Gancyklowir

Lek przeciwwirusowy do stosowania ogólnoustrojowego; nukleozyd/nukleotyd działający bezpośrednio na wirusy (bez inhibitorów odwrotnej transkryptazy), kod ATC J05AB06; postać oczna klasyfikowana jako preparat przeciwwirusowy stosowany w zakażeniach oczu, kod ATC S01AD09. Chemia: syntetyczny analog 2’-deoksyguanozyny; 9-[(1,3-dihydroksy-2-propoksy)metylo]guanina (DHPG); nukleozydowy analog guaniny blisko spokrewniony z acyklowirem, o silniejszym działaniu wobec CMV. Działanie: hamuje replikację wirusów Herpes in vitro i in vivo. Spektrum obejmuje wirus cytomegalii (HCMV), wirus opryszczki zwykłej typu 1 i 2 (HSV 1 i HSV 2), ludzki wirus opryszczki typu 6, 7 i 8 (HHV 6, HHV 7, HHV 8), wirus Epsteina-Barr (EBV), wirus Varicella zoster (VZV) oraz wirus zapalenia wątroby typu B; in vitro również adenowirusy serotypów 1, 2, 4, 6, 8, 10, 19, 22, 28. Spektrum zbliżone do acyklowiru, przy czym najwrażliwsze pozostają HSV typu 1 i 2, natomiast CMV jest znacznie bardziej wrażliwy na gancyklowir niż na acyklowir. Aktywacja i mechanizm molekularny: w komórkach zakażonych wstępna fosforylacja do monofosforanu z udziałem wirusowej kinazy białkowej UL97, a dalsza fosforylacja przez kinazy komórkowe prowadzi do powstania trifosforanu, powoli metabolizowanego wewnątrzkomórkowo. W komórkach zakażonych HSV i VZV fosforylacja przebiega z udziałem wirusowej kinazy tymidynowej, a w komórkach zakażonych EBV prawdopodobnie z udziałem komórkowej kinazy deoksyguanozynowej. Ponieważ fosforylacja zależy w dużym stopniu od kinazy wirusowej, zachodzi przede wszystkim w komórkach zakażonych; stężenie trifosforanu gancyklowiru w komórkach niezakażonych jest ok. 10 razy niższe. W komórkach zakażonych CMV stężenie aktywnego trifosforanu może być nawet stukrotnie wyższe niż w komórkach niezakażonych. Efekt wirusostatyczny: hamowanie syntezy wirusowego DNA dwoma mechanizmami – (1) kompetycyjne zahamowanie wbudowywania trifosforanu deoksyguanozyny do łańcucha DNA z udziałem polimerazy DNA oraz (2) wbudowywanie trifosforanu gancyklowiru do DNA wirusa, powodujące zahamowanie lub znaczne ograniczenie wydłużania łańcucha wirusowego DNA. Aktywność przeciwwirusowa: in vitro wartości IC50 wobec CMV mieszczą się w zakresie od 0,08 µM (0,02 µg/ml) do 14 µM (3,57 µg/ml).

Postać ogólnoustrojowa: leczenie choroby cytomegalowirusowej (wywołanej wirusem CMV) u pacjentów z obniżoną odpornością; zapobieganie chorobie CMV wg schematu leczenia wyprzedzającego u pacjentów z immunosupresją spowodowaną lekami (np. po przeszczepieniu narządu lub chemioterapii nowotworu) – u dorosłych i młodzieży w wieku ≥12 lat. Od urodzenia: zapobieganie chorobie CMV wg schematu profilaktyki uniwersalnej u pacjentów z immunosupresją spowodowaną lekami (np. po przeszczepieniu narządu lub chemioterapii nowotworu). Postać do oczu (żel): leczenie powierzchownego ostrego zapalenia rogówki spowodowanego zakażeniem wirusami Herpes simplex.

