Folinian wapnia

Odtrutka stosowana w leczeniu przeciwnowotworowym. Sól wapniowa kwasu 5-formylo-4-hydroksyfoliowego; sól wapniowa kwasu folinowego (1:1). Czynny metabolit kwasu folinowego; koenzym niezbędny w biosyntezie kwasów nukleinowych podczas leczenia cytotoksycznego. Neutralizacja antagonistów kwasu foliowego: zmniejsza toksyczność i neutralizuje antagonistów kwasu foliowego, takich jak metotreksat. Wykorzystuje ten sam przenośnik błonowy co antagoniści kwasu foliowego i współzawodniczy z nimi w transporcie do komórki, stymulując wypływ antagonistów. Chroni komórki przed działaniem antagonistów kwasu foliowego przez wysycenie puli zredukowanego folinianu. Jako źródło wcześniej zredukowanego H-4 folinianu przełamuje blokadę antagonistów folinianu, dostarczając inną formę koenzymu kwasu foliowego. Modulacja fluoropirymidyn: biochemicznie moduluje działanie fluoropirymidyny (5-fluorouracyl), zwiększając jej działanie cytotoksyczne. 5-FU hamuje aktywność syntetazy tymidynowej (TS) – enzymu uczestniczącego w biosyntezie pirymidyny. Nasila hamowanie TS przez zwiększenie wewnątrzkomórkowej puli folinianu, stabilizując kompleks 5-FU–TS i zwiększając jego aktywność.

Zmniejszanie toksyczności i neutralizowanie działania antagonistów kwasu foliowego, m.in. metotreksatu stosowanego w terapii cytotoksycznej (tzw. leczenie ochronne folinianem wapnia), oraz w przypadkach przedawkowania antagonistów kwasu foliowego, u dorosłych i dzieci; w skojarzeniu z 5-fluorouracylem w leczeniu cytotoksycznym.

