Gabapentyna

Lek przeciwpadaczkowy i przeciwbólowy z grupy gabapentynoidów; strukturalnie analog kwasu gamma-aminomasłowego (GABA). Wykazuje wysokie powinowactwo do podjednostki alfa 2 delta (α2δ), zależnych od potencjału kanałów wapniowych; zaproponowano, że wiązanie z podjednostką α2δ może przyczyniać się do działania przeciwdrgawkowego gabapentyny u zwierząt. Wyniki szerokiego zestawu badań nie wskazują na istnienie innych miejsc wiązania leku poza podjednostką α2δ. Nie wykazuje powinowactwa do receptora GABAA ani GABAB i nie zmienia metabolizmu GABA; nie wiąże się z receptorami innych neuroprzekaźników w mózgu i nie oddziałuje z kanałami sodowymi. W mechanizmie farmakologicznym poprzez wiązanie z podjednostką α2δ może dojść do zmniejszenia uwalniania przekaźników pobudzających w obszarach ośrodkowego układu nerwowego, co może być podstawą przeciwdrgawkowej aktywności gabapentyny. Działanie przeciwbólowe może występować zarówno w obrębie rdzenia kręgowego, jak i w obrębie wyższych ośrodków mózgowych, dzięki oddziaływaniom ze zstępującymi szlakami hamującymi ból. Znaczenie tych działań gabapentyny dla efektu przeciwdrgawkowego u ludzi nie zostało dotychczas ustalone. Znaczenie tych właściwości przedklinicznych dla efektu klinicznego u ludzi jest nieznane.

Padaczka: leczenie wspomagające napadów częściowych, z wtórnym uogólnieniem lub bez, u dorosłych i dzieci od 6. roku życia; monoterapia napadów częściowych, z wtórnym uogólnieniem lub bez, u dorosłych i młodzieży od 12. roku życia. Obwodowy ból neuropatyczny u dorosłych, m.in. bolesna neuropatia cukrzycowa i nerwoból po przebytym półpaścu.

Podanie doustne, niezależnie od posiłków; kapsułki połyka się w całości, popijając odpowiednią ilością płynu. Schemat rozpoczynania leczenia (dorośli i młodzież ≥12 lat), wspólny dla wszystkich wskazań: dzień 1 – 300 mg raz na dobę; dzień 2 – 300 mg dwa razy na dobę; dzień 3 – 300 mg trzy razy na dobę. Padaczka – dorośli i młodzież: skuteczny zakres dawek 900–3600 mg/dobę. Leczenie można rozpocząć od stopniowego zwiększania dawki lub od 300 mg trzy razy na dobę w pierwszym dniu. Następnie dawkę można zwiększać o 300 mg/dobę co 2–3 dni do maksymalnie 3600 mg/dobę; u niektórych pacjentów wskazane może być wolniejsze zwiększanie. Minimalny czas do osiągnięcia dawki 1800 mg/dobę wynosi 1 tydzień, do 2400 mg/dobę – łącznie dwa tygodnie, a do 3600 mg/dobę – łącznie trzy tygodnie. Dawki do 4800 mg/dobę były dobrze tolerowane w długookresowych otwartych badaniach klinicznych. Całkowitą dawkę dobową dzieli się na trzy dawki, przy czym maksymalny odstęp między dawkami nie powinien przekraczać 12 godzin, by zapobiec napadom przełomowym. Padaczka – dzieci ≥6 lat: dawka początkowa 10–15 mg/kg mc./dobę, z osiągnięciem dawki skutecznej przez stopniowe zwiększanie w ciągu ok. trzech dni. Dawka skuteczna wynosi 25–35 mg/kg mc./dobę; dawki do 50 mg/kg mc./dobę były dobrze tolerowane w długookresowym badaniu klinicznym. Całkowitą dawkę dobową dzieli się na trzy dawki, z maksymalnym odstępem między dawkami nieprzekraczającym 12 godzin. Nie jest konieczne monitorowanie stężenia w osoczu w celu optymalizacji leczenia. Możliwe skojarzenie z innymi lekami przeciwpadaczkowymi bez obawy o zmiany stężenia gabapentyny w osoczu lub stężeń w surowicy innych leków przeciwpadaczkowych. Obwodowy ból neuropatyczny – dorośli: leczenie można rozpocząć od stopniowego zwiększania dawki albo od 900 mg/dobę w trzech równych dawkach podzielonych. Następnie dawkę można zwiększać o 300 mg/dobę co 2–3 dni do maksymalnie 3600 mg/dobę; u niektórych pacjentów wskazane wolniejsze zwiększanie. Minimalny czas do 1800 mg/dobę – tydzień, do 2400 mg/dobę – łącznie dwa tygodnie, do 3600 mg/dobę – łącznie trzy tygodnie. Skuteczności i bezpieczeństwa w bólu neuropatycznym (np. bolesna neuropatia cukrzycowa, nerwoból po półpaścu) nie oceniano powyżej 5 miesięcy; przy dłuższym leczeniu należy ocenić stan kliniczny i konieczność jego kontynuacji. Pacjenci w złym stanie ogólnym: przy małej masie ciała, po przeszczepie itp. dawkę zwiększać wolniej – mniejszymi krokami lub wydłużając odstępy między kolejnymi zwiększeniami dawki dobowej. Pacjenci w podeszłym wieku (>65 lat): możliwa konieczność modyfikacji dawki ze względu na pogarszającą się z wiekiem wydolność nerek. Zaburzenia czynności nerek: u pacjentów z zaburzoną czynnością nerek i (lub) hemodializowanych zaleca się modyfikację dawkowania. Całkowita dawka dobowa (w trzech dawkach podzielonych) wg klirensu kreatyniny: ≥80 mL/min – 900–3600 mg/dobę; 50–79 – 600–1800 mg/dobę; 30–49 – 300–900 mg/dobę; 15–29 – 150–600 mg/dobę. Hemodializa: u pacjentów z bezmoczem hemodializowanych, dotąd nieleczonych gabapentyną, dawka nasycająca 300–400 mg, następnie 200–300 mg po każdych 4 godzinach hemodializy. W dniach między dializami nie podaje się gabapentyny. U pacjentów z niewydolnością nerek poddawanych hemodializie dawkę podtrzymującą ustala się wg powyższych zaleceń, a dodatkowo podaje 200–300 mg po każdych 4 godzinach hemodializy. Odstawianie: niezależnie od wskazania odstawienie powinno przebiegać stopniowo, przez minimum tydzień.