Podanie dożylne (gancyklowir) Leczenie choroby CMV – dorośli oraz dzieci i młodzież ≥ 12 lat z prawidłową czynnością nerek: leczenie początkowe 5 mg/kg mc. podawane w infuzji dożylnej w ciągu jednej godziny, co 12 godzin przez okres od 14 do 21 dni. Leczenie podtrzymujące – u pacjentów z obniżoną odpornością, narażonych na ryzyko nawrotu: 5 mg/kg mc. podawane w infuzji dożylnej w ciągu jednej godziny, raz na dobę przez 7 dni w tygodniu lub 6 mg/kg mc. raz na dobę przez 5 dni w tygodniu. Czas trwania leczenia podtrzymującego należy określić indywidualnie. Progresja choroby – u każdego pacjenta z progresją choroby wywołanej przez wirusa cytomegalii, podczas leczenia podtrzymującego lub z powodu odstawienia gancyklowiru, można ponownie rozpocząć leczenie według schematu leczenia początkowego. Zapobieganie chorobie CMV wg schematu profilaktyki uniwersalnej – dorośli i młodzież > 16 lat: 5 mg/kg mc. podawane w infuzji dożylnej w ciągu jednej godziny, raz na dobę przez 7 dni w tygodniu lub 6 mg/kg mc. raz na dobę przez 5 dni w tygodniu. Czas trwania zależy od ryzyka choroby CMV i lokalnych wytycznych. Dzieci i młodzież od urodzenia do ≤ 16 lat: zalecana dawka podawana raz na dobę w infuzji dożylnej w ciągu jednej godziny zależy od powierzchni ciała (BSA) obliczanej wg wzoru Mostellera i klirensu kreatyniny obliczanego ze wzoru Schwartza (CrCLS). Dawka (mg) = 3 × BSA × CrCLS. Jeśli klirens kreatyniny wg wzoru Schwartza przekracza 150 ml/min/1,73 m2, w równaniu należy przyjąć maksymalną wartość 150 ml/min/1,73 m2. Czas profilaktyki uniwersalnej ustalany indywidualnie w zależności od ryzyka choroby CMV. Zaburzenia czynności nerek: dzieci i młodzież (od urodzenia do ≤ 16 lat) z zaburzeniami czynności nerek, otrzymujący profilaktyczną dawkę obliczaną algorytmem 3 × BSA × CrCLS nie wymagają dalszej modyfikacji, ponieważ dawka jest już dostosowana do klirensu kreatyniny. U pacjentów w wieku 12 lat i starszych leczonych dawką w mg/kg mc. w ramach terapii wyprzedzającej i leczenia choroby CMV dawkę należy dostosować do klirensu kreatyniny. Modyfikacja dawki w mg/kg mc. wg klirensu kreatyniny (dawka początkowa / podtrzymująca): > 70 ml/min – 5,0 mg/kg mc. co 12 godzin / 5,0 mg/kg mc. na dobę; 50–69 ml/min – 2,5 mg/kg mc. co 12 godzin / 2,5 mg/kg mc. na dobę; 25–49 ml/min – 2,5 mg/kg mc. na dobę / 1,25 mg/kg mc. na dobę; 10–24 ml/min – 1,25 mg/kg mc. na dobę / 0,625 mg/kg mc. na dobę; przy hemodializie – 0,625 mg/kg mc. 3 × w tygodniu po hemodializie. Ze względu na modyfikację dawki należy kontrolować stężenie kreatyniny w surowicy lub szacunkowy klirens kreatyniny. Zaburzenia czynności wątroby: nie badano bezpieczeństwa i skuteczności u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Cytopenie: jeśli w czasie leczenia wystąpi znaczne zmniejszenie liczby krwinek, należy rozważyć podanie krwiotwórczych czynników wzrostu lub przerwanie leczenia. Pacjenci w podeszłym wieku: ze względu na pogarszanie się czynności nerek z wiekiem gancyklowir należy stosować ze szczególnym uwzględnieniem stanu czynności nerek. Sposób podawania: gancyklowir musi być podawany w infuzji dożylnej w ciągu 1 godziny w stężeniu nie większym niż 10 mg/ml. Nie należy podawać w szybkiej infuzji dożylnej ani w bolusie, ponieważ nadmierne stężenia w osoczu mogą zwiększać toksyczność. Nie należy podawać domięśniowo ani podskórnie, gdyż wysokie pH (~11) roztworu może powodować silne podrażnienie tkanek. Nie należy przekraczać zalecanych dawek, częstości podawania ani szybkości infuzji. Infuzję dożylną należy podawać do żyły o odpowiednim przepływie krwi, najlepiej przez plastikowy cewnik. Podanie do oka (gancyklowir, żel 1,5 mg/g): 1 kropla 5 razy na dobę do momentu całkowitej reepitelizacji, następnie 1 kropla 3 razy na dobę przez 7 dni. Czas leczenia zwykle nie przekracza 21 dni. Podawany do worka spojówkowego oka wykazującego objawy chorobowe. Stosowanie u dzieci w wieku poniżej 18 lat nie jest zalecane z powodu braku badań w tej grupie wiekowej.

