Fluwoksamina

Selektywny inhibitor wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI). Mechanizm działania wiąże się z hamowaniem wychwytu zwrotnego serotoniny w neuronach mózgu; zapobieganie wychwytowi zwrotnemu przekaźników monoaminowych, takich jak serotonina, nasila ich działanie w mózgu, co wiąże się z aktywnością przeciwdepresyjną. Preferencyjnie hamuje wychwyt zwrotny serotoniny w porównaniu z noradrenaliną, z ograniczonym bezpośrednim działaniem na inne receptory, w tym muskarynowe; oddziaływanie z procesami noradrenergicznymi jest minimalne. Wykazuje nieznaczne powinowactwo do receptorów alfa-adrenergicznych, beta-adrenergicznych, histaminergicznych, muskarynowych układu cholinergicznego, dopaminergicznych i serotoninergicznych. Cechuje się natomiast wysokim powinowactwem do receptorów sigma-1, na które w dawkach terapeutycznych działa agonistycznie. W ujęciu klasowym SSRI powodują mniej działań antymuskarynowych i sedatywnych niż trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne oraz wykazują mniejszą kardiotoksyczność. Pod względem chemicznym jest pochodną aralkiloketonu, stosowaną w postaci maleinianu, w którego przeliczeniu wyraża się dawki.

Duże epizody depresyjne. Zaburzenia obsesyjno-kompulsyjne (OCD).

Doustnie, tabletki połykane w całości, popijane wodą. Tabletki połyka się bez rozgryzania. Depresja – dorośli: dawka zalecana 100 mg/dobę; leczenie rozpoczyna się od 50 mg lub 100 mg w pojedynczej dawce wieczornej. Dawkowanie ocenia się i w razie potrzeby koryguje w ciągu 3–4 tygodni od rozpoczęcia, a następnie gdy jest to klinicznie uzasadnione. Przy niewystarczającej odpowiedzi po kilku tygodniach można stopniowo zwiększać dawkę do maksymalnie 300 mg/dobę, licząc się z możliwym wzrostem częstości działań niepożądanych. Leczenie prowadzi się odpowiednio długo – przynajmniej 6 miesięcy, do ustąpienia objawów. Depresja – dzieci i młodzież: nie stosuje się w leczeniu dużych zaburzeń depresyjnych poniżej 18. roku życia. Zaburzenia obsesyjno-kompulsyjne – dorośli: zakres 100–300 mg/dobę; rozpoczyna się od 50 mg/dobę. Przy niewystarczającej odpowiedzi po kilku tygodniach można stopniowo zwiększać dawkę do maksymalnie 300 mg/dobę, z możliwym wzrostem częstości działań niepożądanych. Ze względu na przewlekły charakter OCD u pacjentów z pozytywną odpowiedzią warto rozważyć kontynuację leczenia ponad 10 tygodni. Zasadność dalszego leczenia ocenia się okresowo. Nie wykazano skuteczności leczenia OCD dłuższego niż 24 tygodnie. OCD – dzieci i młodzież: dawka początkowa dla dzieci powyżej 8. roku życia i młodzieży to 25 mg/dobę, najlepiej przed snem. Dawkę można zwiększać o 25 mg co 4–7 dni przy dobrej tolerancji, aż do dawki skutecznej, która zwykle wynosi 50–200 mg/dobę. Dawka maksymalna u dzieci nie powinna przekraczać 200 mg/dobę. Sposób dawkowania: dawki do 150 mg można podawać jednorazowo, najlepiej wieczorem; dawkę dobową powyżej 150 mg zaleca się dzielić na 2 lub 3 dawki. u dzieci dawkę dobową powyżej 50 mg podaje się w dwóch dawkach podzielonych, a przy dawkach nierównych większą część podaje się przed snem. Dawkę dostosowuje się ostrożnie i indywidualnie do najmniejszej skutecznej. Niewydolność wątroby lub nerek: leczenie rozpoczyna się od małych dawek, przy stałej kontroli chorego. Odstawianie: należy unikać nagłego przerwania – dawkę zmniejsza się stopniowo, przez co najmniej 1–2 tygodnie, aby ograniczyć ryzyko objawów odstawienia. przy nasilonych objawach odstawienia można powrócić do poprzedniej dawki, a następnie zmniejszać ją wolniej.