Droga podania: wyłącznie dożylnie lub domięśniowo. W infuzji dożylnej nie przekraczać szybkości 160 mg/min ze względu na zawartość jonów wapniowych. Przed infuzją rozcieńczać 0,9% roztworem chlorku sodu lub 5% roztworem glukozy. Ochronne (ratunkowe) działanie w terapii metotreksatem: schemat dawkowania ściśle zależy od sposobu i metody podawania średnich i dużych dawek metotreksatu i jest określany na podstawie protokołu dawkowania metotreksatu. Konieczne, gdy metotreksat stosuje się w dawkach większych niż 500 mg/m² pc. Do rozważenia przy dawkach metotreksatu od 100 do 500 mg/m² pc. Dawkowanie i czas stosowania zależą od rodzaju leczenia i dawkowania metotreksatu, objawów toksyczności oraz indywidualnej zdolności wydalania metotreksatu. Schemat: pierwsza dawka 15 mg (6–12 mg/m² pc.) w ciągu 12–24 godz. (najpóźniej 24 godz.) po rozpoczęciu infuzji metotreksatu. Powtarzać co 6 godz. przez 72 godz. Po kilku dawkach pozajelitowych możliwa zmiana na podanie doustne. Wchłanianie jelitowe: u chorych z zespołami złego wchłaniania lub innymi chorobami przewodu pokarmowego z zaburzonym wchłanianiem jelitowym leczenie ochronne podawać pozajelitowo. Dawki powyżej 25 do 50 mg podawać pozajelitowo ze względu na wysycenie wchłaniania jelitowego. Monitorowanie i modyfikacja: integralną częścią terapii ochronnej jest zapewnienie szybkiego wydalania metotreksatu – utrzymywanie wysokiej produkcji moczu i alkalizacja moczu. Monitorować czynność nerek przez codzienny pomiar stężenia kreatyniny w surowicy. Resztkowe stężenie metotreksatu oznaczać po 48 godz. od rozpoczęcia infuzji; przy wartości >0,5 µmol/l dostosować dawkę folinianu. Dawka dodatkowa co 6 godz. przez 48 godz. lub do stężenia metotreksatu <0,05 µmol/l: przy ≥0,5 µmol/l – 15 mg/m² pc.; przy ≥1,0 µmol/l – 100 mg/m² pc.; przy ≥2,0 µmol/l – 200 mg/m² pc. Leczenie skojarzone z 5-fluorouracylem (rak jelita grubego zaawansowany lub z przerzutami, dorośli i w podeszłym wieku): stosowane różne dawki i schematy, dawki optymalnej nie ustalono. Brak danych o takim leczeniu skojarzonym u dzieci. - Schemat dwutygodniowy: folinian 200 mg/m² pc. w 2-godz. infuzji dożylnej, następnie 5-fluorouracyl 400 mg/m² pc. w bolusie i 5-fluorouracyl 600 mg/m² pc. w 22-godz. infuzji dożylnej przez dwa kolejne dni, co 2 tygodnie w dniu 1. i 2. - Schemat tygodniowy: folinian 20 mg/m² pc. w bolusie lub 200–500 mg/m² pc. w 2-godz. infuzji dożylnej oraz 5-fluorouracyl 500 mg/m² pc. w bolusie w połowie lub pod koniec infuzji folinianu. - Schemat miesięczny: folinian 20 mg/m² pc. w bolusie lub 200–500 mg/m² pc. w 2-godz. infuzji dożylnej, następnie natychmiast 5-fluorouracyl 425 mg/m² pc. lub 370 mg/m² pc. w bolusie, przez 5 kolejnych dni. Możliwa modyfikacja dawki 5-fluorouracylu i odstępów między dawkami zależnie od stanu chorego, odpowiedzi i toksyczności ograniczającej dawkę; zmniejszenie dawki folinianu nie jest konieczne. Przedawkowanie/toksyczność antagonistów kwasu foliowego: - Trymetreksat – zapobieganie: folinian podawać codziennie podczas leczenia trymetreksatem i przez 72 godz. po ostatniej dawce. Dożylnie 20 mg/m² pc. w ciągu 5–10 min co 6 godz. do dawki dobowej 80 mg/m² pc., albo doustnie w czterech równych dawkach po 20 mg/m² pc. Dawkę dobową dostosować do nasilenia zmian hematologicznych wywołanych trymetreksatem. - Trymetreksat – przedawkowanie: możliwe po dawkach trymetreksatu >90 mg/m² pc. bez jednoczesnego folinianu; po zakończeniu podawania trymetreksatu – folinian 40 mg/m² pc. dożylnie co 6 godz. przez 3 dni. - Trymetoprym: po zakończeniu leczenia trymetoprymem folinian 3–10 mg na dobę do uzyskania prawidłowego obrazu krwi. - Pirymetamina: przy dużych dawkach lub długotrwałym leczeniu małymi dawkami pirymetaminy jednocześnie folinian 5–50 mg na dobę, zależnie od obrazu krwi obwodowej. O liczbie cykli leczenia decyduje lekarz.

Bezwzględne przeciwwskazania: - niedokrwistość złośliwa oraz inne niedokrwistości z niedoboru witaminy B12 - stosowanie w skojarzeniu z metotreksatem lub 5-fluorouracylem w ciąży i w okresie karmienia piersią - podanie dokanałowe (zgłaszano zgony po dokanałowym podaniu po przedawkowaniu metotreksatu tą drogą) Ostrożnie: - wyłącznie w skojarzeniu z metotreksatem lub 5-fluorouracylem, pod nadzorem specjalisty doświadczonego w chemioterapii przeciwnowotworowej - możliwość maskowania objawów niedokrwistości złośliwej i innych niedokrwistości z niedoboru witaminy B12 - makrocytemia wywołana lekami cytotoksycznymi (hydroksykarbamid, cytarabina, merkaptopuryna, tioguanina), której nie należy leczyć kwasem folinowym - padaczka leczona fenobarbitalem, fenytoiną, prymidonem lub pochodnymi kwasu bursztynowego (ryzyko nasilenia napadów wskutek zmniejszenia stężenia leków przeciwpadaczkowych) - pacjenci w podeszłym wieku lub osłabieni, ze względu na nasilenie toksyczności 5-fluorouracylu - objawy toksyczności ze strony przewodu pokarmowego przy skojarzeniu z 5-fluorouracylem, aż do ich całkowitego ustąpienia - biegunka i (lub) zapalenie błony śluzowej jamy ustnej podczas stosowania z 5-fluorouracylem, z ryzykiem gwałtownego pogorszenia i zgonu - wcześniejsza radioterapia (zalecane rozpoczynanie od zmniejszonej dawki 5-fluorouracylu) - niewydolność nerek, w tym wywołana metotreksatem, związana ze spowolnieniem eliminacji metotreksatu - unikanie nadmiernych dawek, które mogą osłabiać działanie przeciwnowotworowe metotreksatu, zwłaszcza w nowotworach ośrodkowego układu nerwowego, gdzie dochodzi do kumulacji - kontrola stężenia wapnia u pacjentów leczonych jednocześnie 5-fluorouracylem i uzupełnianie niedoborów

