Gemtuzumab ozogamycyna

Grupa: leki przeciwnowotworowe – przeciwciała monoklonalne i koniugaty przeciwciało-lek (ADC); kod ATC L01FX02. Koniugat przeciwciało-lek skierowany przeciw antygenowi CD33; część przeciwciałowa to humanizowana immunoglobulina klasy G podklasy 4 (IgG4) swoiście rozpoznająca ludzki antygen CD33. Przeciwciało wiąże się swoiście z antygenem CD33 – zależnym od kwasu sialowego białkiem adhezyjnym obecnym na powierzchni białaczkowych blastów szpikowych i niedojrzałych prawidłowych komórek linii mielomonocytowej, nieobecnym na prawidłowych krwiotwórczych komórkach macierzystych. Część cytotoksyczna: N-acetylo-gamma-kalicheamycyna – półsyntetyczny produkt naturalny o właściwościach cytotoksycznych, kowalencyjnie przyłączony do przeciwciała za pomocą łącznika, kwasu 4-(4-acetylofenoksy)butanowego (AcBut). Mechanizm cytotoksyczny: za aktywność przeciwnowotworową odpowiada wiązanie koniugatu ADC z komórkami nowotworowymi wykazującymi ekspresję CD33, po którym następuje internalizacja kompleksu ADC-CD33 i wewnątrzkomórkowe uwalnianie dimetylohydrazydu N-acetylo-gamma-kalicheamycyny w wyniku hydrolitycznego rozkładu łącznika. Aktywacja dimetylohydrazydu N-acetylo-gamma-kalicheamycyny wywołuje dwuniciowe pęknięcia DNA, prowadząc do zatrzymania cyklu komórkowego i apoptotycznej śmierci komórki. Do maksymalnego dostarczenia kalicheamycyny do białaczkowych komórek blastycznych konieczne jest wysycenie wysokiego odsetka miejsc antygenowych CD33. Prawie maksymalne wysycenie miejsc antygenowych CD33 obserwowano przy dawkach ≥2 mg/m² pc., co sugeruje, że do związania wszystkich dostępnych miejsc CD33 wystarcza mała dawka.

Wcześniej nieleczona ostra białaczka szpikowa (AML) de novo z ekspresją antygenu CD-33, u pacjentów od 15. roku życia, w skojarzeniu z daunorubicyną i cytarabiną, z wyłączeniem ostrej białaczki promielocytowej (APL).

