Flutamid

Niesteroidowy antyandrogen; doustny, niehormonalny antagonista androgenów z grupy pochodnych fenylopropanoamidu. Działa poprzez hamowanie wychwytu i (lub) wiązania androgenów w tkankach docelowych. Hamuje transport i (lub) wiązanie dihydrotestosteronu w jądrach komórek tkanki gruczołu krokowego; komórki stercza wykazują dużą wrażliwość na czynniki zmieniające stężenie androgenów, co prowadzi do zahamowania ich wzrostu i podziału. Rak stercza jest zwykle hormonozależny – odpowiada na leczenie hormonalne ograniczające działanie androgenu oraz na kastrację chemiczną lub chirurgiczną. Wpływ na metabolizm testosteronu na poziomie komórki uzupełnia kastrację chemiczną uzyskaną agonistą LHRH, który hamuje produkcję testosteronu przez zahamowanie uwalniania hormonu luteinizującego. Indukowane flutamidem hamowanie działania androgenów w komórkach stercza dopełnia działanie agonistów LHRH; może być stosowany w monoterapii lub w skojarzeniu z agonistami LHRH, z największą skutecznością u pacjentów wcześniej nieleczonych hormonalnie. Nieskuteczny w innych nowotworach hormonozależnych, takich jak rak piersi, oraz w łagodnym przeroście stercza. Główny metabolit – 2-hydroksyflutamid, który wykazuje właściwości antyandrogenne.

Zaawansowany rak gruczołu krokowego, gdy wskazane jest zahamowanie działania testosteronu. Rak gruczołu krokowego z przerzutami (stadium D2) – w skojarzeniu z agonistami hormonu uwalniającego hormon luteinizujący (LHRH), np. octanem leuproreliny. Ograniczony rak gruczołu krokowego (stadium B2 lub T2b) – w skojarzeniu z agonistami LHRH; a także zaawansowany rak gruczołu krokowego naciekający poza torebkę gruczołu (stadium C albo T3–T4), bez przerzutów lub z zajęciem okolicznych węzłów chłonnych. Skojarzenie z radioterapią: przed rozpoczęciem oraz w trakcie radioterapii u pacjentów z masywnym, miejscowo zaawansowanym rakiem gruczołu krokowego (stadium B2 i stadium C), w skojarzeniu z agonistami LHRH. Leczenie uzupełniające po amputacji jąder, w celu uzyskania całkowitej blokady androgenowej. Ponadto jako leczenie wspomagające: u pacjentów wcześniej poddanych leczeniu agonistą LHRH, u pacjentów po orchidektomii oraz u pacjentów, którzy słabo reagowali lub źle tolerowali inne rodzaje leczenia hormonalnego.

Standardowy schemat: 250 mg trzy razy w ciągu doby (750 mg/dobę) co 8 godzin. Rak gruczołu krokowego w skojarzeniu z agonistą LHRH: rozpoczynanie leczenia łącznie z agonistą LHRH pozwala znacznie zmniejszyć częstość i ciężkość reakcji zaostrzenia objawów choroby, co zdarza się niekiedy po podaniu agonisty LHRH, jeśli flutamid będzie podany przed agonistą, a nie jednocześnie z nim. Zaleca się rozpoczynanie terapii flutamidem w dawce 250 mg trzy razy na dobę na co najmniej trzy dni przed rozpoczęciem podawania agonisty LHRH i następnie kontynuowanie w tej samej dawce. W skojarzeniu z radioterapią: leczenie w skojarzeniu z agonistą LHRH rozpoczyna się 8 tygodni przed rozpoczęciem radioterapii i kontynuuje w czasie jej trwania, zwykle przez około 8 tygodni; łączny czas kuracji około 16 tygodni. Masywny, miejscowo zaawansowany rak gruczołu krokowego (stadium B2 i C): 250 mg trzy razy na dobę co osiem godzin; zaleca się rozpocząć stosowanie flutamidu 3 dni przed podaniem agonisty LHRH. Rak gruczołu krokowego stadium D2 oraz leczenie uzupełniające po amputacji jąder: w skojarzeniu z agonistami LHRH oraz w leczeniu uzupełniającym po amputacji jąder zwykle 250 mg trzy razy na dobę co osiem godzin. Zaawansowany rak gruczołu krokowego (stadium C albo T3–T4): podawanie łącznie z agonistą LHRH i kontynuowanie leczenia do uzyskania poprawy. Jeśli dochodzi do regresji guza lub stabilizacji jego rozrostu, leczenie kontynuuje się tak długo, jak długo pacjent reaguje pozytywnie. Zaburzenia czynności wątroby: długotrwałe leczenie u pacjentów z niewydolnością wątroby dopuszczalne jedynie po wnikliwej ocenie indywidualnych korzyści leczenia w porównaniu z ryzykiem wystąpienia działań niepożądanych. Nie należy stosować leczenia u pacjentów z 2–3-krotnie podwyższonym ponad normę poziomem aktywności aminotransferaz. Zaburzenia czynności nerek: nie ma konieczności dostosowania dawkowania u pacjentów z upośledzoną czynnością nerek. Sposób podania: można podawać niezależnie od posiłków.

