Folitropina beta

Rekombinowany ludzki hormon folikulotropowy (FSH); gonadotropina; grupa farmakoterapeutyczna: hormony płciowe i modulatory układu płciowego, gonadotropiny; kod ATC G03GA06. Otrzymywany techniką rekombinacji DNA z wykorzystaniem linii komórek jajnika chomika chińskiego, transfekowanych genami kodującymi podjednostki ludzkiego FSH; pierwszorzędowa sekwencja aminokwasowa identyczna z naturalnym ludzkim FSH. FSH fizjologicznie wydzielany przez przedni płat przysadki wraz z hormonem luteinizującym. Gonadotropiny stymulują prawidłowe funkcjonowanie gonad oraz wydzielanie hormonów płciowych u obu płci – u kobiet FSH pobudza rozwój i dojrzewanie pęcherzyków oraz komórek jajowych, u mężczyzn odgrywa rolę w spermatogenezie. Mechanizm: FSH niezbędny do prawidłowego wzrostu i dojrzewania pęcherzyków jajnikowych oraz do wytwarzania steroidów płciowych. U kobiet odpowiednie stężenie FSH warunkuje zapoczątkowanie wzrostu pęcherzyków w jajniku; od stężenia FSH zależy liczba dojrzewających pęcherzyków oraz czas dojrzewania. Stosowany do stymulacji rozwoju pęcherzyków i wytwarzania steroidów w wybranych przypadkach nieprawidłowej czynności gonad, a także do pobudzenia rozwoju mnogich pęcherzyków jajnikowych w programach wspomaganego rozrodu. Po leczeniu zazwyczaj podaje się hCG w celu zakończenia fazy dojrzewania pęcherzyków jajnikowych, wznowienia podziału mejotycznego oraz pęknięcia pęcherzyka.

Kobiety – leczenie niepłodności. Brak owulacji, w tym w przebiegu zespołu policystycznych jajników (PCOS), u kobiet niereagujących na cytrynian klomifenu. Kontrolowana hiperstymulacja jajników w celu uzyskania mnogich pęcherzyków w technikach wspomaganego rozrodu – zapłodnienie pozaustrojowe z transferem zarodka (IVF/ET), transfer gamet do jajowodu (GIFT) oraz docytoplazmatyczne wstrzyknięcie plemnika (ICSI). Mężczyźni. Zaburzenia spermatogenezy w przebiegu hipogonadyzmu hipogonadotropowego.