Wyłącznie do stosowania dożylnego; wymaga rekonstytucji i rozcieńczenia przed podaniem, po rekonstytucji do stężenia 1 mg/ml z jednej fiolki można pobrać 4,5 mg (4,5 ml); podawany dożylnie w 2-godzinnej infuzji przy ścisłym monitorowaniu tętna, ciśnienia tętniczego i temperatury ciała. Nie podawać we wstrzyknięciu ani w bolusie dożylnym. Podawany pod nadzorem lekarza doświadczonego w onkologii, w warunkach umożliwiających pełną resuscytację, wyłącznie u pacjentów kwalifikujących się do intensywnej chemioterapii indukującej. Premedykacja: na godzinę przed podaniem dawki zaleca się kortykosteroid, lek przeciwhistaminowy i paracetamol, aby złagodzić reakcje związane z infuzją. Ponadto stosuje się środki zapobiegające hiperurykemii związanej z zespołem rozpadu guza, np. nawadnianie i leki zmniejszające stężenie kwasu moczowego. Leczenie indukujące: dawka 3 mg/m² pc. (maks. jedna fiolka 5 mg) w 2-godzinnej infuzji w 1., 4. i 7. dniu, w skojarzeniu z daunorubicyną 60 mg/m²/dobę w 30-minutowej infuzji w 1.–3. dniu oraz cytarabiną 200 mg/m²/dobę w ciągłej infuzji w 1.–7. dniu. Jeśli konieczny jest drugi cykl indukcji, gemtuzumabu ozogamycyny nie podaje się; stosuje się wyłącznie daunorubicynę 35 mg/m²/dobę w 1.–2. dniu oraz cytarabinę 1 g/m² co 12 h w 1.–3. dniu. Leczenie konsolidujące (u pacjentów z całkowitą remisją po indukcji): do 2 cykli – daunorubicyna 60 mg/m² przez 1 dobę w pierwszym cyklu lub 2 doby w drugim, cytarabina 1 g/m² co 12 h w 2-godzinnej infuzji w 1.–4. dniu oraz gemtuzumab ozogamycyna 3 mg/m²/dawkę (maks. jedna fiolka 5 mg) w 2-godzinnej infuzji w 1. dniu. Modyfikacja z powodu hiperleukocytozy: u pacjentów z liczbą leukocytów ≥ 30 000/mm³ zaleca się cytoredukcję na 48 h przed podaniem – leukafereza, hydroksymocznik doustnie lub cytarabina z hydroksymocznikiem lub bez. Jeśli do leukoredukcji użyto cytarabiny, stosuje się zmodyfikowany schemat indukcji: 3 mg/m²/dawkę (maks. jedna fiolka 5 mg) w 3., 6. i 9. dniu, daunorubicyna 60 mg/m²/dobę w 3.–5. dniu, cytarabina 200 mg/m²/dobę w 1.–7. dniu, hydroksymocznik w 1. dniu. Modyfikacje z powodu toksyczności hematologicznej – małopłytkowość utrzymująca się w dniu planowanego cyklu konsolidacji: odroczyć rozpoczęcie cyklu; przy wzroście płytek do ≥ 100 000/mm³ w ciągu 14 dni rozpocząć konsolidację; przy wzroście do przedziału ≥ 50 000/mm³ pominąć gemtuzumab i prowadzić konsolidację wyłącznie daunorubicyną i cytarabiną. Utrzymująca się neutropenia: jeśli w ciągu 14 dni liczba neutrofili nie wzrośnie powyżej 500/mm³, odstawić gemtuzumab (nie podawać w schemacie konsolidacji). Modyfikacje z powodu toksyczności niehematologicznej: w razie VOD/SOS odstawić lek. Przy stężeniu bilirubiny całkowitej > 2 × GGN oraz AspAT i/lub AlAT > 2,5 × GGN odroczyć podanie do powrotu bilirubiny do ≤ 2 × GGN i aminotransferaz do ≤ 2,5 × GGN przed każdą dawką; przy opóźnieniu powrotu o > 2 dni między infuzjami rozważyć pominięcie dawki. Reakcje związane z infuzją: przerwać infuzję i wdrożyć leczenie zależnie od nasilenia; monitorować do ustąpienia objawów, następnie wznowić infuzję; przy reakcjach ciężkich lub zagrażających życiu rozważyć całkowite zaprzestanie leczenia. Inne ciężkie lub zagrażające życiu toksyczności niehematologiczne: opóźnić podanie do powrotu do stopnia nie większego niż łagodny; przy opóźnieniu > 2 dni rozważyć pominięcie dawki. Zaburzenia czynności wątroby: nie ma konieczności dostosowania dawki początkowej u pacjentów z bilirubiną całkowitą ≤ 2 × GGN oraz AspAT/AlAT ≤ 2,5 × GGN. Zaburzenia czynności nerek: brak konieczności dostosowania dawki w łagodnych i umiarkowanych zaburzeniach; nie badano w ciężkich zaburzeniach czynności nerek. Osoby w podeszłym wieku: brak konieczności dostosowania dawki (≥ 65 lat). Dzieci i młodzież: nie określono bezpieczeństwa ani skuteczności poniżej 15 lat i brak zaleceń dotyczących dawkowania.

Bezwzględne przeciwwskazania: - nadwrażliwość na substancję czynną Ostrożnie: - umiarkowane lub ciężkie zaburzenia czynności wątroby (zwiększone ryzyko VOD/SOS) - ryzyko hepatotoksyczności, w tym zagrażającej życiu lub śmiertelnej niewydolności wątroby oraz choroby wenookluzyjnej wątroby/zespołu niewydolności zatokowej wątroby - stan przed lub po przeszczepieniu krwiotwórczych komórek macierzystych (zwiększone ryzyko VOD) - ryzyko reakcji związanych z infuzją, w tym anafilaksji, także zakończonej zgonem - ryzyko zahamowania czynności szpiku, w tym neutropenii, małopłytkowości, niedokrwistości, gorączki neutropenicznej i pancytopenii, niekiedy zagrażających życiu lub śmiertelnych - ryzyko powikłań w postaci zakażeń oraz krwawień i krwotoków, niekiedy zagrażających życiu lub śmiertelnych - ryzyko zespołu rozpadu guza, w tym powikłanego ostrą niewydolnością nerek i zakończonego zgonem - hiperleukocytoza w przebiegu AML (zwiększone ryzyko TLS) - AML z niekorzystnym obrazem cytogenetycznym (niepewna skuteczność) - kobiety w wieku rozrodczym oraz mężczyźni, których partnerki są w wieku rozrodczym (konieczność antykoncepcji)

Nie przeprowadzono badań klinicznych dotyczących interakcji z innymi produktami leczniczymi; dostępne są jedynie dane z badań in vitro. Nadwrażliwość po jednoczesnym podaniu z płytkami krwi: u 75-letniego mężczyzny z ostrą białaczką szpikową doszło do ciężkiej niewydolności oddechowej i zgonu po podaniu gemtuzumabu ozogamycyny i płytek krwi tego samego dnia, mimo że wcześniej otrzymywał lek i płytki osobno bez działań niepożądanych; sugerowano, że takie skojarzenie przyczyniło się do śmiertelnej reakcji nadwrażliwości.