Bezwzględne przeciwwskazania: - przeznaczony wyłącznie do stosowania u mężczyzn Ostrożnie: - u pacjentów z niewydolnością wątroby długotrwałe leczenie jedynie po wnikliwej ocenie indywidualnych korzyści i ryzyka - wyjściowe stężenie aminotransferaz 2–3-krotnie przekraczające górną granicę normy - zaburzenia czynności nerek - niewydolność krążenia, z uwagi na zatrzymywanie wody w ustroju - choroba sercowo-naczyniowa - ryzyko dławicy piersiowej i niewydolności serca w ciężkich przypadkach - skłonność do zakrzepów - niedobór dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej, z monitorowaniem stężenia methemoglobiny - palenie tytoniu, z nadwrażliwością na pochodne aniliny i koniecznością monitorowania stężenia methemoglobiny - wydłużenie odstępu QT w wywiadzie lub przynależność do grupy zwiększonego ryzyka, z możliwością wystąpienia częstoskurczu komorowego typu torsade de pointes - jednoczesne stosowanie leków mogących wydłużać odstęp QT

Doustne antykoagulanty (warfaryna): wydłużenie czasu protrombinowego po włączeniu flutamidu; przy jednoczesnym stosowaniu zaleca się staranne monitorowanie czasu protrombinowego i ewentualną modyfikację dawki antykoagulantu; nasilenie działania przeciwzakrzepowego i wydłużenie czasu krzepnięcia krwi. Agoniści LHRH (leuprolid, octan leuproreliny): brak interakcji, jednak w terapii skojarzonej należy uwzględnić możliwe działania niepożądane każdego z leków. Leki hepatotoksyczne: jednoczesne podawanie innych potencjalnie hepatotoksycznych leków dopiero po starannej ocenie korzyści i ryzyka. Teofilina: opisywano zwiększenie stężenia teofiliny w osoczu – teofilina jest metabolizowana przez CYP1A2, który odpowiada też za konwersję flutamidu do aktywnego 2-hydroksyflutamidu. Leki wydłużające odstęp QT: ponieważ leczenie antyandrogenowe może wydłużać odstęp QT, wymaga dokładnego rozważenia jednoczesne stosowanie z lekami wydłużającymi QT lub wywołującymi torsade de pointes – antyarytmikami klasy IA (chinidyna, dizopiramid) lub klasy III (amiodaron, sotalol, dofetilid, ibutilid), a także metadonem, moksyfloksacyną i lekami przeciwpsychotycznymi.

