Fluoksetyna

Selektywny inhibitor wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI). Fluoksetyna jest selektywnym inhibitorem wychwytu zwrotnego serotoniny, co prawdopodobnie odpowiada za mechanizm jej działania. Zapobieganie wychwytowi zwrotnemu przekaźników monoaminowych, takich jak serotonina, potęguje ich działanie w mózgu i wydaje się związane z aktywnością przeciwdepresyjną. Preferencyjnie hamuje wychwyt zwrotny serotoniny w porównaniu z noradrenaliną i wykazuje ograniczone bezpośrednie działanie na inne miejsca neuroprzekaźnikowe, w tym receptory muskarynowe. Praktycznie nie wykazuje powinowactwa do innych receptorów, w tym: α1, α2- i β-adrenergicznych, serotoninowych, dopaminergicznych, histaminowych H1, muskarynowych i receptorów GABA-ergicznych. W konsekwencji powoduje mniej działań niepożądanych antymuskarynowych lub uspokajających niż trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne oraz jest mniej kardiotoksyczna.

Dorośli: epizody dużej depresji; zaburzenia obsesyjno-kompulsyjne. Bulimia (żarłoczność psychiczna) – jako uzupełnienie psychoterapii w celu zmniejszenia chęci objadania się i zwracania spożytych pokarmów; wg innego ujęcia – jako uzupełnienie psychoterapii w celu ograniczenia częstości ataków bulimii, zwracania spożytych pokarmów lub zażywania środków przeczyszczających. Dzieci ≥8 lat i młodzież: epizod dużej depresji o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego, jeśli po 4–6 sesjach pacjent nie odpowiada na psychoterapię. Leki przeciwdepresyjne można zalecać dzieciom i młodzieży z depresją umiarkowaną lub ciężką jedynie łącznie z psychoterapią.

Podanie doustne; w dawce pojedynczej lub w dawkach podzielonych, podczas posiłku lub między posiłkami. Epizody dużej depresji – dorośli i osoby w podeszłym wieku: zalecana dawka 20 mg na dobę; dawkowanie ocenić ponownie i dostosować w razie konieczności w okresie 3 do 4 tygodni po rozpoczęciu leczenia, a także później, jeśli uzna się to za właściwe ze względów klinicznych. U pacjentów bez wystarczającej odpowiedzi na dawkę 20 mg dawkę można stopniowo zwiększać, maksymalnie do 60 mg na dobę, przy większej możliwości działań niepożądanych. Leczenie prowadzić przez okres przynajmniej 6 miesięcy, aby zagwarantować całkowite ustąpienie objawów. Zaburzenia obsesyjno-kompulsyjne – dorośli i osoby w podeszłym wieku: zalecana dawka 20 mg na dobę; u pacjentów bez wystarczającej odpowiedzi po dwóch tygodniach terapii dawkę można stopniowo zwiększać, maksymalnie do 60 mg na dobę. Jeśli w ciągu 10 tygodni nie nastąpi poprawa, ponownie rozważyć zasadność leczenia. Ze względu na przewlekły charakter zaburzeń obsesyjno-kompulsyjnych uzasadnione jest rozważenie leczenia dłuższego niż 10 tygodni u pacjentów odpowiadających na terapię. Nie wykazano długotrwałej skuteczności leczenia powyżej 24 tygodni. Bulimia nervosa – dorośli i osoby w podeszłym wieku: zalecana dawka 60 mg na dobę. Nie wykazano długoterminowej skuteczności leczenia powyżej 3 miesięcy. Wszystkie wskazania u dorosłych: dawka może być zwiększana lub zmniejszana; nie zbadano wpływu dawek większych niż 80 mg na dobę. Dzieci w wieku 8 lat i starsze oraz młodzież (epizod dużej depresji o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego): leczenie rozpoczynane i prowadzone pod nadzorem specjalisty; dawka początkowa 10 mg na dobę. Po tygodniu lub dwóch dawkę można zwiększyć do 20 mg na dobę; doświadczenia kliniczne z dawką większą niż 20 mg są minimalne, a dane dotyczące leczenia dłuższego niż 9 tygodni ograniczone. Po 6 miesiącach należy ponownie rozważyć konieczność dalszego leczenia u dzieci odpowiadających na terapię; jeśli nie uzyskano korzyści klinicznych w ciągu 9 tygodni, rozważyć zasadność leczenia. U dzieci o małej masie ciała stężenia leku w osoczu są większe, dlatego efekt terapeutyczny można osiągnąć mniejszymi dawkami. Osoby w podeszłym wieku: szczególna ostrożność podczas zwiększania dawki, na ogół dawka dobowa nie powinna być większa niż 40 mg; maksymalna zalecana dawka 60 mg na dobę. Zaburzenia czynności wątroby oraz jednoczesne stosowanie innych leków wchodzących w interakcje: należy rozważyć mniejszą dawkę lub większe odstępy między dawkami, np. 20 mg co drugi dzień. Odstawianie: unikać nagłego odstawienia; dawkę zmniejszać stopniowo w okresie co najmniej jednego do dwóch tygodni, aby ograniczyć ryzyko reakcji odstawienia. W razie wystąpienia nietolerowanych objawów po zmniejszeniu dawki lub przerwaniu leczenia można rozważyć wznowienie wcześniej stosowanej dawki, a następnie stopniowe zmniejszanie w wolniejszym tempie. Po zaprzestaniu podawania substancje czynne pozostają w organizmie przez kilka tygodni, o czym należy pamiętać rozpoczynając lub kończąc leczenie.