Mielosupresja: częste zahamowanie czynności szpiku, przy czym małopłytkowość może być przedłużona. W monoterapii bardzo często: małopłytkowość, neutropenia, niedokrwistość, leukopenia; często gorączka neutropeniczna, pancytopenia, limfopenia. U prawie wszystkich pacjentów (> 90%) we wszystkich badaniach klinicznych wystąpiło zahamowanie czynności szpiku kostnego. Zakażenia (bardzo często) – zakażenie. Obejmują posocznicę i bakteriemię, zakażenia grzybicze, zakażenia dolnych dróg oddechowych, zakażenia górnych dróg oddechowych, zakażenia bakteryjne, zakażenia wirusowe, zakażenia przewodu pokarmowego i zakażenia skóry. Po wprowadzeniu produktu do obrotu (kategoria częstości występowania nieznana) zgłaszano również przypadki grzybiczego zapalenia płuc, w tym grzybicę płuc i zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jiroveci, oraz zakażenia bakteryjne, w tym zakażenie wywołane przez bakterie z rodzaju Stenotrophomonas. Krwotoki (bardzo często) – krwotok. Obejmuje krwotok w obrębie ośrodkowego układu nerwowego, krwotok z górnego i dolnego odcinka przewodu pokarmowego, krwotok podskórny i krwotok z nosa. Hepatotoksyczność: często choroba wenookluzyjna wątroby. Następstwa płucne mogą być śmiertelne. Zgłaszano także hepatotoksyczność, w tym ciężką chorobę wenookluzyjną. Ryzyko VOD jest większe u pacjentów poddanych HSCT przed ekspozycją na gemtuzumab ozogamycyny, u pacjentów poddanych HSCT po zakończeniu leczenia gemtuzumabem ozogamycyny oraz u pacjentów z umiarkowanymi/ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby przed rozpoczęciem leczenia. W monoterapii ponadto często: hepatomegalia, żółtaczka, zaburzenia czynności wątroby, zwiększona aktywność gamma-glutamylotranspeptydazy; niezbyt często zespół Budda-Chiariego (pojedyncze przypadki). Odchylenia laboratoryjne wątroby (bardzo często): zwiększona aktywność aminotransferaz, hiperbilirubinemia. Reakcje związane z infuzją (często) – reakcje związane z infuzją charakterystyczne dla zespołu uwalniania cytokin (w tym gorączka, dreszcze, duszność i niedociśnienie) oraz nadwrażliwość. Kategoria obejmuje reakcje związane z infuzją, pokrzywkę, nadwrażliwość, skurcz oskrzeli i nadwrażliwość na lek. Opisano śmiertelną reakcję nadwrażliwości po jednoczesnym podaniu z płytkami krwi – u 75-letniego chorego na ostrą białaczkę szpikową doszło do ciężkiej niewydolności oddechowej i zgonu po podaniu gemtuzumabu ozogamycyny i płytek krwi tego samego dnia; wcześniej lek i płytki podawano oddzielnie bez działań niepożądanych, co sugerowało udział tego skojarzenia w śmiertelnej reakcji nadwrażliwości. Zaburzenia metaboliczne (bardzo często): hiperglikemia, zmniejszone łaknienie; często zespół rozpadu guza. Możliwe też zaburzenia elektrolitowe, zwłaszcza hipokaliemia i hipomagnezemia, oraz zaburzenia żołądkowo-jelitowe. W danych laboratoryjnych bardzo często hiperurykemia i hiperglikemia. Zaburzenia żołądkowo-jelitowe (bardzo często): nudności, wymioty, biegunka, ból brzucha, zapalenie jamy ustnej, zaparcia; często wodobrzusze, niestrawność, zapalenie przełyku; częstość nieznana neutropeniczne zapalenie jelita grubego. Zaburzenia serca i naczyniowe (bardzo często): częstoskurcz, niedociśnienie tętnicze, nadciśnienie tętnicze. Zaburzenia układu oddechowego: bardzo często duszność; częstość nieznana śródmiąższowe zapalenie płuc. Następstwa płucne mogą być śmiertelne. Zaburzenia skóry: bardzo często wysypka; często rumień, świąd. Zaburzenia nerek i dróg moczowych: częstość nieznana krwotoczne zapalenie pęcherza moczowego. Zaburzenia ogólne (bardzo często): gorączka, obrzęk, zmęczenie, dreszcze; często niewydolność wielonarządowa. Bardzo często także ból głowy. Badania diagnostyczne: bardzo często zwiększona aktywność dehydrogenazy mleczanowej we krwi; często zwiększona aktywność fosfatazy alkalicznej.