Bezwzględne przeciwwskazania: - jednoczesne stosowanie z tyzanidyną oraz inhibitorami MAO - jednoczesne stosowanie z pimozydem - jednoczesne stosowanie z ramelteonem - skojarzenie z terfenadyną, astemizolem lub cyzaprydem ze względu na ryzyko wydłużenia odstępu QT i torsades de pointes Ostrożnie: - dzieci i młodzież poniżej 18 lat, poza zaburzeniami obsesyjno-kompulsyjnymi - pacjenci z zachowaniami samobójczymi w wywiadzie lub nasilonymi wyobrażeniami samobójczymi - młodzi dorośli poniżej 25 lat z uwagi na zwiększone ryzyko zachowań samobójczych - wiek podeszły, z wolniejszym zwiększaniem dawki - niewydolność wątroby lub nerek, z rozpoczęciem od małej dawki - drgawki w wywiadzie oraz niestabilna padaczka - jednoczesne stosowanie z lekami serotoninergicznymi i (lub) neuroleptycznymi oraz z buprenorfiną lub buprenorfiną z naloksonem ze względu na ryzyko zespołu serotoninowego i złośliwego zespołu neuroleptycznego - cukrzyca, z możliwą koniecznością dostosowania dawek leków przeciwcukrzycowych - zwiększone ciśnienie wewnątrzgałkowe oraz ryzyko ostrej jaskry z wąskim kątem przesączania - stany predysponujące do krwawień oraz jednoczesne stosowanie leków wpływających na czynność płytek krwi lub zwiększających ryzyko krwawień - równoczesne stosowanie z terapią elektrowstrząsową - mania lub hipomania w wywiadzie

