Gadobutrol

Niejonowy, makrocykliczny chelat gadolinu; nienonowy związek gadolinu o właściwościach paramagnetycznych, stosowany jako środek kontrastowy do rezonansu magnetycznego. Działanie kontrastowe zapewnia gadobutrol – obojętny kompleks gadolinu (III) z makrocyklicznym ligandem butrolu (kwasu dihydroksy­hydroksymetylopropylotetraazacyklododekanotrójoctowego). W sekwencjach T1-zależnych jon gadolinu skraca czas relaksacji spinowo-sieciowej wzbudzonych jąder, co zwiększa intensywność sygnału i wzmacnia kontrast obrazu tkanek. W obrazach T2*-zależnych wysoki moment magnetyczny gadolinu w dużych stężeniach (po podaniu w bolusie) indukuje niehomogeniczność lokalnych pól magnetycznych, prowadząc do spadku intensywności sygnału. W dawkach klinicznych relaksacyjność gadobutrolu prowadzi do skrócenia czasów relaksacji protonów wody w tkankach; relaksacyjność in vitro w ludzkiej krwi/osoczu w polach 1,5 i 3,0 T mieści się w zakresie 3,47–4,97 l/mmol/s. Makrocykliczny ligand tworzy stabilny kompleks o wyjątkowo wysokiej stabilności in vivo i in vitro (termodynamiczna stała stabilności log K = 21–22). Związek bardzo łatwo rozpuszczalny w wodzie, wyjątkowo hydrofilny, ze współczynnikiem podziału n-butanol/bufor pH 7,6 ok. 0,006; nie wykazuje hamujących interakcji z enzymami. Dystrybucja i podanie: rozmieszcza się głównie w płynie zewnątrzkomórkowym, nie przenika przez barierę krew-mózg; stosowany w obrazowaniu OUN, nerek i wątroby oraz w angiografii rezonansu magnetycznego.

Środek kontrastowy do diagnostyki obrazowej; wyłącznie do celów diagnostycznych. Stosowany u dorosłych oraz dzieci i młodzieży w każdym wieku, w tym u noworodków donoszonych. Wskazania: - wzmocnienie kontrastowe w MRI głowy (mózgu) i rdzenia kręgowego (kręgosłupa). - wzmocnienie kontrastowe w MRI całego ciała, w tym głowy i szyi, klatki piersiowej, piersi, brzucha (trzustki, wątroby, śledziony), miednicy (gruczołu krokowego, pęcherza moczowego, macicy), przestrzeni zaotrzewnowej (nerek), kończyn i układu mięśniowo-szkieletowego. - w MRI wątroby lub nerek u pacjentów z wysokim prawdopodobieństwem lub dowodami obecności zmian ogniskowych w celu sklasyfikowania tych zmian jako łagodne lub złośliwe. - wzmocnienie kontrastowe w angiografii MR (CE-MRA). - wzmocnienie kontrastowe w MRI, w tym ocena perfuzji mięśnia sercowego w warunkach obciążenia farmakologicznego oraz ocena żywotności mięśnia sercowego (wzmocnienie opóźnione). - badanie metodą rezonansu magnetycznego zmian patologicznych całego ciała. Ułatwia zobrazowanie zaburzeń w strukturze lub zmian ogniskowych i pomaga w różnicowaniu tkanki zdrowej i patologicznie zmienionej. Stosowany wyłącznie, gdy informacje diagnostyczne są niezbędne i nie można ich uzyskać w badaniu MRI bez wzmocnienia kontrastowego.