Ciąża: brak lub ograniczone dane u kobiet ciężarnych; w badaniach na zwierzętach wykazano szkodliwy wpływ na reprodukcję. Przeciwwskazany w ciąży, chyba że potencjalne korzyści dla matki przeważają nad ryzykiem dla płodu. Ciężarne, kobiety zachodzące w ciążę w trakcie terapii oraz leczeni mężczyźni z ciężarnymi partnerkami wymagają poinformowania o potencjalnym zagrożeniu dla płodu. Kobiety w wieku rozrodczym: zalecane unikanie zajścia w ciążę podczas leczenia. Konieczne stosowanie 2 skutecznych metod antykoncepcji – u kobiet przez co najmniej 7 miesięcy, a u mężczyzn (których partnerki są w wieku rozrodczym) przez 4 miesiące od ostatniej dawki. Laktacja: brak danych o przenikaniu do mleka kobiecego, wpływie na karmione dziecko i na wytwarzanie mleka. Ze względu na możliwe działania niepożądane u dziecka nie należy karmić piersią w trakcie leczenia oraz przez co najmniej miesiąc po ostatniej dawce. Płodność: brak informacji dotyczących wpływu na płodność u ludzi; na podstawie badań nieklinicznych płodność mężczyzn i kobiet może być zagrożona. Przed rozpoczęciem leczenia zaleca się zasięgnięcie informacji o metodach zachowania płodności.

Umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn. Możliwe zmęczenie, zawroty głowy i ból głowy, wymagające ostrożności podczas prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn.

Koniugat przeciwciało-lek: przeciwciało monoklonalne anty-CD33 (hP67.6) kowalencyjnie związane z cytotoksyczną N-acetylo-gamma-kalicheamycyną. Właściwości farmakokinetyczne opisano na podstawie pomiaru parametrów przeciwciała hP67.6 oraz pochodnych kalicheamycyny – sprzężonej i niesprzężonej. Dystrybucja: in vitro stopień wiązania dimetylohydrazydu N-acetylo-gamma-kalicheamycyny z białkami osocza wynosi ok. 97%. In vitro dimetylohydrazyd N-acetylo-gamma-kalicheamycyny jest substratem glikoproteiny P (P-gp). Całkowita objętość dystrybucji przeciwciała hP67.6 wynosi ok. 20 l. Metabolizm: główny szlak obejmuje uwalnianie dimetylohydrazydu N-acetylo-gamma-kalicheamycyny w wyniku hydrolizy. In vitro dimetylohydrazyd jest intensywnie metabolizowany głównie w procesie nieenzymatycznej redukcji reszt disiarczkowych; oczekuje się, że cytotoksyczność powstałych metabolitów ulega znacznemu osłabieniu. Eliminacja: farmakokinetykę scharakteryzowano modelem dwukompartmentowym z liniowymi oraz zależnymi od czasu komponentami klirensu. Po schemacie 3 mg/m² pc. (do maks. jednej fiolki 5 mg, w 1., 4. i 7. dniu) klirens przeciwciała całkowitego hP67.6 wyniósł 0,288 l/h, a okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji ok. 96,6 h. Potencjał interakcji metabolicznych: ze względu na metabolizm głównie w reakcjach redukcji nieenzymatycznej mało prawdopodobne, aby inhibitory lub induktory CYP albo UGT wpływały na ekspozycję na dimetylohydrazyd N-acetylo-gamma-kalicheamycyny. Niski potencjał hamowania CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 i CYP3A4/5 oraz niski potencjał indukcji CYP1A2, CYP2B6 i CYP3A4. Niski potencjał hamowania UGT1A1, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9 i UGT2B7. Niski potencjał hamowania transporterów: P-gp, BCRP, BSEP, MRP2, MATE1 i MATE2K, OAT1 i OAT3, OCT1 i OCT2 oraz OATP1B1 i OATP1B3. Szczególne grupy: wiek, rasa i płeć nie mają znaczącego wpływu na wchłanianie, dystrybucję, metabolizm ani eliminację. Zaburzenia czynności nerek: nie przeprowadzono formalnych badań farmakokinetycznych u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Klirens u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami (CLcr 60–89 ml/min) lub umiarkowanymi (CLcr 30–59 ml/min) był podobny do klirensu przy prawidłowej czynności nerek (CLcr ≥90 ml/min). Nie badano farmakokinetyki u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Zaburzenia czynności wątroby: nie przeprowadzono formalnych badań farmakokinetycznych u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Nie przewiduje się wpływu łagodnych zaburzeń czynności wątroby (wg kryteriów NCI ODWG) na klirens przeciwciała hP67.6 i niesprzężonej kalicheamycyny.