaniu na skórę u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach z innymi glikokortykosteroidami wykazały toksyczny wpływ na reprodukcję. Przy podaniu do ciała szklistego dane dotyczące ciąży są ograniczone, a badania na zwierzętach dotyczące szkodliwego wpływu doszklistkowego podania fluocynolonu acetonidu na reprodukcję są niewystarczające. Mimo że fluocynolonu acetonid jest nieoznaczalny w krążeniu ogólnoustrojowym po podaniu miejscowym do oka, jest to silny glikokortykosteroid i nawet bardzo niski poziom ekspozycji układowej może stanowić ryzyko dla rozwijającego się płodu; dla zachowania ostrożności zaleca się unikanie stosowania implantu doszklistkowego w ciąży. Laktacja: ograniczone – po podaniu ogólnym fluocynolonu acetonid przenika do mleka ludzkiego. Po podaniu miejscowym na skórę nie wiadomo, w jakim stopniu fluocynolonu acetonid oraz jego metabolity przenikają do mleka kobiecego, i nie można wykluczyć ryzyka dla noworodków/niemowląt. W przypadku podania doszklistkowego oczekuje się bardzo niskiej ekspozycji układowej; niezależnie od drogi podania należy rozstrzygnąć, czy przerwać karmienie piersią, czy przerwać leczenie, uwzględniając korzyści dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki. Płodność: brak danych dotyczących wpływu fluocynolonu na płodność u ludzi. Wpływ na płodność u kobiet i mężczyzn jest jednak mało prawdopodobny z uwagi na bardzo niską ekspozycję układową po podaniu doszklistkowym.

Postać podawana miejscowo na skórę nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn (żel, maść). Natomiast implant doszklistkowy wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Po jego podaniu pacjenci mogą przejściowo doświadczać zaburzeń widzenia i powinni unikać prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn do czasu ich ustąpienia.

Wchłanianie po podaniu miejscowym zwiększa się na skórze delikatnej (fałdy, twarz) oraz na skórze z uszkodzonym naskórkiem lub zmienionej zapalnie; wchłanianie fluocynolonu acetonidu do organizmu zwiększa się po zastosowaniu na delikatną skórę (np. w okolicy fałdów lub na skórę twarzy), na skórę z uszkodzonym naskórkiem lub uszkodzoną procesem zapalnym. Opatrunek okluzyjny powodujący wzrost temperatury i wilgotności skóry również zwiększa wchłanianie. Nasilenie wchłaniania także podczas częstego stosowania lub stosowania na dużą powierzchnię skóry. Wchłanianie przez skórę u dzieci jest większe niż u dorosłych. Dystrybucja i kumulacja: łatwo przenika do warstwy rogowej skóry, gdzie ulega kumulacji; jego obecność w warstwie rogowej można stwierdzić nawet po 15 dniach po miejscowym zastosowaniu. Nie jest metabolizowany w skórze. Metabolizm i eliminacja: po wchłonięciu do organizmu metabolizowany głównie w wątrobie, następnie wydalany z moczem i w mniejszej ilości z żółcią – głównie w postaci połączeń z kwasem glukuronowym i w niewielkiej ilości w postaci niezmienionej. Farmakokinetyka po podaniu do ciała szklistego (implant): stężenie w osoczu poniżej dolnej granicy oznaczalności (100 pg/ml) we wszystkich punktach czasowych od Dnia 1 do Miesiąca 36. Maksymalne stężenia w cieczy wodnistej obserwowano u większości osób w Dniu 7; stężenia zmniejszały się w ciągu pierwszych 3–6 miesięcy i pozostawały zasadniczo takie same w Miesiącu 36 u osób nieleczonych ponownie. Po ponownym leczeniu obserwowano drugie maksymalne stężenie, podobne do stężenia po dawce wstępnej, a stężenie w cieczy wodnistej wracało do poziomu podobnego jak podczas pierwszego leczenia.