Bezwzględne przeciwwskazania: - jednoczesne stosowanie z nieodwracalnymi, nieselektywnymi inhibitorami monoaminooksydazy (np. iproniazydem) - skojarzenie z metoprololem stosowanym w niewydolności serca Ostrożnie: - u dzieci i młodzieży w wieku od 8 do 18 lat wyłącznie w umiarkowanych lub ciężkich epizodach dużej depresji, bez innych wskazań - u pacjentów z drgawkami w wywiadzie oraz z niestabilnymi drgawkami lub padaczką - u pacjentów z kontrolowaną padaczką - u pacjentów poddawanych terapii elektrowstrząsowej - u pacjentów z manią lub hipomanią w wywiadzie - w istotnych zaburzeniach czynności wątroby (zaleca się mniejsze dawki, np. co drugą dobę) - podczas jednoczesnego stosowania tamoksyfenu - u pacjentów z wrodzonym zespołem wydłużonego odstępu QT, wywiadem rodzinnym w tym kierunku lub stanami predysponującymi do arytmii (hipokaliemia, hipomagnezemia, bradykardia, ostry zawał serca, niewyrównana niewydolność serca) oraz przy zwiększonym narażeniu na fluoksetynę - u pacjentów z cukrzycą (możliwa hipoglikemia w trakcie i hiperglikemia po odstawieniu, może być konieczne dostosowanie dawki leków przeciwcukrzycowych) - u pacjentów z incydentami samobójczymi w wywiadzie lub nasilonymi wyobrażeniami samobójczymi - u pacjentów w wieku poniżej 25 lat (zwiększone ryzyko zachowań samobójczych) - u pacjentów jednocześnie przyjmujących doustne leki przeciwzakrzepowe, leki zaburzające czynność płytek (atypowe neuroleptyki jak klozapina, pochodne fenotiazyny, większość trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych, kwas acetylosalicylowy, NLPZ) lub inne zwiększające ryzyko krwawień, a także z zaburzeniami krzepnięcia w wywiadzie - u pacjentów z podwyższonym ciśnieniem wewnątrzgałkowym lub zagrożonych ostrym atakiem jaskry z wąskim kątem przesączania - przy jednoczesnym stosowaniu innych leków serotoninergicznych (m.in. L-tryptofanu), neuroleptyków oraz buprenorfiny (ryzyko zespołu serotoninowego)

Interakcje leków z grupy SSRI wynikają głównie z hamowania izoenzymów cytochromu P450 w wątrobie; poszczególne SSRI różnią się stopniem tego hamowania oraz zestawem izoenzymów, na które oddziałują, a spektrum hamowanych leków zależy od zajętego izoenzymu. Fluoksetyna jest silnym inhibitorem CYP2D6, dlatego jednoczesne stosowanie leków metabolizowanych przez ten układ enzymatyczny może prowadzić do interakcji, zwłaszcza przy lekach o wąskim indeksie terapeutycznym (flekainid, propafenon, nebiwolol) oraz wymagających indywidualnego dostosowania dawki, a także z atomoksetyną, karbamazepiną, trójpierścieniowymi lekami przeciwdepresyjnymi i rysperydonem. Stosowanie tych leków należy rozpoczynać od najmniejszych dawek lub odpowiednio zmniejszać dawki wcześniej stosowane; podobnie należy postąpić, jeśli fluoksetynę przyjmowano w ciągu poprzednich 5 tygodni. Nieodwracalne, nieselektywne inhibitory MAO – połączenie przeciwwskazane. Opisywano poważne, czasami śmiertelne reakcje u pacjentów otrzymujących SSRI w skojarzeniu z nieodwracalnymi, nieselektywnymi IMAO; objawy przypominały zespół serotoninowy (który może być mylony ze złośliwym zespołem neuroleptycznym). Do objawów należą: hipertermia, sztywność mięśni, kloniczne skurcze mięśni, zaburzenia wegetatywne z możliwymi zaburzeniami czynności życiowych oraz zmiany stanu psychicznego (splątanie, drażliwość, krańcowe pobudzenie przechodzące w majaczenie i śpiączkę). W takich