Podawany podskórnie; ze względu na znaczne między- i wewnątrzosobnicze różnice w reakcji jajników na egzogenne gonadotropiny nie jest możliwe opracowanie jednolitego schematu dawkowania. Dawkę dobiera się indywidualnie, w zależności od uzyskanej reakcji jajników, co wymaga oceny ultrasonograficznej rozwoju pęcherzyków jajnikowych; pomocne może być również jednoczesne oznaczanie stężenia estradiolu w surowicy krwi. Brak owulacji: schemat sekwencyjny – początkowo 50 j.m./dobę, utrzymywane przez przynajmniej siedem dni. Przy braku reakcji jajników dawkę dobową zwiększa się stopniowo aż do momentu, w którym wzrost pęcherzyków i (lub) stężenie estradiolu w osoczu będą świadczyły o odpowiedniej odpowiedzi farmakodynamicznej; za optymalny uznaje się dobowy wzrost stężenia estradiolu o 40–100%. Dawkę utrzymuje się do osiągnięcia warunków przedowulacyjnych, tj. gdy można ultrasonograficznie potwierdzić obecność pęcherzyka dominującego o średnicy co najmniej 18 mm i (lub) stężenie estradiolu w osoczu utrzymuje się w granicach 300–900 pg/ml (1000–3000 pmol/l); zwykle wystarcza 7 do 14 dni leczenia. Następnie przerywa się podawanie i można wywołać owulację poprzez podanie ludzkiej gonadotropiny kosmówkowej (hCG). Przy zbyt dużej liczbie reagujących pęcherzyków lub zbyt szybkim wzroście estradiolu, tzn. gdy stężenie estradiolu rośnie ponad dwukrotnie w ciągu dwóch lub trzech kolejnych dni, dawkę dobową zmniejsza się. Kontrolowana hiperstymulacja jajników w programach wspomaganego rozrodu: dawka początkowa 100–225 j.m., stosowana przez przynajmniej pierwsze cztery dni, następnie dostosowywana indywidualnie, w zależności od reakcji jajników. Skuteczna dawka podtrzymująca 75–375 j.m. stosowana przez 6–12 dni, choć niekiedy konieczne jest przedłużenie okresu leczenia. Można podawać samodzielnie lub w połączeniu z analogiem GnRH, agonistą albo antagonistą, w celu zapobieżenia przedwczesnej luteinizacji; podczas stosowania agonisty GnRH wymagana może być wyższa dawka w celu uzyskania odpowiedniej odpowiedzi pęcherzykowej. Ostatnią fazę dojrzewania pęcherzyków wywołuje się hCG po stwierdzeniu co najmniej trzech pęcherzyków o średnicach 16–20 mm i przy dobrej odpowiedzi estradiolowej (300–400 pg/ml (1000–1300 pmol/l) dla każdego pęcherzyka o średnicy powyżej 18 mm); pobranie oocytu następuje 34–35 godzin później. Mężczyźni: 450 j.m./tydzień, zwykle w trzech dawkach po 150 j.m., równocześnie z hCG. Leczenie skojarzone z hCG kontynuuje się przez co najmniej 3 do 4 miesięcy, aby można spodziewać się jakiejkolwiek poprawy spermatogenezy; badanie nasienia w celu oceny skuteczności zaleca się po 4 do 6 miesiącach od rozpoczęcia leczenia. Przy braku właściwej reakcji leczenie skojarzone można kontynuować – dla uzyskania spermatogenezy nawet do 18 miesięcy lub dłużej. Ogólne doświadczenie kliniczne obejmuje stosowanie w trzech cyklach terapeutycznych w obu wskazaniach; w zapłodnieniu pozaustrojowym skuteczność nie zmienia się podczas pierwszych czterech cykli, po czym stopniowo się zmniejsza. Zaleca się mniejsze całkowite dawki w krótszym okresie leczenia niż zazwyczaj przy FSH z moczu – dla optymalnego rozwoju pęcherzyków i zmniejszenia ryzyka niepożądanej hiperstymulacji jajników. Podawany podskórnie, ze zmianą miejsca podawania, aby uniknąć lipoatrofii.

Bezwzględne przeciwwskazania: - nowotwory jajnika, piersi, macicy, jąder, przysadki lub podwzgórza - pierwotna niewydolność gonad - krwawienie z pochwy o nieznanej przyczynie - torbiele lub powiększenie jajników niezwiązane z zespołem policystycznych jajników - wady rozwojowe narządów płciowych uniemożliwiające zajście w ciążę - włókniakomięśniaki macicy uniemożliwiające zajście w ciążę Ostrożnie: - możliwa obecność śladowych ilości streptomycyny i (lub) neomycyny, mogących wywołać reakcje uczuleniowe u osób wrażliwych - niedoczynność tarczycy, niewydolność kory nadnerczy, hiperprolaktynemia oraz guzy przysadki lub podwzgórza wymagające leczenia przed terapią - ryzyko zespołu hiperstymulacji jajników, w ciężkiej postaci zagrażającego życiu - czynniki ryzyka wzmożonej odpowiedzi jajników zwiększające podatność na OHSS - ryzyko ciąży mnogiej i porodów mnogich z powikłaniami dla matki i płodów - zwiększone ryzyko ciąży pozamacicznej u kobiet leczonych metodami wspomaganego rozrodu - ryzyko zdarzeń zakrzepowo-zatorowych w naczyniach żylnych lub tętniczych - czynniki ryzyka zakrzepicy: przebyte zdarzenia zakrzepowo-zatorowe u pacjentki lub w rodzinie, znaczna otyłość, skłonność do zakrzepicy - ryzyko skrętu jajnika, zwłaszcza przy przebytej operacji jamy brzusznej, wcześniejszym skręcie, torbieli jajnika lub jajnikach policystycznych - pierwotna niewydolność jąder u mężczyzn, u których leczenie jest nieskuteczne - obecność alkoholu benzylowego, mogącego wywołać reakcje rzekomoanafilaktyczne i kwasicę metaboliczną, u kobiet w ciąży lub karmiących piersią oraz przy chorobach wątroby lub nerek

Jednoczesne stosowanie z cytrynianem klomifenu może nasilać reakcję pęcherzyków jajnikowych. Po desensytyzacji przysadki wywołanej agonistą GnRH dla uzyskania odpowiedniej odpowiedzi pęcherzykowej konieczna może być wyższa dawka.