Bezwzględne przeciwwskazania: - nadwrażliwość na substancję czynną Ostrożnie: - ryzyko myśli i zachowań samobójczych związane z lekami przeciwpadaczkowymi - możliwość reakcji anafilaktycznych z trudnościami w oddychaniu, obrzękiem warg, gardła i języka oraz niedociśnieniem tętniczym - ostre zapalenie trzustki rozwijające się w trakcie leczenia - miastenia, z ryzykiem jej zaostrzenia - nagłe odstawienie u pacjentów z padaczką, mogące wywołać stan padaczkowy - możliwość zwiększenia częstości napadów lub pojawienia się nowych rodzajów napadów drgawkowych - napady mieszane, w tym napady nieświadomości, które mogą ulec nasileniu - ryzyko zawrotów głowy, senności i przypadkowych urazów (upadków) - jednoczesne stosowanie z opioidami i innymi lekami hamującymi OUN, z ryzykiem depresji oddechowej i wzrostu stężeń gabapentyny (morfina) - zwiększone ryzyko zgonu przy jednoczesnym stosowaniu opioidów - ciężka depresja oddechowa, zwłaszcza przy osłabionej czynności oddechowej, chorobie układu oddechowego lub neurologicznej, zaburzeniu czynności nerek, jednoczesnym stosowaniu środków hamujących OUN i u osób w podeszłym wieku - osoby w podeszłym wieku (powyżej 65 lat), z częstszą sennością, obrzękami obwodowymi i osłabieniem - długotrwałe (powyżej 36 tygodni) stosowanie u dzieci i młodzieży, z niepewnym wpływem na uczenie się, inteligencję i rozwój - ryzyko uzależnienia, nadużywania i niewłaściwego stosowania, większe u pacjentów z nadużywaniem substancji psychoaktywnych w wywiadzie - ryzyko objawów odstawienia po zmniejszeniu dawki lub przerwaniu leczenia, wymagające stopniowego odstawiania - ciężkie skórne działania niepożądane (SJS, TEN, DRESS), mogące zagrażać życiu lub prowadzić do zgonu

