Gemcytabina

Analog pirymidyny o działaniu przeciwnowotworowym (cytostatyk); analog cytarabiny metabolizowany wewnątrzkomórkowo do czynnych nukleozydów di- i trifosforanowych, które hamują syntezę DNA i indukują apoptozę; aktywny głównie wobec komórek w fazie S. Mechanizm komórkowy: gemcytabina (dFdC), antymetabolit pirymidyny, jest przekształcana wewnątrzkomórkowo przez kinazy nukleozydowe do czynnych nukleozydów – difosforanu (dFdCDP) i trifosforanu (dFdCTP). Cytotoksyczność wynika z hamowania syntezy DNA poprzez połączenie dwóch mechanizmów działania dFdCDP i dFdCTP. Działanie difosforanu: dFdCDP hamuje reduktazę rybonukleotydową, jedyny katalizator reakcji prowadzących do powstawania trifosforanów deoksynukleozydów (dCTP) wykorzystywanych w syntezie DNA; zahamowanie tego enzymu zmniejsza stężenie wszystkich deoksynukleozydów, w szczególności dCTP. Działanie trifosforanu: dFdCTP konkuruje z dCTP o wbudowywanie do nici DNA (zjawisko samowzmocnienia); niewielkie ilości gemcytabiny mogą też zostać wbudowane w nić RNA; zmniejszenie wewnątrzkomórkowego stężenia dCTP nasila wbudowywanie dFdCTP w nić DNA. Polimeraza epsilon DNA nie jest zdolna do usunięcia gemcytabiny i naprawy wydłużającej się nici; po wbudowaniu gemcytabiny do DNA dodawany jest tylko jeden dodatkowy nukleotyd, po czym dalsza synteza DNA zostaje zahamowana (tzw. maskowana terminacja łańcucha). Po przyłączeniu do nici DNA gemcytabina inicjuje proces zaprogramowanej śmierci komórki – apoptozy. Swoistość fazowa: działanie polega na zakłócaniu fazy S cyklu komórkowego (faza syntezy DNA) i w określonych warunkach uniemożliwieniu przejścia komórki z fazy G1 do fazy S; działanie cytotoksyczne in vitro zależy od stężenia i czasu ekspozycji.

Rak pęcherza moczowego miejscowo zaawansowany lub z przerzutami – w skojarzeniu z cisplatyną. Gruczolakorak trzustki miejscowo zaawansowany lub z przerzutami. Niedrobnokomórkowy rak płuca (NDRP) w stadium miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami – w skojarzeniu z cisplatyną, jako leczenie pierwszego wyboru; u pacjentów w podeszłym wieku lub o stanie sprawności 2 można rozważyć monoterapię. Nabłonkowy rak jajnika miejscowo zaawansowany lub z przerzutami – w skojarzeniu z karboplatyną, po niepowodzeniu chemioterapii I wyboru opartej na związkach platyny i co najmniej 6-miesięcznym okresie bez nawrotu. Rak piersi – nawrót miejscowy niekwalifikujący się do leczenia operacyjnego lub postać z przerzutami, po niepowodzeniu chemioterapii adiuwantowej/neoadiuwantowej, w skojarzeniu z paklitakselem; wcześniejsza chemioterapia powinna obejmować antracyklinę, jeżeli nie jest to przeciwwskazane klinicznie.