U kobiet: u ok. 4% leczonych występuje zespół hiperstymulacji jajników (OHSS); z zespołem tym wiążą się: ból w obrębie miednicy i (lub) zastój krwi, ból brzucha i (lub) wzdęcie, dolegliwości piersi oraz powiększenie jajników. Często: ból głowy; wzdęcie; ból brzucha; zespół hiperstymulacji jajników (OHSS); ból w obrębie miednicy; reakcja w miejscu wstrzyknięcia (siniaki, ból, zaczerwienienie, opuchlizna i świąd). Niezbyt często: dyskomfort w jamie brzusznej, zaparcie, biegunka, nudności; dolegliwości ze strony piersi, krwotok maciczny, torbiel jajnika, powiększenie jajników, skręt jajnika, powiększenie macicy, krwotok z pochwy; uogólniona reakcja nadwrażliwości (rumień, pokrzywka, wysypka i świąd). Dolegliwości ze strony piersi obejmują tkliwość, ból i (lub) obrzęk oraz ból sutka. Częstość nieznana: reakcje anafilaktyczne; po wprowadzeniu do obrotu zgłaszano reakcje anafilaktyczne, w tym wymagające hospitalizacji. Reakcje w miejscu podania (domięśniowego lub podskórnego) dotyczą ok. 3% leczonych; większość ma łagodne nasilenie i szybko przemija. Uogólnione reakcje nadwrażliwości występują niezbyt często (ok. 0,2% leczonych). Dodatkowo: ciąże pozamaciczne, poronienia i ciąże mnogie – prawdopodobnie w związku ze stosowaniem technik wspomaganego rozrodu (ART) lub przyszłymi ciążami. Podobnie jak w przypadku innych gonadotropin, podczas jednoczesnego stosowania z hCG rzadko obserwowano chorobę zakrzepowo-zatorową żył lub tętnic. U mężczyzn – często: ból głowy; trądzik, wysypka; torbiel jądra, ginekomastia; reakcja w miejscu wstrzyknięcia (zgrubienie i ból). Częstość nieznana: reakcje anafilaktyczne.

Przeciwwskazana w ciąży. Dane są niewystarczające, by wykluczyć działanie teratogenne rekombinowanego FSH przy nieumyślnym podaniu w czasie ciąży, choć dotąd nie wykazano wpływu na częstość wad wrodzonych; działania teratogennego nie stwierdzono również w badaniach na zwierzętach. Laktacja: ograniczone – brak wystarczających danych klinicznych oraz z badań na zwierzętach dotyczących przenikania folikulotropiny beta do mleka. Przenikanie do mleka kobiecego jest mało prawdopodobne z uwagi na dużą masę cząsteczkową; ewentualnie przenikająca ilość ulegałaby rozkładowi w przewodzie pokarmowym dziecka. Możliwy wpływ na produkcję mleka.

Bez wpływu lub wpływ nieistotny na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Wchłanianie powolne po podaniu podskórnym lub domięśniowym; biodostępność bezwzględna ok. 70–80%. Całkowita biodostępność po podaniu podskórnym ok. 77%. Maksymalne stężenie w osoczu ok. 12 godzin po iniekcji podskórnej lub domięśniowej. Ze względu na przedłużone uwalnianie z miejsca podania oraz okres półtrwania ok. 40 godzin (12–70 godzin), stężenie FSH pozostaje podwyższone przez 24–48 godzin. Kumulacja przy dawkach powtarzanych, ze stanem stacjonarnym w ciągu 3–5 dni. Ponowne podanie tej samej dawki daje stężenie FSH ok. 1,5–2,5 razy większe niż po dawce pojedynczej. Eliminacja powolna, terminalny okres półtrwania 12–70 godzin. Rekombinowany FSH jest biochemicznie bardzo podobny do FSH z ludzkiego moczu i jest w ten sam sposób dystrybuowany, metabolizowany oraz wydalany.