Opioidy: morfina zmniejsza klirens gabapentyny; w badaniu u zdrowych ochotników podanie 60 mg morfiny w kapsułce o kontrolowanym uwalnianiu 2 godziny przed 600 mg gabapentyny zwiększało średnie AUC gabapentyny o 44% w porównaniu do gabapentyny podawanej bez morfiny. Raporty po wprowadzeniu do obrotu oraz opisy przypadków wskazują na depresję oddechową, uspokojenie polekowe i zgony związane z jednoczesnym stosowaniem gabapentyny i produktów działających depresyjnie na OUN, w tym opioidów. Ryzyko jest szczególnie niepokojące u pacjentów osłabionych, w podeszłym wieku, z ciężkimi współistniejącymi chorobami układu oddechowego, stosujących wiele leków jednocześnie oraz u osób nadużywających substancji psychoaktywnych. Przy jednoczesnym leczeniu opioidami konieczna jest uważna obserwacja w kierunku zahamowania czynności OUN (senność, uspokojenie polekowe, depresja oddechowa) oraz odpowiednie zmniejszenie dawki gabapentyny lub opioidu. Leki zobojętniające: preparaty zawierające glin i magnez zmniejszają dostępność biologiczną gabapentyny do 24%. Zaleca się zatem przyjmowanie gabapentyny najwcześniej dwie godziny po leku zobojętniającym. Cymetydyna: niewielkie zmniejszenie wydalania gabapentyny, uznawane za pozbawione większego znaczenia klinicznego. Doustne środki antykoncepcyjne: jednoczesne stosowanie z preparatami zawierającymi noretyndron i (lub) etynyloestradiol nie wpływa na farmakokinetykę stanu stacjonarnego żadnej z tych substancji. Probenecyd: nie wpływa na wydalanie gabapentyny przez nerki. Inne leki przeciwpadaczkowe: nie stwierdzono interakcji z fenobarbitalem, fenytoiną, kwasem walproinowym ani karbamazepiną; farmakokinetyka stanu stacjonarnego u zdrowych ochotników i u chorych na padaczkę otrzymujących inne przeciwpadaczkowe produkty lecznicze jest podobna.

