Flurbiprofen

Pochodna kwasu propionowego, NLPZ hamujący syntezę prostaglandyn. Mieszany inhibitor COX-1/COX-2 z pewną selektywnością względem COX-1. Działanie farmakodynamiczne: silne działanie przeciwbólowe, przeciwgorączkowe i przeciwzapalne; dawka 8,75 mg rozpuszczona w sztucznej ślinie zmniejsza syntezę prostaglandyn w hodowlach ludzkich komórek dróg oddechowych. W badaniach przedklinicznych enancjomer R(-) flurbiprofenu i pokrewnych NLPZ może działać na ośrodkowy układ nerwowy, a sugerowanym mechanizmem jest hamowanie indukowanej COX-2 na poziomie rdzenia kręgowego.

Krótkotrwałe leczenie objawowe bólu gardła u dorosłych i młodzieży w wieku powyżej 12 lat. Stosowany miejscowo do krótkotrwałego łagodzenia objawów bólu gardła, takich jak bolesność gardła, ból i obrzęk gardła oraz trudności w przełykaniu.

Zaleca się najmniejszą skuteczną dawkę przez najkrótszy okres niezbędny do złagodzenia objawów. Dorośli i młodzież powyżej 12 lat: jedna pastylka co 3 do 6 godzin, zależnie od potrzeb; maksymalnie 5 pastylek w ciągu 24 godzin. Zaleca się stosowanie nie dłużej niż przez 3 dni. Dzieci: nie jest wskazany do stosowania u dzieci w wieku poniżej 12 lat. Osoby w podeszłym wieku: ze względu na ograniczone doświadczenie kliniczne nie można podać ogólnego zalecenia dotyczącego dawkowania; pacjenci w podeszłym wieku są bardziej narażeni na wystąpienie ciężkich działań niepożądanych. Zaburzenia czynności nerek: u pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek zmniejszenie dawki nie jest wymagane; przeciwwskazany u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek. Zaburzenia czynności wątroby: u pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby zmniejszenie dawki nie jest wymagane; przeciwwskazany u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby. Sposób podania: wyłącznie na śluzówkę jamy ustnej, do krótkotrwałego stosowania; pastylkę należy powoli ssać/rozpuścić w jamie ustnej. Podczas ssania zaleca się przesuwanie pastylki w jamie ustnej, aby uniknąć miejscowego podrażnienia.

Bezwzględne przeciwwskazania: - reakcje nadwrażliwości w wywiadzie (astma, skurcz oskrzeli, zapalenie błony śluzowej nosa, obrzęk naczynioruchowy lub pokrzywka) po kwasie acetylosalicylowym lub innych NLPZ - czynna lub nawracająca choroba wrzodowa żołądka i (lub) krwotok (dwa lub więcej odrębnych epizodów potwierdzonego owrzodzenia) oraz choroba wrzodowa dwunastnicy - krwawienie lub perforacja przewodu pokarmowego w wywiadzie związane z wcześniejszym leczeniem NLPZ - ciężkie zapalenie jelita grubego - zaburzenia krwotoczne lub dotyczące wytwarzania krwi związane z wcześniejszym leczeniem NLPZ - ostatni trymestr ciąży - ciężka niewydolność serca - ciężka niewydolność nerek - ciężka niewydolność wątroby Ostrożnie: - osoby w podeszłym wieku, u których częściej występują działania niepożądane NLPZ, zwłaszcza krwawienie z przewodu pokarmowego lub perforacja mogące prowadzić do zgonu - astma oskrzelowa lub choroby alergiczne, także w wywiadzie, ze względu na ryzyko skurczu oskrzeli - jednoczesne stosowanie innych NLPZ, w tym selektywnych inhibitorów cyklooksygenazy-2 - toczeń rumieniowaty układowy i mieszana choroba tkanki łącznej z uwagi na zwiększone ryzyko aseptycznego zapalenia opon mózgowych - zaburzenia czynności nerek, serca lub wątroby oraz jednoczesne stosowanie leków moczopędnych ze względu na ryzyko powikłań nerkowych - łagodne do umiarkowanych zaburzenia czynności wątroby - zaburzenia czynności nerek wymagające monitorowania czynności nerek - nadciśnienie tętnicze i (lub) niewydolność serca w wywiadzie z powodu ryzyka zatrzymania płynów, nadciśnienia i obrzęków - choroby przewodu pokarmowego w wywiadzie (wrzodziejące zapalenie jelita grubego, choroba Leśniowskiego-Crohna) mogące ulec zaostrzeniu - jednoczesne stosowanie leków zwiększających ryzyko owrzodzenia lub krwawienia (doustne kortykosteroidy, leki przeciwzakrzepowe jak warfaryna, selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny, leki przeciwpłytkowe jak kwas acetylosalicylowy) - predyspozycja do nietypowego krwawienia, ponieważ flurbiprofen może hamować agregację płytek krwi i wydłużać czas krwawienia - cukrzyca (stosowanie wyłącznie po konsultacji z lekarzem) - dziedziczna nietolerancja fruktozy