Podawana wyłącznie dożylnie, pod kontrolą lekarza wykwalifikowanego w zakresie stosowania chemioterapii przeciwnowotworowej. Rak pęcherza moczowego (terapia skojarzona): gemcytabina w skojarzeniu z cisplatyną w dawce 1000 mg/m2 pc., we wlewie dożylnym w ciągu 30 minut w 1., 8. i 15. dniu 28-dniowego cyklu leczenia. W skojarzeniu z cisplatyną w zalecanej dawce 70 mg/m2 pc., którą podaje się w 1. dniu cyklu po gemcytabinie lub w 2. dniu 28-dniowego cyklu. Ten 4-tygodniowy cykl leczenia jest następnie powtarzany. Rak trzustki: 1000 mg/m2 pc. we wlewie dożylnym w ciągu 30 minut, raz w tygodniu przez 7 kolejnych tygodni, po czym następuje tygodniowa przerwa w leczeniu; w kolejnych cyklach leczenia raz w tygodniu przez 3 tygodnie, po czym następuje tygodniowa przerwa w leczeniu. Niedrobnokomórkowy rak płuca – monoterapia: 1000 mg/m2 pc. we wlewie dożylnym w ciągu 30 minut, raz w tygodniu przez 3 tygodnie, po czym następuje tygodniowa przerwa w leczeniu; ten 4-tygodniowy cykl leczenia jest następnie powtarzany. Terapia skojarzona: 1250 mg/m2 pc. we wlewie dożylnym w ciągu 30 minut w 1. i 8. dniu 21-dniowego cyklu leczenia. Cisplatynę w dawce 75-100 mg/m2 pc. podawano raz na 3 tygodnie. Rak piersi (terapia skojarzona z paklitakselem): paklitaksel 175 mg/m2 pc. we wlewie dożylnym trwającym około 3 godziny w 1. dniu, a następnie gemcytabina 1250 mg/m2 pc. w 30-minutowym wlewie dożylnym w 1. i 8. dniu każdego 21-dniowego cyklu. Przed rozpoczęciem leczenia skojarzonego gemcytabiną z paklitakselem, bezwzględna liczba granulocytów powinna wynosić nie mniej niż 1500 komórek (x 106/l). Rak jajnika (terapia skojarzona z karboplatyną): 1000 mg/m2 pc. w 30-minutowym wlewie dożylnym w 1. i 8. dniu każdego 21-dniowego cyklu. Pierwszego dnia cyklu, po zakończeniu wlewu gemcytabiny podaje się karboplatynę aż do uzyskania wartości pola pod krzywą AUC równej 4,0 mg/ml·min. Modyfikacja dawki. W zależności od indywidualnej tolerancji produktu przez pacjenta należy rozważyć zmniejszenie dawki w kolejnym cyklu lub podczas trwania cyklu. Toksyczność niehematologiczna: w celu wykrycia toksyczności niehematologicznej należy okresowo wykonywać badania czynności wątroby i nerek. W przypadku wystąpienia objawów ciężkiej toksyczności niehematologicznej (stopnia 3. lub 4.) z wyjątkiem nudności lub wymiotów należy odroczyć podanie kolejnej dawki lub rozważyć jej zmniejszenie, zależnie od decyzji lekarza; kolejnych dawek nie podaje się do czasu zmniejszenia objawów toksyczności. Toksyczność hematologiczna – rozpoczęcie cyklu: we wszystkich wskazaniach przed podaniem każdej dawki należy oznaczyć liczbę płytek krwi i granulocytów; przed rozpoczęciem cyklu bezwzględna liczba granulocytów powinna wynosić nie mniej niż 1500 komórek (x 106/l), a liczba płytek krwi nie mniej niż 100 000 (x 106/l). Modyfikacja w trakcie cyklu – rak pęcherza, niedrobnokomórkowy rak płuca i rak trzustki (monoterapia lub skojarzenie z cisplatyną): granulocyty >1000 i płytki >100 000 → 100% dawki; granulocyty 500–1000 lub płytki 50 000–100 000 → 75% dawki; pominiętej dawki nie podaje się w czasie trwania cyklu dopóki bezwzględna liczba granulocytów nie osiągnie co najmniej 500 komórek (x 106/l), a liczba płytek krwi 50 000 (x 106/l). Rak piersi (skojarzenie z paklitakselem): granulocyty >1200 i płytki >75 000 → 100% dawki; pominiętej dawki nie podaje się w czasie trwania cyklu. Leczenie wznawia się w 1. dniu następnego cyklu, jeżeli bezwzględna liczba granulocytów osiągnie co najmniej 1500 komórek (x 106/l), a liczba płytek krwi 100 000 (x 106/l). Rak jajnika (skojarzenie z karboplatyną): granulocyty >1500 i płytki ≥100 000 → 100% dawki; granulocyty 