Do najczęstszych, występujących bardzo często, należą senność, zawroty głowy, ataksja. Bardzo często obserwowano także uczucie zmęczenia, gorączkę, a zakażenie wirusowe występowało bardzo często. W zakresie układu nerwowego często pojawiają się drgawki, hiperkinezy, dyzartria, niepamięć, drżenie, bezsenność, ból głowy, zaburzenia czucia, takie jak parestezje, niedoczulica, zaburzenia koordynacji, oczopląs, wzmożone, osłabione lub zniesione odruchy; niezbyt często zmniejszona ruchliwość, zaburzenia psychiczne; rzadko utrata przytomności; a z częstością nieznaną inne zaburzenia ruchowe (np. choreoatetoza, dyskinezy, dystonia). Zaburzenia psychiczne obejmują często wrogość, splątanie i labilność emocjonalna, depresja, lęk, nerwowość, zaburzenia myślenia; niezbyt często pobudzenie; częstość nieznana omamy, myśli samobójcze, uzależnienie od leku. Ze strony przewodu pokarmowego często występują wymioty, nudności, zaburzenia dotyczące zębów, zapalenie dziąseł, biegunka, ból brzucha, niestrawność, zaparcia, suchość błony śluzowej jamy ustnej lub w gardle, wzdęcia; niezbyt często dysfagia; częstość nieznana zapalenie trzustki. Opisywano przypadki ostrego zapalenia trzustki, choć związek przyczynowo-skutkowy pomiędzy stosowaniem gabapentyny a tym powikłaniem jest niejasny. Z częstością nieznaną notowano także zapalenie wątroby, żółtaczkę. W zakresie metabolizmu często stwierdza się jadłowstręt, wzmożone łaknienie; niezbyt często hiperglikemia (najczęściej obserwowana u pacjentów z cukrzycą); rzadko hipoglikemia (najczęściej obserwowana u pacjentów z cukrzycą); częstość nieznana hiponatremia. Zaburzenia oka objawiają się często jako zaburzenia widzenia, takie jak niedowidzenie, podwójne widzenie. Ze strony ucha często występują zawroty głowy, a z częstością nieznaną szum uszny. W obrębie serca niezbyt często obserwuje się kołatanie serca, a wśród zaburzeń naczyniowych często nadciśnienie tętnicze, rozszerzenie naczyń. W układzie oddechowym często pojawiają się duszność, zapalenie oskrzeli, zapalenie gardła, kaszel, zapalenie błony śluzowej nosa; rzadko depresja oddechowa. Ze strony skóry często obserwowano obrzęk twarzy, plamica opisywana najczęściej jako występowanie zasinień wskutek urazów fizycznych, wysypka, świąd, trądzik; z częstością nieznaną – zespół Stevensa-Johnsona, toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka, obrzęk naczynioruchowy, rumień wielopostaciowy, łysienie, osutka polekowa z eozynofilią i objawami ogólnymi. W układzie mięśniowo-szkieletowym często występują bóle stawów, bóle mięśni, bóle pleców, drganie mięśni; częstość nieznana rabdomioliza, zaostrzenie miastenii, drgawki kloniczne mięśni. U pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek leczonych hemodializą zaobserwowano miopatie wraz ze zwiększonym poziomem kinazy kreatynowej. W zakresie krwi często stwierdza się leukopenia, a z częstością nieznaną małopłytkowość. Wśród zaburzeń immunologicznych niezbyt często pojawiają się reakcje alergiczne (np. pokrzywka), a z częstością nieznaną zespół nadwrażliwości (reakcje uogólnione ze zmiennymi objawami, które mogą obejmować gorączkę, wysypkę, zapalenie wątroby, uogólnione powiększenie węzłów chłonnych, eozynofilię oraz niekiedy inne objawy podmiotowe i przedmiotowe), reakcja anafilaktyczna. Ze strony nerek z częstością nieznaną notowano ostra niewydolność nerek, nietrzymanie moczu. W układzie rozrodczym często występuje impotencja, a z częstością nieznaną hipertrofia piersi, ginekomastia, zaburzenia czynności seksualnych (w tym zmiany libido, zaburzenia ejakulacji oraz brak orgazmu). Wśród zaburzeń ogólnych często obserwuje się obrzęki obwodowe, zaburzenia chodu, osłabienie, ból, złe samopoczucie, zespół grypowy; niezbyt często obrzęki uogólnione; częstość nieznana objawy abstynencyjne, bóle w klatce piersiowej; opisywano także nagłe zgony z niewyjaśnionych przyczyn, w których nie wykazano związku przyczynowo-skutkowego pomiędzy stosowaniem gabapentyny a zgonem. Objawy odstawienne obserwowano po przerwaniu krótkotrwałego i długotrwałego leczenia gabapentyną; objawy te mogą wystąpić wkrótce po odstawieniu, zwykle w ciągu 48 godzin. Do najczęściej zgłaszanych należą niepokój, bezsenność, nudności, bóle, pocenie się, drżenie, ból głowy, depresja, nieprawidłowe samopoczucie, zawroty głowy i złe samopoczucie. W badaniach diagnostycznych często stwierdza się leukopenia, zwiększenie masy ciała; niezbyt często zwiększone wartości testów czynnościowych wątroby SGOT (AST), SGPT (ALT) oraz bilirubiny; częstość nieznana zwiększone stężenie fosfokinazy kreatynowej we krwi. Często notowano też przypadkowe urazy, złamania, otarcia naskórka, a niezbyt często upadki. W badaniach klinicznych z udziałem dzieci wyłącznie w tej populacji stwierdzano zakażenia dróg oddechowych, zapalenie ucha środkowego, drgawki i zapalenie oskrzeli, a ponadto w badaniach tych często obserwowano agresywne zachowania i hiperkinezy.