Nieodwracalne inhibitory MAO, w tym linezolid: nie powinny być stosowane łącznie z uwagi na ryzyko wystąpienia zespołu serotoninowego. Ogólnie leków z grupy SSRI nie należy podawać pacjentom otrzymującym inhibitory MAO ani przez co najmniej 2 tygodnie po ich odstawieniu. Po odstawieniu odwracalnego inhibitora monoaminooksydazy typu A (RIMA) i rozpoczęciu SSRI nie jest wymagany okres bez leczenia; przy odstawianiu SSRI a rozpoczynaniu leku mogącego wywołać poważną reakcję (np. fenelzyna) powinien upłynąć co najmniej tydzień. Mechanizm większości interakcji wynika z hamowania izoenzymów cytochromu P450: wykazano silne hamowanie CYP1A2 i CYP2C19, a w mniejszym stopniu hamowane są CYP2C9, CYP2D6 i CYP3A4. W efekcie substancje czynne i (lub) metabolity leków metabolizowanych w znacznym stopniu przez te izoenzymy mogą osiągać wyższe lub niższe (np. w przypadku klopidogrelu) stężenia w osoczu. Dawki takich leków należy odpowiednio dostosować, monitorować stężenie w osoczu, efekt terapeutyczny i działania niepożądane, a w razie potrzeby zmniejszyć dawki – jest to szczególnie istotne dla leków o wąskim przedziale terapeutycznym. Leki o wąskim przedziale terapeutycznym: przy jednoczesnym stosowaniu z takryną, teofiliną, metadonem, meksyletyną, fenytoiną, karbamazepiną i cyklosporyną pacjenci powinni być starannie monitorowani, ponieważ leki te są metabolizowane przez izoenzymy hamowane przez fluwoksaminę; w razie konieczności zalecana jest zmiana dawkowania. Współistnienie z teofiliną wymaga szczególnej uwagi – fluwoksamina może znacznie zwiększać stężenia teofiliny w osoczu i leków tych nie należy podawać razem, a jeśli jest to nieuniknione, dawkę teofiliny należy zmniejszyć o połowę i ściślej kontrolować jej stężenia. Pimozyd: z uwagi na wąski indeks terapeutyczny i wpływ na wydłużanie odstępu QT jednoczesne stosowanie jest przeciwwskazane. Ramelteon: skrajnie nasilona ekspozycja – AUC ramelteonu zwiększyło się około 190-krotnie, a Cmax około 70-krotnie. Trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne i neuroleptyki: odnotowano zwiększenie ustabilizowanych wcześniej stężeń w osoczu tych spośród trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych (klomipramina, imipramina, amitryptylina) i neuroleptyków (klozapina, olanzapina, kwetiapina), które są w znaczącym stopniu metabolizowane przez izoenzym 1A2; po rozpoczęciu leczenia należy rozważyć zmniejszenie ich dawki. Podczas równoczesnego stosowania tiorydazyny odnotowano pojedyncze przypadki kardiotoksyczności. Benzodiazepiny: stężenia w osoczu benzodiazepin o metabolizmie oksydacyjnym (triazolam, midazolam, alprazolam, diazepam) wydają się zwiększać, dlatego ich dawki należy zmniejszyć. Inne leki o zwiększanym stężeniu: ropinirol – możliwe zwiększenie stężenia w osoczu i większe ryzyko przedawkowania, co może wymagać kontrolowania stanu pacjenta i zmniejszenia dawki podczas leczenia i po jego odstawieniu; propranolol – stężenie w osoczu zwiększa się, przez co może być konieczne zmniejszenie dawki. Leki przeciwzakrzepowe: przy jednoczesnym stosowaniu stężenie warfaryny w osoczu było znacząco zwiększone, a czas protrombinowy wydłużony; u pacjentów leczonych jednocześnie doustnymi lekami przeciwzakrzepowymi ryzyko krwotoku może być zwiększone, dlatego wymagają ścisłej kontroli. SSRI mogą nasilać działanie przeciwzakrzepowe niektórych leków, w tym acenokumarolu i warfaryny. Leki przeciwhistaminowe/wydłużające QT: możliwe jest zwiększenie stężeń astemizolu lub terfenadyny przez hamowanie ich metabolizmu wątrobowego, ze wzrostem ryzyka komorowych zaburzeń rytmu – łącznego stosowania należy unikać. Ostrożności wymaga także skojarzenie z terfenadyną, astemizolem, cyzaprydem i sildenafilem. Interakcje serotoninergiczne (farmakodynamiczne): działanie serotoninergiczne może się nasilać w skojarzeniu z innymi lekami serotoninergicznymi (tramadol, buprenorfina, buprenorfina z naloksonem, tryptany, leki z grupy SSRI, preparaty dziurawca) i może spowodować stan potencjalnie zagrażający życiu. Fluwoksamina może hamować metabolizm frowatryptanu i zolmitryptanu. Opisano też przypadki zespołu serotoninowego przy stosowaniu opioidów – m.in. oksykodonu z fluwoksaminą. Lit (i prawdopodobnie tryptofan) nasila działanie serotoninergiczne fluwoksaminy – skojarzenie z litem stosowano w leczeniu ciężko chorych pacjentów niereagujących na leki, ale należy je stosować ostrożnie u pacjentów z ciężką, lekooporną depresją. Istnieje ryzyko toksyczności ośrodkowej wskutek synergistycznego działania serotoninergicznego przy jednoczesnym stosowaniu z sybutraminą. Leki działające na płytki krwi: ponieważ SSRI bywają wiązane z zaburzeniami krzepnięcia i innymi wpływami na krew, zaleca się ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu leków wpływających na czynność płytek. Selegilina: jest nieodwracalnym selektywnym inhibitorem monoaminooksydazy typu B; opisano poważne działania niepożądane przy łącznym stosowaniu z SSRI, w części przypadków przypominające potencjalnie śmiertelny zespół serotoninowy. SSRI zasadniczo nie należy podawać pacjentom otrzymującym selegilinę ani przez co najmniej 2 tygodnie po jej odstawieniu. Leki przeciwpsychotyczne, przewód pokarmowy, znieczulenie: opisano ostrą dystonię u pacjenta otrzymującego fluwoksaminę i metoklopramid. Zaleca się unikać łączenia fluwoksaminy z alosetronem. Istnieje też wpływ fluwoksaminy na inhibitory pompy protonowej, w tym omeprazol. Fluwoksamina wpływa również na metabolizm takryny, ropiwakainy oraz tyzanidyny. Kofeina: stężenia kofeiny w osoczu mogą się zwiększać, dlatego osoby spożywające duże ilości napojów zawierających kofeinę powinny ograniczyć ich spożycie, jeśli wystąpią działania niepożądane zależne od kofeiny (drżenie, kołatanie serca, nudności, niepokój, bezsenność). Palenie tytoniu: stężenia fluwoksaminy w surowicy były niższe u palaczy niż u osób niepalących – przypuszczalnie wskutek stymulacji jej metabolizmu wątrobowego przez wielopierścieniowe węglowodory zawarte w dymie tytoniowym. Bez istotnego wpływu: fluwoksamina nie wpływa na stężenie digoksyny ani atenololu w osoczu.