1000–1500 lub płytki 75 000–100 000 → 50% dawki; pominiętej dawki nie podaje się w czasie trwania cyklu. Kolejne cykle (wszystkie wskazania): w przypadku wystąpienia objawów toksyczności hematologicznej dawkę należy zmniejszyć do 75% dawki początkowej podanej w pierwszym cyklu – dotyczy m.in. gorączki neutropenicznej oraz opóźnienia cyklu dłużej niż o 1 tydzień z powodu toksyczności. Szczególne grupy. Zaburzenia czynności nerek lub wątroby: gemcytabinę należy ostrożnie stosować u pacjentów z niewydolnością wątroby lub nerek, ponieważ dane uzyskane w badaniach klinicznych nie są wystarczające, aby określić zalecenia dotyczące dawkowania w tej grupie pacjentów. Podeszły wiek: gemcytabina jest dobrze tolerowana przez pacjentów w wieku powyżej 65 lat; nie ma danych wskazujących, że poza ogólnymi zaleceniami konieczne jest dostosowywanie dawki u osób w podeszłym wieku. Dzieci i młodzież: nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności u dzieci w wieku poniżej 18 lat; nie należy stosować w tej grupie wiekowej. Sposób podania. Roztwór do infuzji jest przeznaczony wyłącznie do podawania dożylnego. Zgodny z zestawem do wlewów dożylnych przy podawaniu przez 30 minut. Postać koncentratu (100 mg/ml) przed podaniem musi być rozcieńczona – zastosowanie nierozcieńczone grozi zagrażającym życiu przedawkowaniem. Całkowitą wymaganą ilość rozcieńcza się sterylnym roztworem chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%) do końcowego stężenia od 0,1 do 9 mg/ml. Substancja jest dobrze tolerowana podczas wlewu i może być stosowana w warunkach ambulatoryjnych. W przypadku wynaczynienia należy natychmiast przerwać podawanie i rozpocząć wlew do innego naczynia krwionośnego; po zakończeniu wlewu należy uważnie kontrolować stan pacjenta.

Bezwzględne przeciwwskazania: - karmienie piersią Ostrożnie: - rozpoczynanie leczenia u pacjentów z zaburzeniem czynności szpiku kostnego - jednoczesna chemioterapia ze względu na kumulację działania uszkadzającego szpik - niewydolność wątroby lub zaburzenia czynności nerek z powodu niewystarczających danych do ustalenia dawkowania - przerzuty do wątroby, przebyte zapalenie wątroby, alkoholizm lub marskość wątroby z ryzykiem zaostrzenia zaburzeń czynności wątroby - zaburzenia sercowo-naczyniowe w wywiadzie - jednoczesna radioterapia lub w odstępie ≤7 dni ze względu na toksyczność - żywe atenuowane szczepionki, w tym przeciw żółtej febrze

Nie przeprowadzono szczegółowych badań dotyczących interakcji gemcytabiny. Radioterapia: wyniki badań nieklinicznych i klinicznych wykazały, że gemcytabina zwiększa wrażliwość organizmu na promieniowanie jonizujące. Toksyczność leczenia skojarzonego (równocześnie z gemcytabiną lub w odstępie krótszym, bądź równym 7 dni) zależy od wielu czynników, w tym od dawki gemcytabiny, częstości jej podawania, dawki napromieniania, planowanej techniki radioterapii, rodzaju oraz objętości docelowej tkanki. W badaniu klinicznym u pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca stosowano przez okres do 6 kolejnych tygodni jednocześnie gemcytabinę w dawce 1000 mg/m2 pc. i terapeutyczną dawkę napromieniowania klatki piersiowej, obserwując znaczną toksyczność w postaci ciężkiego, i mogącego zagrażać życiu, zapalenia błony śluzowej, w szczególności zapalenia przełyku i płuc. Objawy te występowały głównie u pacjentów, którzy otrzymywali intensywną radioterapię (mediana dawki napromieniania 4 795 cm3). Kolejne badania sugerowały, że możliwe jest podawanie gemcytabiny w mniejszych dawkach jednocześnie z radioterapią z przewidywalnym działaniem toksycznym, tak jak w badaniach II fazy u pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca, gdzie przez okres 6 tygodni stosowano jednocześnie napromienianie klatki piersiowej (66 Gy), gemcytabinę (600 mg/m2 pc. czterokrotnie) i cisplatynę (80 mg/m2 pc. dwukrotnie). Dotychczas nie ustalono optymalnego schematu bezpiecznego stosowania gemcytabiny z terapeutycznymi dawkami radioterapii we wszystkich rodzajach nowotworu. Stosowanie przed lub po radioterapii (odstęp >7 dni): analiza danych nie wykazuje zwiększonej toksyczności po podaniu gemcytabiny pacjentom w odstępie dłuższym niż 7 dni przed radioterapią lub po radioterapii, z wyjątkiem nawrotu objawów popromiennych. Leczenie gemcytabiną można rozpocząć po ustąpieniu ostrych objawów radioterapii lub co najmniej tydzień po napromienianiu. Uszkodzenia popromienne w obrębie tkanek docelowych (np. zapalenie przełyku, zapalenie okrężnicy i zapalenie płuc) zgłaszano zarówno podczas jednoczesnego, jak i nie jednoczesnego stosowania gemcytabiny z radioterapią. Szczepionki: nie zaleca się stosowania szczepionki przeciw żółtej febrze i innych żywych atenuowanych szczepionek, ze względu na ryzyko wystąpienia choroby układowej, mogącej zagrażać życiu, w szczególności u pacjentów z obniżoną odpornością. Cytostatyki: gemcytabina jest analogiem cytarabiny metabolizowanym wewnątrzkomórkowo do czynnych nukleozydów di- i trifosforanowych, hamujących syntezę DNA i indukujących apoptozę. Podanie paklitakselu przed gemcytabiną zmniejszało klirens układowy, objętość dystrybucji i międzyosobniczą zmienność farmakokinetyczną gemcytabiny, co skutkowało stężeniami gemcytabiny w osoczu nieco wyższymi niż zakres pożądany; nie zaobserwowano jednak wyraźnej zależności między zmianami farmakokinetycznymi a toksycznością, a znaczenie kliniczne tej możliwej interakcji jest niejasne. Skojarzenie z bleomycyną: badanie zmodyfikowanego schematu, w którym gemcytabinę podstawiono za etopozyd, przerwano z powodu nieoczekiwanej toksyczności płucnej, którą uznano za wynikającą ze skojarzenia gemcytabiny z bleomycyną.

Objawem toksycznym ograniczającym dawkę jest zahamowanie czynności szpiku, choć jest ono zwykle umiarkowane i rzadko wymaga przerwania terapii. Działania niepożądane, które powodują konieczność ograniczenia dawki to zmniejszenie liczby trombocytów, leukocytów i granulocytów. Zaburzenia krwi i układu chłonnego: bardzo często – leukopenia (neutropenia stopnia 3. = 19,3%; stopnia 4. = 6%; zahamowanie czynności szpiku zazwyczaj łagodne do umiarkowanego i wpływające przede wszystkim na liczbę granulocytów), trombocytopenia, niedokrwistość; często – gorączka neutropeniczna; bardzo rzadko – trombocytoza, mikroangiopatia zakrzepowa. Zakażenia: często – zakażenia; częstość nieznana – posocznica. Zaburzenia układu immunologicznego: bardzo rzadko – reakcja anafilaktyczna. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: często – jadłowstręt. Zaburzenia układu nerwowego: często – ból głowy, bezsenność, senność; niezbyt często – udar naczyniowy mózgu; bardzo rzadko – zespół odwracalnej tylnej encefalopatii. Opisano też autonomiczną neuropatię związaną z leczeniem gemcytabiną; objawy ustąpiły 4 tygodnie po odstawieniu leczenia. Zaburzenia serca: niezbyt często – zaburzenia rytmu serca, przeważnie nadkomorowe, oraz niewydolność serca; rzadko – zawał mięśnia sercowego. Zaburzenia naczyniowe: rzadko – kliniczne objawy zapalenia naczyń obwodowych i zgorzel, obniżenie ciśnienia tętniczego krwi; bardzo rzadko – zespół przesiąkania włośniczek. Zgłaszano też niedokrwienie obwodowe: ból, uczucie zimna, zmiany zabarwienia i chromanie dystalne w stopach u pacjentów leczonych gemcytabiną z cisplatyną, a także ból i zmiany zabarwienia opuszków palców po monoterapii gemcytabiną. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: bardzo często – duszność, zazwyczaj łagodna i szybko przemijająca bez konieczności leczenia; często – kaszel, zapalenie błony śluzowej nosa; niezbyt często – śródmiąższowe zapalenie płuc oraz skurcz oskrzeli (zazwyczaj łagodny i przemijający, ale mogący wymagać leczenia pozajelitowego); rzadko – obrzęk płuc i zespół ostrej niewydolności oddechowej dorosłych. W razie wystąpienia toksyczności płucnej leczenie należy przerwać. Zaburzenia żołądka i jelit: bardzo często – wymioty, nudności; często – biegunka, zapalenie i owrzodzenie jamy ustnej, zaparcie; bardzo rzadko – niedokrwienne zapalenie okrężnicy. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: bardzo często – zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (AspAT i AlAT) oraz fosfatazy alkalicznej; często – zwiększenie stężenia bilirubiny; niezbyt często – ciężka hepatotoksyczność, w tym niewydolność wątroby i zgon; rzadko – zwiększenie aktywności gamma-glutamylotransferazy (GGT). Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: bardzo często – wysypka alergiczna, często z towarzyszącym swędzeniem, oraz łysienie; często – swędzenie, potliwość; rzadko – ciężkie reakcje skórne, w tym łuszczenie skóry i wysypka pęcherzowa, owrzodzenie, tworzenie się pęcherzyków i owrzodzeń, złuszczanie naskórka; bardzo rzadko – toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka, zespół Stevensa-Johnsona; częstość nieznana – rzekome zapalenie tkanki łącznej (pseudocellulitis) oraz ostra uogólniona osutka krostkowa. Opisano także ciężką reakcję typu oparzenia słonecznego w obszarach eksponowanych na UVB u pacjenta, który otrzymał gemcytabinę tydzień po fototerapii, z nawrotem rumienia przy każdej kolejnej dawce i jego postępującym nasileniem. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: często – ból pleców, ból mięśni. Zaburzenia nerek i dróg moczowych: bardzo często – krwiomocz, łagodny białkomocz; niezbyt często – niewydolność nerek oraz zespół hemolityczno-mocznicowy. Zespół hemolityczno-mocznicowy prowadził do nieodwracalnej niewydolności nerek, dlatego leczenie należy przerwać przy pierwszych objawach mikroangiopatycznej niedokrwistości hemolitycznej. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: bardzo często – objawy grypopodobne (najczęściej gorączka, ból głowy, dreszcze, ból mięśni, osłabienie i brak łaknienia; zgłaszano też kaszel, zapalenie błony śluzowej nosa, złe samopoczucie, potliwość i trudności z zasypianiem), a także obrzęki lub obrzęki obwodowe, w tym obrzęk twarzy; często – gorączka, osłabienie, dreszcze; rzadko – reakcje w miejscu wstrzyknięcia, przeważnie łagodne. Obrzęki z reguły ustępują po przerwaniu leczenia. Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach: rzadko – toksyczność radioterapii oraz nawrót objawów popromiennych. Ciężką, potencjalnie zagrażającą życiu toksyczność w postaci zapalenia przełyku i zapalenia płuc obserwowano u pacjentów poddawanych radykalnej radioterapii klatki piersiowej jednocześnie z gemcytabiną. Leczenie skojarzone z paklitakselem (rak piersi): częstość toksyczności hematologicznej stopnia 3. i 4., zwłaszcza neutropenii, jest większa, choć nie wiąże się to ze zwiększeniem częstości zakażeń ani objawów krwotocznych. Zmęczenie i gorączka neutropeniczna występują częściej, gdy gemcytabina jest stosowana w skojarzeniu z paklitakselem; zmęczenie bez towarzyszącej niedokrwistości ustępuje przeważnie po pierwszym cyklu leczenia. W leczeniu skojarzonym z karboplatyną (rak jajnika) neuropatia czuciowa występowała częściej niż w monoterapii karboplatyną.