Bezwzględne przeciwwskazania: - okres karmienia piersią - rozpoczynanie leczenia przy bezwzględnej liczbie neutrofilów poniżej 500 komórek/µl, liczbie płytek poniżej 25 000 komórek/µl lub stężeniu hemoglobiny poniżej 8 g/dl Ostrożnie: - stwierdzona nadwrażliwość na acyklowir lub pencyklowir (lub ich proleki walacyklowir i famcyklowir) ze względu na możliwą nadwrażliwość krzyżową - ciąża, ze względu na potencjalne działanie teratogenne i karcynogenne oraz ryzyko wad wrodzonych i nowotworów - wcześniejszy niedobór krwinek lub polekowy niedobór krwinek w wywiadzie oraz poddawanie radioterapii - zaburzenia czynności nerek z powodu podwyższonego ryzyka toksyczności hematologicznej i konieczności zmniejszenia dawki - noworodki i niemowlęta - dzieci i młodzież ze względu na możliwe odległe działanie karcynogenne i toksyczny wpływ na reprodukcję - jednoczesne stosowanie imipenemu z cylastatyną wraz z gancyklowirem ze względu na ryzyko napadów drgawkowych - jednoczesne stosowanie dydanozyny, leków hamujących czynność szpiku lub zaburzających czynność nerek

Probenecyd zmniejsza klirens nerkowy gancyklowiru i istotnie zwiększa ekspozycję na lek; skutek ten obserwowano przy podaniu doustnym i jest spodziewany również przy równoczesnym stosowaniu dożylnym. Podobnie inne leki hamujące wydzielanie i resorpcję kanalikową w nerkach mogą zmniejszać klirens nerkowy gancyklowiru i zwiększać jego stężenia w surowicy. Pacjentów otrzymujących równocześnie probenecyd wymaga dokładnej kontroli w kierunku toksyczności gancyklowiru. Równoczesne stosowanie z dydanozyną zwiększa jej stężenie w osoczu; po dożylnych dawkach 5 i 10 mg/kg mc. na dobę obserwowano wzrost AUC dydanozyny o 38–67%, bez klinicznie istotnych zmian stężenia gancyklowiru. Wskazana kontrola w kierunku toksycznego działania dydanozyny. Zydowudyna i gancyklowir mają potencjał wywoływania neutropenii i niedokrwistości; przy jednoczesnym stosowaniu może wystąpić interakcja farmakodynamiczna. Niektórzy pacjenci mogą nie tolerować jednoczesnej terapii pełnymi dawkami. Z tego względu zydowudyna zwykle nie powinna być podawana podczas dożylnej terapii indukcyjnej, choć bywała stosowana ostrożnie w doustnym leczeniu podtrzymującym. Działanie toksyczne może się nasilić przy równoczesnym stosowaniu z lekami hamującymi czynność szpiku lub upośledzającymi czynność nerek; dotyczy to leków przeciwzakaźnych (dapson, pentamidyna, flucytozyna, amfoterycyna B, połączenie trimetoprymu i sulfametoksazolu), immunosupresyjnych (cyklosporyna, takrolimus, mykofenolan mofetylu), przeciwnowotworowych (winkrystyna, winblastyna, doksorubicyna, hydroksymocznik) oraz nukleozydów (zydowudyna, stawudyna, dydanozyna) i analogów nukleotydów (tenofowir, adefowir). Takie leki można stosować równocześnie z gancyklowirem jedynie wówczas, gdy spodziewana korzyść przewyższa potencjalne ryzyko. Przy jednoczesnym stosowaniu dożylnego gancyklowiru z mykofenolanem mofetylu może dojść do wzrostu stężeń obu leków wskutek konkurencji o wydzielanie kanalikowe. Zgłaszano napady drgawkowe u pacjentów przyjmujących równocześnie imipenem z cylastatyną oraz gancyklowir – leków tych nie należy stosować łącznie, chyba że potencjalne korzyści