przypadkach korzystne może być zastosowanie cyproheptadyny lub dantrolenu. Leczenie fluoksetyną można rozpocząć po upływie 2 tygodni od zakończenia stosowania nieodwracalnych IMAO, natomiast przed rozpoczęciem stosowania tych inhibitorów powinno upłynąć co najmniej 5 tygodni od odstawienia fluoksetyny. Inhibitory MAO typu A, w tym moklobemid, linezolid oraz chlorek metylotioniny (błękit metylenowy): stosowanie z fluoksetyną zwiększa ryzyko zespołu serotoninowego obejmującego biegunkę, tachykardię, pocenie, drżenie, splątanie lub śpiączkę. Jeśli nie można uniknąć takiego skojarzenia, należy ściśle kontrolować stan pacjenta, a leczenie rozpoczynać od najniższych zalecanych dawek. Selegilina jest nieodwracalnym, selektywnym inhibitorem MAO typu B, a jej łączenie z SSRI wywoływało poważne reakcje, niekiedy przypominające potencjalnie śmiertelny zespół serotoninowy obserwowany przy nieselektywnych IMAO. Metoprolol stosowany w niewydolności serca: ryzyko działań niepożądanych metoprololu, m.in. nadmiernej bradykardii, może wzrosnąć wskutek zahamowania jego metabolizmu przez fluoksetynę. Tamoksyfen – połączenie niezalecane. Opisano interakcje farmakokinetyczne między inhibitorami CYP2D6 a tamoksyfenem, z 65–75% zmniejszeniem stężenia w osoczu endoksyfenu (jednej z bardziej czynnych form tamoksyfenu), a w niektórych badaniach obserwowano zmniejszoną skuteczność tamoksyfenu przy jednoczesnym stosowaniu SSRI. Ze względu na możliwe ograniczenie działania tamoksyfenu nie należy, o ile to możliwe, stosować go jednocześnie z silnymi inhibitorami CYP2D6, w tym fluoksetyną. Mekwitazyna: ryzyko działań niepożądanych mekwitazyny (takich jak wydłużenie odstępu QT) może być zwiększone wskutek hamowania jej metabolizmu przez fluoksetynę. Fenytoina: podczas leczenia skojarzonego z fluoksetyną obserwowano zmiany stężeń leku we krwi, a w pewnych przypadkach kliniczne objawy toksyczności. Wskazane jest ostrożne zwiększanie dawki i monitorowanie stanu klinicznego pacjenta. Leki serotoninergiczne – lit, opioidy (tramadol, buprenorfina), tryptany, tryptofan, selegilina (IMAO-B) oraz dziurawiec zwyczajny (Hypericum perforatum): zgłaszano zespół serotoninowy o łagodnym nasileniu podczas stosowania SSRI z lekami o działaniu serotoninergicznym, dlatego jednoczesne leczenie należy prowadzić ostrożnie, dokładnie i często monitorując stan kliniczny. Leki wydłużające odstęp QT: nie przeprowadzono badań interakcji fluoksetyny z lekami wydłużającymi odstęp QT i nie można wykluczyć działania addycyjnego. Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego podawania z lekami przeciwarytmicznymi klasy IA i III, przeciwpsychotycznymi (pochodne fenotiazyny, pimozyd, haloperydol), trójpierścieniowymi lekami przeciwdepresyjnymi, niektórymi lekami przeciwbakteryjnymi (sparfloksacyna, moksyfloksacyna, erytromycyna dożylna, pentamidyna), lekami przeciwmalarycznymi (zwłaszcza halofantryną) oraz niektórymi lekami przeciwhistaminowymi (astemizol, mizolastyna). Leki wpływające na krzepnięcie – doustne leki przeciwzakrzepowe (niezależnie od mechanizmu), leki przeciwpłytkowe, w tym kwas acetylosalicylowy, oraz NLPZ: łączne stosowanie z fluoksetyną zwiększa ryzyko krwawień. Zalecane jest monitorowanie pacjentów, a u osób stosujących doustne leki przeciwzakrzepowe częstsze oznaczanie INR oraz rozważenie dostosowania dawki leków wpływających na krzepnięcie