Przeciwwskazane/niezalecane skojarzenia: jednoczesne stosowanie dwóch lub więcej NLPZ, w tym selektywnych inhibitorów cyklooksygenazy-2, zwiększa ryzyko działań niepożądanych, zwłaszcza owrzodzeń i krwawień z przewodu pokarmowego; niewskazane równoczesne przyjmowanie kwasu acetylosalicylowego, z wyjątkiem małych dawek do 75 mg na dobę zaleconych przez lekarza, ze względu na możliwe zwiększenie ryzyka działań niepożądanych. Leki wymagające ostrożności: możliwe nasilenie działania leków przeciwzakrzepowych, takich jak warfaryna; zwiększone ryzyko owrzodzenia lub krwawienia z przewodu pokarmowego z lekami przeciwpłytkowymi, a także z kortykosteroidami oraz z selektywnymi inhibitorami wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI). Leki przeciwnadciśnieniowe (moczopędne, inhibitory konwertazy angiotensyny, antagoniści angiotensyny II): NLPZ mogą osłabiać działanie leków moczopędnych i innych leków przeciwnadciśnieniowych; u niektórych pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (odwodnionych lub w podeszłym wieku z zaburzeniami czynności nerek) jednoczesne podanie inhibitora ACE lub antagonisty angiotensyny II może dalej pogorszyć czynność nerek, w tym wywołać zwykle odwracalną ostrą niewydolność nerek; skojarzenie stosować ostrożnie, zwłaszcza u osób w podeszłym wieku, zapewniając odpowiednie nawodnienie i rozważając monitorowanie. Glikozydy nasercowe: możliwe nasilenie niewydolności serca, zmniejszenie filtracji kłębuszkowej i zwiększenie stężenia glikozydów w osoczu – zaleca się kontrolę i w razie konieczności modyfikację dawki. Nefrotoksyczność: zwiększone ryzyko nefrotoksyczności z cyklosporyną; zwiększone ryzyko działania nefrotoksycznego z takrolimusem. Lit: możliwe zwiększenie stężenia litu w surowicy – zalecana kontrola i w razie konieczności dostosowanie dawki. Fenytoina: możliwe zwiększenie stężenia fenytoiny w surowicy – zalecana kontrola i w razie konieczności dostosowanie dawki. Metotreksat: podanie NLPZ w ciągu 24 godzin przed lub po podaniu metotreksatu może zwiększać jego stężenie i nasilać jego działanie toksyczne. Mifepryston: nie stosować NLPZ przez 8–12 dni po podaniu mifeprystonu, gdyż mogą osłabiać jego działanie. Doustne leki przeciwcukrzycowe: zgłaszano zmiany stężenia glukozy we krwi – zalecana częstsza kontrola. Diuretyki oszczędzające potas: jednoczesne stosowanie może powodować hiperkaliemię. Probenecyd i sulfinpirazon: mogą opóźniać wydalanie flurbiprofenu. Antybiotyki chinolonowe: dane z badań na zwierzętach wskazują, że NLPZ mogą zwiększać ryzyko drgawek związanych ze stosowaniem antybiotyków z grupy chinolonów – pacjenci przyjmujący oba leki mogą być narażeni na zwiększone ryzyko drgawek. Zydowudyna: jednoczesne stosowanie z NLPZ zwiększa ryzyko toksycznego działania na układ krwiotwórczy. Brak interakcji: dotychczasowe dane nie wykazały interakcji flurbiprofenu z tolbutamidem oraz z lekami zobojętniającymi sok żołądkowy.