przeważają nad ryzykiem. U pacjentów otrzymujących cyklosporynę i gancyklowir po przeszczepieniu szpiku opisano odwracalne jedno- lub obustronne zaburzenia ruchów gałek ocznych typowe dla porażenia nerwu odwodzącego. Izoenzymy cytochromu P450 nie uczestniczą w farmakokinetyce gancyklowiru, dlatego interakcje farmakokinetyczne z inhibitorami proteazy oraz nienukleozydowymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy są mało prawdopodobne. Przy stosowaniu miejscowym do oczu w postaci żelu, gdy podaje się kilka leków okulistycznych, należy zachować odstęp co najmniej piętnaście minut od siebie, a gancyklowir podawać jako ostatni.

Najcięższe i zarazem najczęstsze działania dotyczą układu krwiotwórczego. Do najcięższych i najczęściej występujących należą reakcje hematologiczne, w tym neutropenia, niedokrwistość oraz małopłytkowość. Neutropenia dotyczy nawet 50% leczonych, najczęściej rozpoczyna się w pierwszym lub drugim tygodniu stosowania. Zwykle jest odwracalna, ale może być przedłużona lub nieodwracalna i prowadzić do potencjalnie śmiertelnych zakażeń. Małopłytkowość występuje u około 20% leczonych; osoby z immunosupresją jatrogenną mogą być bardziej narażone na jej rozwój niż chorzy na AIDS. Ciężką neutropenię zgłaszano częściej u pacjentów z HIV (14%) niż u pacjentów po transplantacji narządów. Bardzo często: zakażenia wywołane przez Candida, w tym kandydoza jamy ustnej, zakażenie górnych dróg oddechowych; neutropenia, niedokrwistość; zmniejszenie łaknienia; ból głowy; duszność; biegunka, nudności, wymioty, ból brzucha; zapalenie skóry; zmęczenie, gorączka. Często: posocznica, grypa, zapalenie tkanki łącznej, zakażenie układu moczowego; małopłytkowość, leukopenia, pancytopenia; nadwrażliwość; zmniejszenie masy ciała; depresja, splątanie, lęk; bezsenność, zaburzenia odczuwania smaku, niedoczulica, parestezje, neuropatia obwodowa, drgawki, zawroty głowy; obrzęk plamki żółtej, odwarstwienie siatkówki, zmętnienie w ciele szklistym, ból oka, zaburzenia widzenia, zapalenie spojówek; ból ucha; niedociśnienie tętnicze; kaszel; ból nadbrzusza, zaparcie, wzdęcie z oddawaniem gazów, utrudnione połykanie, niestrawność, wzdęcie brzucha, owrzodzenie jamy ustnej, zapalenie trzustki; zaburzenie czynności wątroby, zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej, aminotransferazy asparaginianowej i alaninowej; pocenie nocne, świąd, wysypka, łysienie; ból pleców, bóle mięśni, bóle stawów, skurcze mięśni; zmniejszenie klirensu kreatyniny, zaburzenia czynności nerek, zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi; dreszcze, ból, złe samopoczucie, osłabienie, reakcja w miejscu wstrzyknięcia. Niezbyt często: niewydolność szpiku kostnego; pobudzenie, zaburzenia psychotyczne, zaburzenie logicznego myślenia, omamy; drżenie; głuchota; zaburzenia rytmu serca; pokrzywka, suchość skóry; krwiomocz, niewydolność nerek; bezpłodność u mężczyzn; ból w klatce piersiowej. Rzadko: agranulocytoza, niedokrwistość aplastyczna, granulocytopenia; reakcja anafilaktyczna. Neutropenia pojawia się na ogół w pierwszym lub drugim tygodniu leczenia indukcyjnego oraz po podaniu skumulowanej dawki ≤ 200 mg/kg mc.; liczba komórek zwykle ulega