Do najczęstszych i klinicznie dominujących należą zaburzenia żołądkowo-jelitowe; często: ból brzucha, zaparcie, biegunka, suchość w ustach, niestrawność, nudności, wymioty. Nudności i wymioty są najczęściej zgłaszanymi reakcjami. Zaburzenia neurologiczne i psychiczne: często pobudzenie psychoruchowe, nerwowość, lęk, bezsenność, senność, drżenie, ból głowy, zawroty głowy. W pierwszych dniach terapii możliwe nasilenie lęku. Niezbyt często: zaburzenia pozapiramidowe, ataksja; rzadko: drgawki. Z częstością nieznaną: zespół serotoninowy, zdarzenia przypominające złośliwy zespół neuroleptyczny, akatyzja/niepokój psychoruchowy, parestezje, zaburzenia smaku. W obrębie zaburzeń psychicznych niezbyt często występują omamy, dezorientacja, agresja, rzadko mania, a z częstością nieznaną myśli samobójcze i zachowania samobójcze. Zaburzenia endokrynologiczne i metaboliczne: często anoreksja; z częstością nieznaną hiperprolaktynemia, nieprawidłowe wydzielanie hormonu antydiuretycznego, hiponatremia oraz zwiększenie i zmniejszenie masy ciała. Zaburzenia serca i naczyniowe: często kołatanie serca i tachykardia; niezbyt często niedociśnienie ortostatyczne. Opisano bradykardię ze zmianami w EKG. Z częstością nieznaną obserwuje się objawy krwotoczne, tj. krwawienia z przewodu pokarmowego, krwawienia ginekologiczne, wybroczyny, plamicę. Zaburzenia skóry: często nadmierne pocenie się; niezbyt często skórne reakcje nadwrażliwości (w tym obrzęk naczynioruchowy, wysypka, świąd); rzadko nadwrażliwość na światło; z częstością nieznaną zespół Stevensa-Johnsona, toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka, rumień wielopostaciowy. Zaburzenia wątroby: rzadko zaburzenia czynności wątroby. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe: niezbyt często bóle stawów i bóle mięśni; z częstością nieznaną złamania kości. Badania epidemiologiczne, przeprowadzone głównie u pacjentów w wieku 50 lat i starszych, wykazały zwiększone ryzyko złamań kości u przyjmujących SSRI i trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne; mechanizm prowadzący do tego ryzyka jest nieznany. Zaburzenia oka: z częstością nieznaną jaskra i rozszerzenie źrenic. Zaburzenia nerek i dróg moczowych: z częstością nieznaną zaburzenia oddawania moczu (w tym zatrzymanie moczu, nietrzymanie moczu, częstomocz, oddawanie moczu w nocy i mimowolne oddawanie moczu). Zaburzenia układu rozrodczego i piersi: niezbyt często nieprawidłowy (opóźniony) wytrysk; rzadko mlekotok; z częstością nieznaną anorgazmia, zaburzenia miesiączkowania (brak miesiączki, skąpe miesiączki, krwotok maciczny, krwotok miesiączkowy) oraz krwotok poporodowy. Zaburzenia ogólne: często astenia i złe samopoczucie; z częstością nieznaną zespół odstawienia, w tym zespół odstawienia u noworodka. Zaprzestanie leczenia, zwłaszcza nagłe, często prowadzi do wystąpienia objawów odstawienia. W przypadku zwiększenia stężenia enzymów wątrobowych w surowicy zaleca się odstawienie leku.