zarówno w trakcie terapii fluoksetyną, jak i po jej zakończeniu. Cyproheptadyna: zgłaszano pojedyncze przypadki ograniczenia działania przeciwdepresyjnego fluoksetyny u pacjentów stosujących ją jednocześnie z cyproheptadyną. Leki powodujące hiponatremię: hiponatremia jest działaniem niepożądanym fluoksetyny, a jej jednoczesne stosowanie z innymi lekami wywołującymi hiponatremię (diuretyki, desmopresyna, karbamazepina, okskarbazepina) może zwiększać to ryzyko. Leki obniżające próg drgawkowy: drgawki są działaniem niepożądanym fluoksetyny, a jej łączne stosowanie z innymi lekami obniżającymi próg drgawkowy (trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne, inne SSRI, pochodne fenotiazyny, pochodne butyrofenonu, meflochina, chlorochina, bupropion, tramadol) może zwiększać ryzyko wystąpienia drgawek. Fluoksetyna może również zwiększać stężenia astemizolu lub terfenadyny w osoczu przez hamowanie ich metabolizmu w wątrobie, zwiększając ryzyko komorowych zaburzeń rytmu – takiego skojarzenia należy unikać. Ponadto stężenia fluoksetyny w osoczu mogą być zwiększane przez inhibitory proteazy HIV, np. rytonawir, które mogą hamować jej metabolizm.

Fluoksetyny nie należy stosować w okresie ciąży, chyba że stan kliniczny kobiety wymaga leczenia i uzasadnia potencjalne zagrożenie dla płodu. W czasie ciąży należy unikać nagłego przerwania leczenia. I trymestr: ograniczone – niektóre badania epidemiologiczne sugerują, że stosowanie w pierwszym trymestrze ciąży zwiększa ryzyko wystąpienia wad układu sercowo-naczyniowego; mechanizm tego działania jest nieznany. Ryzyko urodzenia dziecka z wadą układu sercowo-naczyniowego po narażeniu na fluoksetynę w czasie ciąży wynosi ok. 2/100, wobec spodziewanej częstości w populacji ogólnej ok. 1/100. III trymestr: ograniczone – stosowanie inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny, zwłaszcza w trzecim trymestrze, może zwiększać ryzyko zespołu przetrwałego nadciśnienia płucnego noworodka (PPHN). Obserwowano 5 takich przypadków na 1000 kobiet w ciąży, podczas gdy w populacji ogólnej stwierdza się 1 do 2 przypadków na 1000 kobiet w ciąży. Zaleca się ostrożność zwłaszcza w ostatnim trymestrze i tuż przed porodem, gdyż u noworodków obserwowano: drażliwość, drżenie, hipotonię, nieustanny płacz, problemy ze ssaniem lub ze snem. Objawy te mogą wskazywać na działania serotoninergiczne lub wystąpienie zespołu odstawienia u noworodka. Czas do ich wystąpienia oraz czas ich trwania może mieć związek z długim okresem półtrwania fluoksetyny (4-6 dni) i jej aktywnego metabolitu – norfluoksetyny (4-16 dni). Krwotok poporodowy: dane obserwacyjne wskazują na zwiększone (mniej niż dwukrotnie) ryzyko krwotoku poporodowego po narażeniu na leki z grupy SSRI lub SNRI w ciągu miesiąca przed porodem. Laktacja: ograniczone – fluoksetyna i jej metabolit norfluoksetyna przenikają do mleka ludzkiego. U niemowląt karmionych piersią występowały działania niepożądane; jeśli leczenie jest konieczne, należy rozważyć przerwanie karmienia piersią. W przypadku kontynuowania karmienia piersią należy zastosować najmniejszą skuteczną dawkę. Płodność: badania na zwierzętach wykazały, że fluoksetyna może wpływać na jakość nasienia. Z opisów przypadków stosowania u ludzi niektórych leków z grupy SSRI wynika, że wpływ na jakość nasienia jest przemijający. Dotychczas nie zaobserwowano wpływu na płodność u ludzi.