Wyłącznie dożylnie; wymaganą dawkę podaje się w pojedynczym wstrzyknięciu dożylnym, w postaci szybkiego wstrzyknięcia. Donaczyniowe podanie środków kontrastowych powinno, jeśli to możliwe, odbywać się w pozycji leżącej. Dawkowanie ogólne: stosuje się najmniejszą dawkę zapewniającą wzmocnienie kontrastowe wystarczające dla celów diagnostycznych; dawkę oblicza się w oparciu o masę ciała, nie przekraczając zalecanej dawki na kilogram masy ciała. Dorośli – dawka zależna od wskazania; pojedyncze wstrzyknięcie 0,1 mmol/kg mc. (0,1 ml/kg mc.) jest zasadniczo wystarczające, a całkowita maksymalna dawka to 0,3 mmol/kg mc. (0,3 ml/kg mc.). Badanie OUN: zalecana dawka 0,1 mmol/kg mc. (0,1 ml/kg mc. roztworu 1,0 M); przy ujemnym wyniku MRI i utrzymującym się istotnym klinicznie podejrzeniu zmiany lub gdy dokładniejsze informacje mogą wpłynąć na leczenie, można wykonać drugie wstrzyknięcie do 0,2 ml/kg mc. w ciągu 30 minut od pierwszego podania. Minimalna dawka w obrazowaniu OUN to 0,075 mmol/kg mc. (0,075 ml/kg mc.). MRI całego ciała (z wyjątkiem CE-MRA): zwykle wystarcza 0,1 ml/kg mc. Badanie angiograficzne (CE-MRA): obrazowanie 1 pola widzenia – 7,5 ml przy masie ciała poniżej 75 kg, 10 ml przy masie ciała 75 kg i większej (0,1–0,15 mmol/kg mc.); obrazowanie >1 pola widzenia – 15 ml przy masie ciała poniżej 75 kg, 20 ml przy masie ciała 75 kg i większej (0,2–0,3 mmol/kg mc.). Ciężkie zaburzenia czynności nerek (GFR <30 ml/min/1,73 m²) i okołooperacyjny okres przeszczepienia wątroby: stosowanie jedynie po starannej ocenie stosunku korzyści do ryzyka oraz gdy informacja diagnostyczna jest niezbędna i nie można jej uzyskać w MRI bez wzmocnienia kontrastowego. Jeśli użycie jest konieczne, dawka nie większa niż 0,1 mmol/kg mc.; nie więcej niż jedna dawka podczas obrazowania; wstrzyknięć nie należy powtarzać, chyba że przerwy między nimi wynoszą co najmniej 7 dni. Dzieci i młodzież: u dzieci w każdym wieku (w tym u noworodków donoszonych) zalecana dawka to 0,1 mmol/kg mc. (0,1 ml/kg mc.) we wszystkich wskazaniach. U noworodków do 4. tygodnia życia oraz niemowląt do 1. roku życia, ze względu na niedojrzałą funkcję nerek, stosowanie tylko po starannym rozważeniu, w dawce nie większej niż 0,1 mmol/kg mc.; w trakcie badania nie wolno zastosować więcej niż jednej dawki; wstrzyknięć nie należy powtarzać, chyba że przerwy wynoszą co najmniej 7 dni. Osoby w podeszłym wieku (65 lat i starsze): dostosowanie dawkowania nie jest uważane za konieczne, jednak należy zachować ostrożność. Uwagi dotyczące podania: badanie MRI ze środkiem kontrastowym można rozpocząć bezpośrednio po wstrzyknięciu (lub krótko po nim, zależnie od zastosowanych sekwencji impulsów i protokołu badania). Optymalne działanie środka kontrastowego występuje w trakcie pierwszego przejścia tętniczego w badaniu angiograficznym (CE-MRA) oraz w ciągu około 15 minut po wstrzyknięciu w ocenie OUN (czas zależy od rodzaju zmiany i tkanki). Po podaniu należy obserwować pacjenta przez co najmniej pół godziny, gdyż w tym okresie występuje większość działań niepożądanych.

Bezwzględne przeciwwskazania: - podanie dokanałowe, z ryzykiem ciężkich, zagrażających życiu i śmiertelnych reakcji neurologicznych (śpiączka, encefalopatia, drgawki) Ostrożnie: - skłonność do reakcji anafilaktoidalnych/nadwrażliwości lub innych reakcji idiosynkratycznych, do wstrząsu włącznie - choroby układu krążenia, ze zwiększoną podatnością na ciężkie reakcje nadwrażliwości, nawet śmiertelne - reakcje na środki kontrastowe w wywiadzie - astma oskrzelowa w wywiadzie - choroby alergiczne w wywiadzie - ostre lub przewlekłe ciężkie zaburzenia czynności nerek (GFR <30 ml/min/1,73 m²), z ryzykiem nerkopochodnego zwłóknienia układowego (NSF) - okołooperacyjny okres przeszczepienia wątroby, ze zwiększonym ryzykiem ostrej niewydolności nerek - noworodki do 4. tygodnia życia i niemowlęta do 1. roku życia, ze względu na niedojrzałą czynność nerek - podeszły wiek (65 lat i starsi), z możliwym zmniejszeniem klirensu nerkowego - niski próg drgawkowy

Brak danych z badań interakcji.