Nie zaleca się stosowania w ciąży, chyba że stan kliniczny kobiety bezwzględnie wymaga leczenia fluwoksaminą; nie należy stosować w czasie ciąży, chyba że stan kliniczny kobiety wymaga leczenia fluwoksaminą. Analogiczne zastrzeżenie dotyczy osób planujących ciążę – nie należy stosować u osób planujących ciążę, chyba że stan kliniczny pacjentki lub pacjenta wymaga leczenia fluwoksaminą. Ryzyko okołoporodowe: stosowanie SSRI w ciąży, zwłaszcza w późnej ciąży, może zwiększać ryzyko przetrwałego nadciśnienia płucnego noworodka (PPHN). Obserwowane ryzyko wynosiło ok. 5 przypadków na 1000 ciąż, wobec 1–2 przypadków PPHN na 1000 ciąż w populacji ogólnej. Ekspozycja w końcowym okresie ciąży: opisano pojedyncze przypadki objawów odstawienia u noworodka w wyniku stosowania fluwoksaminy przez matkę w końcowym okresie ciąży. U noworodków narażonych na SSRI w III trymestrze wystąpiły: trudności z karmieniem i (lub) oddychaniem, napady padaczkowe, niestabilność temperatury ciała, hipoglikemia, drżenia, nieprawidłowe napięcie mięśni, drżączka ze zdenerwowania, sinica, zdenerwowanie, ospałość, senność, wymioty, problemy ze snem i ciągły płacz; zaburzenia te mogą wymagać przedłużenia hospitalizacji. Dane obserwacyjne wskazują na zwiększone (mniej niż dwukrotnie) ryzyko krwotoku poporodowego po narażeniu na SSRI lub SNRI w ciągu miesiąca przed porodem. Laktacja: przeciwwskazany – fluwoksamina jest wydzielana w niewielkich ilościach do mleka kobiecego, dlatego nie powinna być stosowana u kobiet karmiących piersią. Płodność: badania toksycznego wpływu na rozrodczość u zwierząt wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję samców i samic oraz możliwy wpływ na jakość nasienia. Z opisów przypadków stosowania niektórych SSRI u ludzi wynika, że wpływ na jakość nasienia jest przemijający; dotychczas nie zaobserwowano wpływu na płodność u ludzi.

W dawkach do 150 mg nie wpływa lub wpływa w sposób nieistotny na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn. U zdrowych ochotników nie stwierdzono wpływu na sprawność psychoruchową związaną z kierowaniem pojazdami i obsługą maszyn. Z uwagi na możliwość nadmiernej senności w trakcie leczenia zaleca się ostrożność do czasu ustalenia indywidualnej reakcji.

Wchłanianie: całkowite po podaniu doustnym, z maksymalnym stężeniem w osoczu w ciągu 3–8 godz. Całkowita biodostępność wynosi średnio 53% wskutek efektu pierwszego przejścia przez wątrobę. Pokarm nie zmienia farmakokinetyki; wiązanie z białkami osocza in vitro ok. 80%, objętość dystrybucji ok. 25 l/kg. Metabolizm: intensywna biotransformacja wątrobowa, głównie na drodze oksydacyjnej demetylacji. In vitro głównym izoenzymem odpowiadającym za metabolizm jest CYP2D6, jednak stężenia w osoczu u osób wolno metabolizujących z udziałem CYP2D6 są tylko nieznacznie większe niż u intensywnie metabolizujących. Powstaje co najmniej dziewięć metabolitów wydalanych przez nerki; dwa główne wykazują minimalną aktywność farmakologiczną, a pozostałe uznawane są za nieaktywne. Hamowanie CYP: silny inhibitor CYP1A2 i CYP2C19; umiarkowanie silna inhibicja CYP2C9, CYP2D6 i CYP3A4. Eliminacja: wydalanie głównie z moczem; ok. 2% dawki w postaci niezmienionej. Średni okres półtrwania w osoczu wynosi ok. 13–15 godz. po dawce pojedynczej i nieco dłużej (17–22 godz.) przy dawkowaniu wielokrotnym. Stan stacjonarny osiągany zwykle w ciągu 10–14 dni. Farmakokinetyka: liniowa po dawce pojedynczej; w stanie równowagi stężenia są większe niż przewidywane i rosną nieproporcjonalnie po zwiększeniu dawek dobowych. Populacje szczególne: farmakokinetyka podobna u zdrowych dorosłych, osób w podeszłym wieku i pacjentów z niewydolnością nerek. Metabolizm jest zaburzony w chorobach wątroby. W zaburzeniach wątroby lub nerek zaleca się rozpoczęcie terapii od małej dawki i uważne monitorowanie; wg innej informacji modyfikację dawki należy rozważyć jedynie w niewydolności wątroby, gdyż brak dowodów kumulacji w niewydolności nerek. Zaleca się odstawienie w razie zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych w surowicy. U osób w podeszłym wieku należy rozważyć modyfikację dawki, ponieważ klirens może być zmniejszony. Dzieci i młodzież: stężenia w stanie równowagi były dwukrotnie większe u dzieci (6–11 lat) niż u młodzieży (12–17 lat); u młodzieży zbliżone do wartości u dorosłych.