Ryzyko ogólne: u potomstwa matek leczonych przeciwpadaczkowo ryzyko wad wrodzonych jest 2–3 razy większe niż w populacji ogólnej; najczęściej rozszczep podniebienia, wady wrodzone układu krążenia oraz wady rozwojowe cewy nerwowej. W miarę możliwości należy stosować monoterapię, ponieważ leczenie wieloma lekami przeciwpadaczkowymi może wiązać się z większym ryzykiem wystąpienia wad wrodzonych niż w przypadku monoterapii. Kobiety w wieku rozrodczym, w szczególności planujące ciążę i będące w ciąży, powinny otrzymać od specjalisty poradę dotyczącą ryzyka dla płodu, spowodowanego zarówno napadami drgawkowymi, jak i leczeniem przeciwpadaczkowym. Przy planowaniu ciąży należy ponownie ocenić konieczność leczenia przeciwpadaczkowego. Nie wolno nagle odstawiać leków przeciwpadaczkowych, gdyż może to spowodować przełomowe napady drgawkowe, grożące poważnymi konsekwencjami dla matki i dziecka. Opóźnienie rozwoju u dzieci matek z padaczką obserwowano rzadko; nie ustalono, czy jest ono spowodowane czynnikami genetycznymi, społecznymi, padaczką matki, czy leczeniem. Gabapentyna: przenika przez ludzkie łożysko. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na rozrodczość. Dane ze skandynawskiego badania obserwacyjnego obejmującego ponad 1700 ciąż z ekspozycją na gabapentynę w pierwszym trymestrze nie wykazały wyższego ryzyka ciężkich wad wrodzonych ani zaburzeń neurorozwojowych w porównaniu z dziećmi nienarażonymi oraz narażonymi na pregabalinę lub lamotryginę. Istniały ograniczone dowody na wyższe ryzyko niskiej masy urodzeniowej i przedwczesnego porodu, ale nie poronienia, zbyt małych rozmiarów ciała w stosunku do wieku ciążowego, niskiej punktacji w skali Apgar po 5 minutach ani małogłowia. Może być stosowana w pierwszym trymestrze ciąży, jeśli jest to klinicznie konieczne. Zespół odstawienny: u noworodków narażonych in utero zgłaszano noworodkowy zespół odstawienia; ekspozycja jednoczesna na gabapentynę i opioidy w okresie ciąży może zwiększyć jego ryzyko – noworodki należy dokładnie monitorować. Laktacja: ograniczone – gabapentyna przenika do mleka ludzkiego. Ponieważ wpływ na noworodki i niemowlęta karmione piersią nie jest znany, podczas podawania kobietom karmiącym piersią należy zachować ostrożność; stosowanie u karmiących dopuszczalne jedynie wtedy, gdy korzyści wyraźnie przeważają nad zagrożeniami. Płodność: w badaniach na zwierzętach nie stwierdzono wpływu gabapentyny na płodność.

Niewielki lub umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Oddziałuje na ośrodkowy układ nerwowy – może wywoływać senność, zawroty głowy lub inne podobne objawy. Mimo niewielkiego lub umiarkowanego nasilenia, objawy te mogą być potencjalnie niebezpieczne u prowadzących pojazdy lub obsługujących maszyny. Ryzyko szczególnie istotne na początku leczenia oraz po zwiększeniu dawki.

Wchłanianie z przewodu pokarmowego zachodzi mechanizmem wysycalnym; maksymalne stężenie w osoczu osiągane jest po 2–3 godzinach od podania doustnego. Stan stacjonarny ustala się w ciągu 1–2 dni. Dostępność biologiczna zmniejsza się wraz ze zwiększaniem dawki, a dla kapsułki 300 mg wynosi około 60%. Pożywienie, w tym dieta wysokotłuszczowa, nie wpływa istotnie klinicznie na farmakokinetykę. Dystrybucja: nie wiąże się z białkami osocza, a objętość dystrybucji wynosi 57,7 litra. U pacjentów z padaczką stężenie w płynie mózgowo-rdzeniowym stanowi około 20% stężenia stacjonarnego w osoczu. Przenika do mleka kobiet karmiących piersią. Metabolizm: brak dowodów na metabolizowanie u człowieka; nie indukuje wątrobowych oksydaz o mieszanej funkcji uczestniczących w metabolizmie leków. Eliminacja: usuwana przez nerki wyłącznie w postaci niezmienionej. Okres półtrwania w fazie eliminacji nie zależy od dawki i wynosi średnio 5–7 godzin. Czynność nerek: u pacjentów w podeszłym wieku oraz z zaburzoną czynnością nerek klirens osoczowy jest zmniejszony, a stała szybkości eliminacji, klirens osoczowy i klirens nerkowy są wprost proporcjonalne do klirensu kreatyniny. Jest usuwana z osocza przez hemodializę; u pacjentów z zaburzoną czynnością nerek lub poddawanych hemodializie zaleca się modyfikację dawkowania. Dzieci: stężenie w osoczu u dzieci powyżej 5 lat jest generalnie podobne do stwierdzanego u dorosłych przy dawkowaniu w mg na kilogram masy ciała. U dzieci w wieku od 1 miesiąca do 48 miesięcy stwierdzono ekspozycję (AUC) mniejszą o około 30%, mniejsze Cmax i zwiększony klirens w przeliczeniu na masę ciała w porównaniu z dziećmi powyżej 5 lat. Liniowość: nieliniowość dotyczy parametrów zawierających dostępność biologiczną (F), np. Ae%, CL/F, Vd/F, natomiast parametry niezależne od F (np. CLr i t1/2) najlepiej opisuje model liniowy. Stężenie w stanie stacjonarnym można przewidzieć na podstawie danych z podania jednorazowego.