normalizacji w ciągu 2 do 5 dni po odstawieniu leku lub zmniejszeniu dawki. Neutropenia występuje częściej u dzieci i młodzieży, choć nie stwierdza się korelacji między nią a działaniami niepożądanymi związanymi z zakażeniem; większe ryzyko cytopenii u noworodków i niemowląt uzasadnia staranne monitorowanie morfologii krwi w tych grupach wiekowych. Przy podaniu dożylnym opisano dodatkowo miejscowe następstwa wynikające z wysokiego pH roztworu: podrażnienie lub zapalenie żył w miejscu wstrzyknięcia. Z wprowadzeniem ocznych implantów gancyklowiru wiązano miejscowe działania niepożądane. Psychozę opisano w związku z dożylnym stosowaniem u 2 pacjentów z prawidłową czynnością nerek; objawy psychotyczne, takie jak pobudzenie, splątanie i omamy, wystąpiły w ciągu 2 do 6 dni od rozpoczęcia leczenia i ustąpiły po jego odstawieniu. W badaniach na zwierzętach wykazano, że może istnieć ryzyko niekorzystnego wpływu na jądra z przemijającym lub trwałym zahamowaniem spermatogenezy; może być też zaburzona płodność samic; badania te sugerują również, że gancyklowir jest potencjalnym mutagenem, teratogenem i czynnikiem rakotwórczym. Przy podaniu miejscowym do oka w postaci żelu profil jest odmienny. Bardzo często: przemijające pieczenie lub kłucie, podrażnienie oczu, niewyraźne widzenie. Często: powierzchniowe punkcikowate zapalenie rogówki, przekrwienie spojówki.

Bezpieczeństwa stosowania w ciąży nie ustalono. Gancyklowir szybko przenika przez łożysko; w badaniach na zwierzętach wykazywał toksyczny wpływ na reprodukcję oraz działanie teratogenne. W badaniach na zwierzętach opisano też właściwości teratogenne i wpływ na płodność (po podaniu doustnym lub dożylnym) oraz możliwość działania genotoksycznego o małym marginesie bezpieczeństwa. Podanie układowe (doustne, dożylne): nie należy stosować u kobiet w ciąży, chyba że kliniczna korzyść dla matki przeważa nad potencjalnym zagrożeniem teratogennym dla płodu. Podanie miejscowe do oka: brak wystarczających danych o bezpieczeństwie w ciąży i podczas karmienia piersią, dlatego stosowanie w tych okresach nie jest wskazane, z wyjątkiem sytuacji braku alternatywnego leczenia. Laktacja: przeciwwskazany – nie wiadomo, czy gancyklowir przenika do mleka kobiecego, jednak nie można wykluczyć jego przenikania i wywoływania ciężkich działań niepożądanych u karmionych piersią niemowląt. Dane u zwierząt wskazują na wydzielanie gancyklowiru do mleka karmiących szczurów. Przy podaniu układowym karmienie piersią należy przerwać na czas leczenia. Antykoncepcja – podanie układowe: kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczną antykoncepcję w trakcie leczenia i przez co najmniej 30 dni po jego zakończeniu. Mężczyźni powinni stosować antykoncepcję mechaniczną w trakcie leczenia i przez co najmniej 90 dni po jego zakończeniu, chyba że zajście partnerki w ciążę nie jest możliwe. Przy podaniu miejscowym do oka: u kobiet w wieku rozrodczym zaleca się odpowiednią antykoncepcję w trakcie leczenia i do sześciu miesięcy po jego zakończeniu; z uwagi na genotoksyczność stwierdzoną u zwierząt mężczyźni powinni stosować antykoncepcję mechaniczną (prezerwatywy) w trakcie terapii i przez 3 miesiące po jej zakończeniu.