Substancja przeznaczona wyłącznie dla mężczyzn; stosowana tylko u mężczyzn, a w trakcie leczenia zaleca się stosowanie antykoncepcji. Opisywano jednak zastosowanie u kobiet – w leczeniu nadmiernego owłosienia oraz torbielowatości jajnika; u kobiet w wieku rozrodczym w takim przypadku zaleca się odpowiednią antykoncepcję. Brak badań u kobiet w ciąży – nie prowadzono badań u kobiet ciężarnych i karmiących piersią. Podanie u ciężarnej może uszkadzać płód; w badaniach na zwierzętach toksyczność reprodukcyjna wiązała się z antyandrogennym działaniem. W modelach zwierzęcych: zmniejszone 24-godzinne przeżycie potomstwa szczurów po dawkach 30, 100 lub 200 mg/kg/dobę (ok. 3, 9 i 19 razy większych niż dawki u ludzi); przy dwóch większych dawkach niewielkie zwiększenie częstości drobnych wad rozwojowych mostka i żeber u płodów szczurów; przy dwóch większych dawkach feminizacja płodów męskich; zmniejszone wskaźniki przeżycia potomstwa królików po największej dawce 15 mg/kg/dobę (1,4 razy większej niż dawka u ludzi). Korzyść u kobiet w ciąży nie przewyższa ryzyka toksyczności dla płodu; prawdopodobne działanie szkodliwe na płód – stosowanie w ciąży nie jest zalecane. Laktacja: brak danych z dobrze kontrolowanych badań u kobiet karmiących; substancja może przenikać do mleka. Z uwagi na ryzyko działań niepożądanych u niemowląt należy zaprzestać karmienia piersią.

Nie prowadzono badań oceniających wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Mogą jednak wystąpić senność, dezorientacja, znużenie, zawroty głowy oraz zamazane widzenie; w razie ich wystąpienia nie należy prowadzić pojazdów ani obsługiwać maszyn.

Wchłanianie: szybkie i całkowite z przewodu pokarmowego. Maksymalne stężenie w osoczu ok. 1 h po podaniu. Metabolizm: szybki i całkowity. Powstaje co najmniej 10 różnych metabolitów. W 1 h po podaniu niezmieniony flutamid stanowi tylko ok. 2,5% radioaktywności w surowicy; zidentyfikowano co najmniej 6 metabolitów, a głównym jest biologicznie czynny α-hydroksyflutamid, stanowiący 23% radioaktywności. Główny metabolit (2-hydroksyflutamid) wykazuje właściwości antyandrogenowe. Maksymalne stężenie czynnego metabolitu (α-hydroksyflutamidu) w surowicy po ok. 2 h. Działanie na poziomie komórkowym po ok. 2 h od podania. Głównym metabolitem w moczu jest 2-amino-5-nitro-4-(trifluorometylo)fenol. Okres półtrwania czynnego metabolitu: ok. 6 godzin. Wiązanie z białkami: w stanie równowagi średnie stężenie flutamidu w surowicy wynosi 24–78 ng/ml, a wiązanie z białkami 94–96%. Czynny metabolit w stanie równowagi występuje w stężeniu 1556–2284 ng/ml i wiąże się z białkami w 92–94%. Eliminacja: flutamid i jego metabolity wydalane są głównie przez nerki w moczu. W ciągu 24 h ok. 28% dawki wydala się z moczem, a jedynie ok. 4% z kałem. Po 72 h z kałem wydala się tylko 4,2% dawki. Pacjenci w podeszłym wieku: okres półtrwania czynnego metabolitu jest wydłużony – po dawce pojedynczej ok. 8,1 h, a po podaniu wielokrotnym ok. 9,6 h. Po podaniu 250 mg flutamidu trzy razy na dobę stężenie flutamidu i jego czynnego metabolitu ustala się po czwartej dawce. Niewydolność nerek: po podaniu 250 mg w dawce pojedynczej nie stwierdzono zależności między klirensem kreatyniny a Cmax ani AUC flutamidu; niewydolność nerek nie wpływała też na Cmax ani AUC α-hydroksyflutamidu. U pacjentów z klirensem kreatyniny mniejszym niż 29 ml/min okres półtrwania czynnego metabolitu był nieznacznie wydłużony. Nie stwierdzono zmiany podstawowych parametrów farmakokinetycznych u pacjentów z upośledzoną czynnością nerek, wobec czego nie ma potrzeby zmiany dawkowania w tej grupie chorych. Niewydolność wątroby: brak danych z dobrze kontrolowanych badań klinicznych dotyczących farmakokinetyki u pacjentów z niewydolnością wątroby. Dializa: flutamid oraz α-hydroksyflutamid nie dają się usunąć z surowicy krwi metodą hemodializy. Rasa: nie stwierdzono różnic wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu ani eliminacji zależnych od rasy.