Profil bezpieczeństwa oparto na danych od ok. 6300 pacjentów biorących udział w badaniach klinicznych i z monitorowania po wprowadzeniu do obrotu. Większość działań niepożądanych miała nasilenie od łagodnego do umiarkowanego. Najczęściej obserwowanymi działaniami niepożądanymi (≥0,5%) są: ból głowy, nudności, zawroty głowy. Najcięższymi działaniami niepożądanymi są: zatrzymanie akcji serca, zespół ostrej niewydolności oddechowej/obrzęk płuc i ciężkie reakcje rzekomoanafilaktyczne (w tym zatrzymanie oddechu i wstrząs anafilaktyczny). Zaburzenia układu nerwowego – często: ból głowy; niezbyt często: zawroty głowy, zaburzenia smaku, parestezje; rzadko: utrata świadomości, drgawki, omamy węchowe. Zaburzenia żołądka i jelit – często: nudności; niezbyt często: wymioty; rzadko: suchość w jamie ustnej. Zaburzenia serca – rzadko: tachykardia, kołatanie serca; częstość nieznana: zatrzymanie akcji serca. Zaburzenia układu oddechowego – niezbyt często: duszność; częstość nieznana: zespół ostrej niewydolności oddechowej (ARDS), obrzęk płuc. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej – niezbyt często: rumień, świąd (w tym uogólniony), wysypka (w tym uogólniona, plamkowa, grudkowa, ze świądem); częstość nieznana: nerkopochodne zwłóknienie układowe. Zaburzenia ogólne i w miejscu podania – niezbyt często: reakcja w miejscu wstrzyknięcia, uczucie gorąca; rzadko: złe samopoczucie, uczucie zimna. Do reakcji w miejscu wstrzyknięcia zalicza się m.in. wynaczynienie, pieczenie, uczucie zimna lub ciepła, rumień lub wysypkę, ból oraz krwiak w miejscu wstrzyknięcia. Zaburzenia układu immunologicznego – niezbyt często: nadwrażliwość i reakcja rzekomoanafilaktyczna (np. wstrząs rzekomoanafilaktyczny, zapaść naczyniowa, zatrzymanie oddechu, skurcz oskrzeli, sinica, obrzęk jamy ustnej i gardła, obrzęk krtani, niedociśnienie, wzrost ciśnienia krwi, ból w klatce piersiowej, pokrzywka, obrzęk twarzy, obrzęk naczynioruchowy, zapalenie spojówek, obrzęk powiek, uderzenie gorąca, nadmierne pocenie się, kaszel, kichanie, uczucie pieczenia, bladość). Żadne z poszczególnych działań niepożądanych wymienionych przy nadwrażliwości lub reakcji rzekomoanafilaktycznej, zgłoszonych w badaniach klinicznych, nie osiągnęło częstości większej niż „rzadko" (z wyjątkiem pokrzywki). Część reakcji nadwrażliwości/rzekomoanafilaktycznych obserwowano jedynie po wprowadzeniu produktu do obrotu (częstość nieznana). Rzadko obserwowano opóźnione reakcje alergiczne lub inne reakcje idiosynkratyczne (od kilku godzin do kilku dni). Alergicy są częściej narażeni na wystąpienie reakcji nadwrażliwości niż inni pacjenci. Zgłaszano pojedyncze przypadki nerkopochodnego zwłóknienia układowego (NSF). Obserwowano także wahania parametrów czynności nerek, w tym wzrost stężenia kreatyniny w surowicy. Substancja może wydłużać repolaryzację serca. Dzieci i młodzież: na podstawie badań u pacjentów w wieku od 2 do 17 lat oraz od 0 do 2 lat częstość, typ i ciężkość działań niepożądanych u dzieci w każdym wieku (w tym u noworodków donoszonych) są porównywalne z profilem działań niepożądanych występujących u dorosłych.

Dane dotyczące stosowania środków kontrastujących zawierających związki gadolinu, w tym gadobutrol, u kobiet w ciąży są ograniczone. Gadolin może przenikać przez łożysko. Nie ustalono, czy narażenie na gadolin wiąże się z niepożądanym działaniem na płód. W badaniach na zwierzętach stwierdzono szkodliwy wpływ na reprodukcję po wielokrotnym podaniu dużych dawek. Stosowanie w ciąży dopuszczalne jedynie wtedy, gdy stan kliniczny kobiety bezwzględnie wskazuje na konieczność zastosowania gadobutrolu. Laktacja: ograniczone – związki gadolinu przenikają do mleka matki w bardzo małych ilościach. W dawkach klinicznych nie oczekuje się wpływu na niemowlę z uwagi na małą ilość wydalaną z mlekiem oraz słabe wchłanianie z jelita. Decyzję o kontynuacji karmienia lub jego przerwaniu na okres 24 godzin po podaniu podejmuje lekarz wraz z matką karmiącą. Płodność: w badaniach na zwierzętach nie wykazano negatywnego wpływu na płodność.