Nie wywiera wpływu lub wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn jest nieistotny. Choć u zdrowych ochotników nie zaburzała funkcji psychomotorycznych, każdy lek psychoaktywny może upośledzać zdolność oceny sytuacji i sprawność. Zaleca się powstrzymanie od prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn aż do chwili, gdy pacjent upewni się, że sprawność psychoruchowa nie jest pogorszona.

Dobrze wchłania się z przewodu pokarmowego po podaniu doustnym; pokarm nie wpływa na biodostępność. Maksymalne stężenia w osoczu pojawiają się po około 6–8 h. Profil farmakokinetyczny nieliniowy; substancja ulega efektowi pierwszego przejścia. Dystrybucja: wiązanie z białkami osocza w około 95%, znaczna dystrybucja (objętość dystrybucji 20–40 l/kg mc.). Szeroko dystrybuowana w organizmie. Stan stacjonarny w osoczu osiągany po kilku tygodniach; stężenia po długotrwałym stosowaniu podobne do obserwowanych w 4.–5. tygodniu leczenia. Metabolizm: metabolizowana w znacznym stopniu przez polimorficzny izoenzym CYP2D6, w wątrobie na drodze demetylacji, głównie do czynnego metabolitu – norfluoksetyny (demetylofluoksetyna). Stosowana klinicznie jako mieszanina racemiczna R- i S-enancjomerów; oba są aktywne, lecz S-fluoksetyna eliminowana wolniej; metabolizm prowadzi do R- i S-norfluoksetyny, przy czym S-enancjomer uznaje się za równie aktywny jak związek macierzysty, a R-enancjomer za znacznie mniej aktywny. Metabolizm podlega polimorfizmowi genetycznemu; u wolnych metabolizerów spektrum związku macierzystego i metabolitu jest odmienne, ale całkowita aktywność nie wydaje się zmieniona. Eliminacja: wydalana głównie (w około 60%) przez nerki. Okres półtrwania w fazie eliminacji fluoksetyny wynosi 4–6 dni, a norfluoksetyny 4–16 dni. Tak długie okresy półtrwania odpowiadają za utrzymywanie się leku w organizmie przez 5–6 tygodni po zaprzestaniu stosowania. Ma to implikacje kliniczne – stan stacjonarny osiągany dopiero po kilku tygodniach. Niewydolność wątroby: u osób z niewydolnością wątroby (marskość poalkoholowa) okresy półtrwania fluoksetyny i norfluoksetyny wydłużają się – odpowiednio do 7 i 12 dni. Należy rozważyć podanie mniejszych dawek lub zmniejszenie częstości dawkowania. Z uwagi na metabolizm wątrobowy zaleca się u pacjentów ze znaczną niewydolnością wątroby mniejsze dawki, np. dawkowanie co drugi dzień. Niewydolność nerek: po podaniu pojedynczej dawki nie stwierdzono zmiany parametrów kinetycznych u pacjentów z łagodną, umiarkowaną lub ciężką (bezmocz) niewydolnością nerek w porównaniu ze zdrowymi ochotnikami. Jednak po kilkukrotnym podaniu można obserwować zwiększenie stężeń leku w osoczu w stanie stacjonarnym w fazie plateau. Część charakterystyk zaleca podobne zmniejszenie dawki w łagodnej i umiarkowanej niewydolności nerek oraz unikanie stosowania w ciężkiej niewydolności. Wg innych danych stężenia fluoksetyny i norfluoksetyny u pacjentów z ciężką niewydolnością wymagającą dializy nie różniły się od obserwowanych u osób z prawidłową czynnością nerek przy dawce 20 mg na dobę przez 2 miesiące. Populacje szczególne: u zdrowych osób w podeszłym wieku nie stwierdzono zmian parametrów kinetycznych w porównaniu z pacjentami młodszymi. U dzieci średnie stężenie fluoksetyny jest około 2-krotnie większe niż u młodzieży, a norfluoksetyny 1,5-krotnie większe; stężenia w stanie stacjonarnym zależą od masy ciała – większe u dzieci o mniejszej masie ciała. Podobnie jak u dorosłych fluoksetyna i norfluoksetyna gromadzą się po podaniu wielokrotnym, a stan stacjonarny uzyskiwano w ciągu 3–4 tygodni. Przenika do mleka kobiecego. Dializa, hemoperfuzja, transfuzja wymienna oraz metody nasilające wydalanie z moczem uznaje się za mało skuteczne.