Gancyklowir wywiera znaczny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. W postaci żelu do oczu, przy podaniu miejscowym, należy wstrzymać się od prowadzenia pojazdów lub obsługi urządzeń mechanicznych, jeśli po podaniu produktu leczniczego występują jakiekolwiek zaburzenia widzenia.

Wchłanianie: biodostępność po podaniu doustnym wynosi ok. 5%, wzrastając przy przyjęciu z pokarmem do 6–9%; z przewodu pokarmowego wchłania się słabo, a po wstrzyknięciu do ciała szklistego wchłanianie układowe jest minimalne. Po podaniu miejscowym do oka w postaci żelu stężenia w osoczu są bardzo małe – średnio 0,013 μg/ml (0–0,037) po zakraplaniu 5 razy na dobę przez 11 do 15 dni. Ekspozycja i dystrybucja (i.v.): po pojedynczej infuzji dożylnej 5 mg/kg mc. w ciągu 1 godziny u dorosłych biorców przeszczepu wątroby AUC0-∞ wynosiło średnio 50,6 µg∙h/ml, a maksymalne stężenie w osoczu Cmax średnio 12,2 µg/ml. Obserwowano korelację objętości dystrybucji z masą ciała; objętość dystrybucji w stanie równowagi wahała się od 0,54 do 0,87 l/kg. Wiązanie z białkami osocza wynosi 1–2% (przy stężeniach 0,5 i 51 µg/ml). Przenika do płynu mózgowo-rdzeniowego, gdzie osiąga stężenia 24–67% odpowiednich stężeń w osoczu. Metabolizm: nie jest metabolizowany w znaczącym stopniu. Eliminacja: główną drogą jest wydalanie nerkowe niezmienionego gancyklowiru przez przesączanie kłębuszkowe oraz aktywne wydzielanie kanalikowe; u pacjentów z prawidłową czynnością nerek ponad 90% dawki dożylnej wykrywano w moczu w postaci niezmienionej w ciągu 24 godzin. Okres półtrwania u osób bez zaburzeń czynności nerek wynosił od ok. 2,73 do 3,98 godziny. Po podaniu doustnym okres półtrwania wynosi ok. 4 do 5,7 godziny. W zakresie 1,6–5,0 mg/kg mc. farmakokinetyka jest liniowa. Zaburzenia czynności nerek: całkowity klirens ustrojowy koreluje liniowo z klirensem kreatyniny. U pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek średnie klirensy ogólnoustrojowe wynosiły odpowiednio 2,1, 1 i 0,3 ml/min/kg. Okres półtrwania w fazie eliminacji ulega wydłużeniu – w ciężkich zaburzeniach czynności nerek zwiększa się 10-krotnie. W związku z tym konieczne jest dostosowanie dawki w zależności od klirensu kreatyniny. Hemodializa: zmniejsza stężenia w osoczu o około 50% po podaniu dożylnym podczas 4-godzinnej sesji. W czasie hemodializy przerywanej szacowany klirens wynosił 42–92 ml/min (okres półtrwania między dializami 3,3–4,5 godziny), a frakcja usunięta podczas pojedynczej sesji wahała się od 50% do 63%. Podczas dializy ciągłej wartości klirensu były niższe (4,0–29,6 ml/min), lecz usuwanie między dawkami było większe. Zaburzenia czynności wątroby: nie powinny wpływać na farmakokinetykę, ponieważ eliminacja jest nerkowa, i nie ma specyficznych zaleceń dotyczących dawkowania. Dzieci i młodzież: farmakokinetykę po podaniu dożylnym (200 mg/m2 pc.) analizowano u dzieci będących biorcami przeszczepu wątroby i nerki w wieku od 3 miesięcy do 16 lat; klirens kreatyniny oraz wzrost pacjenta uznano za statystycznie znamienne współzmienne klirensu. Po uwzględnieniu klirensu kreatyniny i wzrostu wiek, płeć ani rodzaj przeszczepianego narządu nie były znamiennymi współzmiennymi. Przy dawkowaniu opartym na masie ciała obserwowano tendencję do mniejszej ekspozycji u młodszych dzieci. Pacjenci w podeszłym wieku: nie przeprowadzono badań z udziałem dorosłych w wieku powyżej 65 lat.