Klasa: profil typowy dla NLPZ; ogólnie jak dla NLPZ. Nadwrażliwość: zgłaszano reakcje nadwrażliwości na NLPZ obejmujące nieswoiste reakcje alergiczne i anafilaksję. Reaktywność dróg oddechowych, np. astma, zaostrzenie astmy, skurcz oskrzeli, duszność. Reakcje skórne różnego typu, np. świąd, pokrzywka, obrzęk naczynioruchowy oraz rzadziej dermatozy przebiegające ze złuszczaniem naskórka i powstawaniem pęcherzy (w tym nekroliza naskórka i rumień wielopostaciowy). Sercowo-naczyniowe: w związku z leczeniem NLPZ zgłaszano obrzęki, nadciśnienie tętnicze i niewydolność serca. Stosowanie niektórych NLPZ (szczególnie w dużych dawkach i długotrwale) może wiązać się z niewielkim zwiększeniem ryzyka tętniczych zdarzeń zakrzepowych (np. zawału mięśnia sercowego lub udaru mózgu). Poniższe dotyczą flurbiprofenu w dawkach dostępnych bez recepty, stosowanych przez krótki czas (postać pastylek 8,75 mg). Zaburzenia krwi i układu chłonnego: rzadko – małopłytkowość; częstość nieznana – niedokrwistość aplastyczna, agranulocytoza; wg innej charakterystyki częstość nieznana – niedokrwistość. Zaburzenia układu immunologicznego: rzadko – reakcja anafilaktyczna; częstość nieznana – nadwrażliwość. Zaburzenia psychiczne: niezbyt często – bezsenność. Zaburzenia układu nerwowego: często – zawroty głowy, ból głowy, parestezje; niezbyt często – senność. Zaburzenia serca i naczyniowe: częstość nieznana – obrzęk, nadciśnienie tętnicze, niewydolność serca. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: często – podrażnienie gardła; niezbyt często – zaostrzenie astmy i skurcz oskrzeli, duszność, pęcherze w jamie ustnej i gardle, osłabienie czucia w gardle; wg innej charakterystyki dodatkowo świszczący oddech. Zaburzenia żołądka i jelit: bardzo często – zapalenie jamy ustnej; często – biegunka, owrzodzenia jamy ustnej, nudności, parestezje w jamie ustnej, ból jamy ustnej i gardła, dyskomfort w jamie ustnej (uczucie ciepła, pieczenia lub mrowienia w jamie ustnej), ból brzucha; niezbyt często – zaparcia, niestrawność, wzdęcia, pieczenie i ból języka, zaburzenia smaku, zaburzenia czucia w jamie ustnej, wymioty; dodatkowo niezbyt często – suchość w jamie ustnej; bardzo rzadko – krwawienie z przewodu pokarmowego/krwotok. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: rzadko – żółtaczka; częstość nieznana – zapalenie wątroby. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: niezbyt często – różne wysypki skórne, pokrzywka, świąd; częstość nieznana – ciężkie reakcje skórne, takie jak reakcje pęcherzowe, w tym zespół Stevensa-Johnsona i toksyczna nekroliza naskórka; dodatkowo rumień wielopostaciowy; bardzo rzadko – obrzęk naczynioruchowy. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: niezbyt często – gorączka, ból. Postać oczna (krople): łagodne objawy podrażnienia oka, w tym przemijające pieczenie i kłucie przy zakropleniu; możliwe nasilone krwawienie po zabiegu chirurgicznym oka oraz opóźnione gojenie ran. Postać doustna/miejscowa: miejscowe podrażnienie po podaniu doodbytniczym; miejscowe uczucie ciepła lub pieczenia w jamie ustnej po zastosowaniu pastylek. OUN (opis kazuistyczny): ciężki, symetryczny zespół parkinsonowski u 52-letniego mężczyzny, który przyjmował flurbiprofen przez 7 dni. Nerki (opisy kazuistyczne): martwica brodawek nerkowych u pacjenta stosującego flurbiprofen przez wiele lat; ostry ból w okolicy lędźwiowej z odwracalnym zaburzeniem czynności nerek; nefropatia błoniasta po codziennym stosowaniu przez 12–18 miesięcy. Wątroba (opis kazuistyczny): żółtaczka cholestatyczna prawdopodobnie związana z flurbiprofenem. Skóra (opisy kazuistyczne): zapalenie naczyń skórnych u 59-letniej kobiety z długotrwałym reumatoidalnym zapaleniem stawów; kontaktowe zapalenie skóry po miejscowym zastosowaniu okładu zawierającego flurbiprofen.