Bez wpływu lub o znaczeniu nieistotnym dla zdolności prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn.

Dystrybucja: po podaniu dożylnym gadobutrol ulega szybkiej dystrybucji w przestrzeniach zewnątrzkomórkowych. Wiązanie z białkami jest pomijalnie małe. Rozprzestrzenia się głównie w płynie zewnątrzkomórkowym, nie przenika przez barierę krew–mózg. Po podaniu dawek do 0,4 mmol/kg mc. stężenie w osoczu spada w sposób dwufazowy; po dawce 0,1 mmol/kg mc. średnie stężenie 0,59 mmol/l osocza zmierzono po 2 min od wstrzyknięcia, a 0,3 mmol/l po 60 min. Farmakokinetyka proporcjonalna do dawki – Cmax i AUC proporcjonalne do dawki, natomiast Vss i t1/2 od dawki niezależne. Metabolizm: nie jest metabolizowany. Nie wykryto żadnych metabolitów w osoczu ani moczu. Eliminacja: wydalany w postaci niezmienionej przez nerki; wydalanie drogą inną niż przez nerki jest pomijalnie małe. W ciągu dwóch godzin z moczem wydalane jest ponad 50%, a w ciągu 12 godzin ponad 90% dawki, przy średnim okresie półtrwania 1,8 godziny (1,3–2,1 godziny), co odpowiada szybkości eliminacji nerkowej. Całkowite usunięcie z organizmu następuje w ciągu 24 godzin. Przy dawce 0,1 mmol/kg mc. w ciągu 72 godzin wydalane jest średnio 100,3 ± 2,6% dawki. Mniej niż 0,1% dawki jest wydalane z kałem. Klirens nerkowy u osób zdrowych wynosi 1,1–1,7 mL/min/kg i jest porównywalny z klirensem nerkowym inuliny, co wskazuje na eliminację głównie przez filtrację kłębuszkową. Dzieci i młodzież: farmakokinetyka gadobutrolu u dzieci i młodzieży poniżej 18 lat oraz u dorosłych jest podobna. Profil farmakokinetyczny u dzieci w każdym wieku odpowiada profilowi u dorosłych – podobne AUC, klirens osoczowy znormalizowany do masy ciała, objętość dystrybucji, okres półtrwania i szybkość wydalania. Około 99% (mediana) dawki wydalane z moczem w ciągu 6 godzin (grupa wiekowa 2–18 lat). Osoby starsze (≥65 lat): wskutek związanych z wiekiem zmian czynności nerek ekspozycja ustrojowa zwiększa się o ok. 33% (mężczyźni) i 54% (kobiety), a okres półtrwania o ok. 33% (mężczyźni) i 58% (kobiety). Klirens osoczowy zmniejsza się odpowiednio o ok. 25% (mężczyźni) i 35% (kobiety). Całość dawki wydalona z moczem w ciągu 24 godzin, bez różnicy między ochotnikami starszymi a młodszymi. Zaburzenia czynności nerek: okres półtrwania w surowicy ulega wydłużeniu wskutek ograniczonego przesączania kłębuszkowego. Średni okres półtrwania wydłuża się do 5,8 godziny przy łagodnym do umiarkowanego zaburzeniu (80>CLCR>30 mL/min) i dalej do 17,6 godzin u niedializowanych z ciężkim zaburzeniem (CLCR<30 mL/min). Klirens w surowicy obniża się do 0,49 mL/min/kg przy umiarkowanym zaburzeniu (80>CLCR>30 mL/min) oraz do 0,16 mL/min/kg u niedializowanych z ciężkim zaburzeniem (CLCR<30 mL/min). Przy łagodnym do umiarkowanego zaburzeniu obserwowano całkowite wydalenie dawki z moczem w ciągu 72 godzin. W ciężkim zaburzeniu ok. 80% dawki wydalane z moczem w ciągu 5 dni. Przy znacznym ograniczeniu czynności nerek można rozważyć wykonanie hemodializy. U pacjentów wymagających dializy gadobutrol był niemal całkowicie usuwany z surowicy po trzecim zabiegu dializy.