Brak wystarczających danych dotyczących stosowania w ciąży u ludzi; badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję, dlatego ze względu na wyniki tych badań oraz mechanizm działania nie należy stosować gemcytabiny w okresie ciąży, jeśli nie jest to bezwzględnie konieczne. Podczas leczenia kobiety nie powinny zachodzić w ciążę, a w razie zajścia w ciążę należy natychmiast poinformować lekarza. Antykoncepcja: ze względu na potencjalne działanie genotoksyczne kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczne metody antykoncepcji podczas leczenia i przez 6 miesięcy po jego zakończeniu. Mężczyznom zaleca się stosowanie skutecznej antykoncepcji i nieplanowanie potomstwa w trakcie leczenia oraz przez 3 miesiące po jego zakończeniu. Laktacja: przeciwwskazany – nie wiadomo, czy gemcytabina przenika do mleka kobiecego, a wystąpienia działań niepożądanych u dzieci karmionych piersią nie można wykluczyć; podczas leczenia należy zaprzestać karmienia piersią. Płodność: w badaniach oceniających wpływ na płodność gemcytabina powodowała zaburzenia spermatogenezy u samców myszy. Mężczyźni nie powinni płodzić dzieci podczas leczenia i przez okres do 6 miesięcy po jego zakończeniu, a ze względu na możliwość wywołania niepłodności zaleca się przed rozpoczęciem leczenia poradę w ośrodku kriokonserwacji nasienia.

Nie przeprowadzono badań nad wpływem na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Po zastosowaniu gemcytabiny odnotowano przypadki występowania łagodnej do umiarkowanej senności, w szczególności w połączeniu ze spożywanym alkoholem. Zaleca się powstrzymanie od prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn do czasu stwierdzenia, że senność nie występuje.

Po podaniu dożylnym gemcytabina jest szybko usuwana z krwi i metabolizowana przez deaminazę cytydyny w wątrobie, nerkach, krwi i innych tkankach. Wiązanie z białkami osocza uważa się za nieistotne. Objętość dystrybucji: środkowego przedziału 12,4 l/m2 u kobiet i 17,5 l/m2 u mężczyzn (zmienność osobnicza 91,9%), przedziału obwodowego 47,4 l/m2, niezależna od płci. Metabolity: produktami wewnątrzkomórkowego metabolizmu gemcytabiny są mono-, di i trifosforan gemcytabiny (dFdCMP, dFdCDP i dFdCTP), z których dFdCDP i dFdCTP są uważane za czynne metabolity. Metabolitów wewnątrzkomórkowych nie wykrywa się w osoczu ani w moczu; główny metabolit dFdU (2′-deoksy-2′,-2′-difluorourydyna), obecny w osoczu i w moczu, nie jest biologicznie czynny. Okres półtrwania: gemcytabiny 42–94 minut w zależności od wieku i płci. Okres półtrwania w fazie końcowej eliminacji: 0,7–12 godzin. dFdU wykazuje trójfazową krzywą eliminacji: średni okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi 65 godzin (w zakresie 33–84 godzin). Eliminacja: klirens układowy wynosi od 29,2 do 92,2 l/h/m2 i zależy od płci oraz wieku (zmienność osobnicza 52,2%). Klirens u kobiet jest około 25% mniejszy niż u mężczyzn i u obu płci wydaje się zmniejszać wraz z wiekiem. Po podaniu zalecanej dawki 1000 mg/m2/30 min mniejsza wartość klirensu u kobiet i mężczyzn nie stanowi powodu, aby zmniejszyć dawkę. W postaci niezmienionej z moczem wydalane jest mniej niż 10% dawki; klirens nerkowy od 2 do 7 l/h/m2. W ciągu tygodnia po podaniu 92–98% dawki jest wydalane, w tym 99% w moczu (głównie w postaci dFdU), a 1% z kałem. Podawana raz w tygodniu nie kumuluje się w organizmie. Zaburzenia czynności nerek: łagodna i umiarkowana niewydolność nerek (klirens kreatyniny od 30 do 80 ml/min) nie powoduje stałego, znaczącego wpływu na parametry farmakokinetyczne gemcytabiny.