Hamowanie syntezy prostaglandyn może niekorzystnie wpływać na przebieg ciąży oraz rozwój zarodka i płodu. Dane epidemiologiczne wskazują na zwiększone ryzyko poronienia, wad wrodzonych serca i wytrzewienia po zastosowaniu inhibitora syntezy prostaglandyn we wczesnej ciąży; bezwzględne ryzyko wad układu krążenia rośnie z wartości poniżej 1% do około 1,5%. Ryzyko zwiększa się wraz z dawką i czasem trwania leczenia. Dane z badań na zwierzętach: inhibitory syntezy prostaglandyn zwiększały utratę płodów przed zagnieżdżeniem i po zagnieżdżeniu jaja płodowego oraz śmiertelność zarodków i płodów, a podanie w okresie organogenezy prowadziło do zwiększonej częstości różnych wad wrodzonych, w tym zaburzeń budowy układu sercowo-naczyniowego. Brak danych klinicznych dotyczących stosowania w ciąży; mimo że narażenie ogólnoustrojowe po podaniu miejscowym jest mniejsze niż po podaniu doustnym, nie wiadomo, czy może być szkodliwe dla zarodka lub płodu. I i II trymestr: nie należy stosować, chyba że jest to wyraźnie konieczne; u kobiety starającej się zajść w ciążę lub w I bądź II trymestrze stosować możliwie najmniejszą dawkę przez możliwie najkrótszy okres. III trymestr: przeciwwskazany – podanie któregokolwiek z inhibitorów syntezy prostaglandyn może narażać płód na objawy toksyczne ze strony układu sercowo-naczyniowego i płuc (z przedwczesnym zamknięciem przewodu tętniczego i nadciśnieniem płucnym) oraz zaburzenia czynności nerek mogące prowadzić do niewydolności nerek z małowodziem. Matkę i noworodka pod koniec ciąży może narażać na wydłużenie czasu krwawienia i działanie przeciwagregacyjne, ujawniające się nawet po bardzo małych dawkach, a także na hamowanie skurczów macicy prowadzące do opóźnienia lub przedłużenia porodu. Z tego względu w III trymestrze ciąży flurbiprofen jest przeciwwskazany. Laktacja: ograniczone badania wskazują, że flurbiprofen przenika do mleka matki w bardzo małych ilościach i jest mało prawdopodobne, aby niekorzystnie wpływał na karmione piersią dziecko. Ze względu na możliwe działania niepożądane NLPZ u niemowląt karmionych piersią stosowanie w okresie karmienia nie jest zalecane. Płodność: leki hamujące cyklooksygenazę i (lub) syntezę prostaglandyn mogą upośledzać płodność u kobiet przez wpływ na owulację; działanie to jest odwracalne po przerwaniu leczenia.

Brak badań nad wpływem na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn. Zawroty głowy są możliwym działaniem niepożądanym flurbiprofenu; w razie ich wystąpienia nie należy prowadzić pojazdów ani obsługiwać maszyn. Ponadto po przyjęciu NLPZ możliwe są zawroty głowy, senność i zaburzenia widzenia.

Wchłanianie: po podaniu doustnym flurbiprofen łatwo wchłania się z przewodu pokarmowego, a maksymalne stężenie w osoczu występuje po ok. 1–2 h od przyjęcia. Wchłanianie po podaniu doodbytniczym może być szybsze. Postać pastylek twardych rozpuszcza się w ciągu 5–12 minut; flurbiprofen szybko się wchłania i jest wykrywany we krwi po upływie 5 minut, a maksymalne stężenie w osoczu jest osiągane po 40–45 minutach od podania; stężenie utrzymuje się na niskim średnim poziomie 1,4 µg/mL, ok. 4,4 razy niższym niż dla tabletki o mocy 50 mg. Wchłanianie może następować w przedsionku jamy ustnej na drodze dyfuzji biernej. Szybkość wchłaniania zależy od postaci farmaceutycznej; maksymalne stężenie osiągane jest szybciej i ma podobną wartość jak po połknięciu równoważnej dawki. Dystrybucja: ulega szybkiej dystrybucji w organizmie i w dużym stopniu wiąże się z białkami osocza – w ok. 99% z białkami osocza; okres półtrwania w osoczu wynosi ok. 3–6 godzin. Metabolizm i eliminacja: metabolizowany głównie na drodze hydroksylacji (przez izoenzym CYP2C9 cytochromu P450) oraz sprzęgania w wątrobie i wydalany z moczem. Około 20–25% dawki doustnej wydalane jest w postaci niezmienionej. Flurbiprofen jest związkiem chiralnym podawanym w postaci racematu i powyższe parametry farmakokinetyczne odnoszą się do mieszaniny racemicznej; należy uwzględnić różną aktywność enancjomerów. Laktacja: ograniczone – wydzielany do mleka kobiecego w bardzo małych ilościach (poniżej 0,05 µg/mL). Szczególne grupy: nie stwierdzono różnic parametrów farmakokinetycznych między osobami w podeszłym wieku a młodymi dorosłymi po doustnym podaniu w postaci tabletek. Brak danych farmakokinetycznych u dzieci w wieku poniżej 12 lat po podaniu dawki 8,75 mg; stosowanie syropu i czopków nie wskazuje na istotne różnice parametrów w porównaniu z dorosłymi.