Antagoniści kwasu foliowego: z antagonistami kwasu foliowego (m.in. kotrymoksazol, pirymetamina) – osłabienie lub całkowite zniesienie ich działania. Leki przeciwpadaczkowe: osłabienie działania fenobarbitalu, prymidonu, fenytoiny oraz pochodnych kwasu bursztynowego i zwiększenie częstości napadów padaczkowych – wskutek nasilenia metabolizmu wątrobowego (foliniany jako kofaktor), co zmniejsza aktywność enzymu. 5-Fluorouracyl: jednoczesne podanie nasila zarówno skuteczność, jak i toksyczność 5-fluorouracylu. Ponadto folinian wapnia i fluorouracyl wykazują niezgodność farmaceutyczną po zmieszaniu w różnych proporcjach, z dodatkiem 5% glukozy lub bez, przy przechowywaniu w pojemnikach z PVC.

Brak odpowiednich i dobrze kontrolowanych badań u kobiet w ciąży oraz w okresie karmienia piersią; nie przeprowadzono również badań toksycznego wpływu na reprodukcję u zwierząt. W razie konieczności stosowania metotreksatu lub innych antagonistów kwasu foliowego w ciąży lub podczas laktacji nie ma ograniczeń dotyczących stosowania folinianu wapnia w celu zmniejszenia lub przeciwdziałania toksyczności. Natomiast 5-fluorouracyl jest zasadniczo przeciwwskazany w ciąży i podczas karmienia piersią, co odnosi się także do jednoczesnego stosowania folinianu wapnia z 5-fluorouracylem. Laktacja: ograniczone – nie wiadomo, czy folinian wapnia przenika do mleka ludzkiego. Dopuszczalne w okresie karmienia piersią, jeśli jest to konieczne ze względów terapeutycznych.

Brak danych wskazujących na wpływ folinianu wapnia na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Racemat, którego aktywnym enancjomerem jest forma L (L-5-formylotetrahydrofolian). Folinian wapnia jest racematem, którego forma L (L-5-formylo-THF) jest aktywnym enancjomerem. Metabolizm: głównym metabolitem jest kwas 5-metylotetrahydrofoliowy (5-metylo-THF), wytwarzany głównie w wątrobie i błonie śluzowej jelita. Wchłanianie po podaniu domięśniowym: biodostępność układowa porównywalna z dożylną, ale osiągane stężenie maksymalne w osoczu (Cmax) jest mniejsze. Farmakokinetyka: maksymalne stężenie substancji macierzystej (kwas D/L-5-formylotetrahydrofoliowy) osiągane po 10 min od podania dożylnego. Stężenie nieaktywnego izomeru D większe niż aktywnego L-5-formylotetrahydrofolianu. Eliminacja: okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi 32–35 min dla aktywnej formy L oraz 352–485 min dla nieaktywnej formy D; całkowity końcowy okres półtrwania czynnych metabolitów około 6 godzin (po podaniu dożylnym i domięśniowym). Wydalanie: w 80–90% z moczem (nieczynne metabolity 5- i 10-formylotetrahydrofoliany), w 5–8% z kałem.