Gilterytynib

Inhibitor kinaz białkowych, przeciwnowotworowy (kod ATC L01EX13). Fumaran gilterytynibu hamuje kinazy FLT3 i AXL. Blokuje szlak sygnałowy receptora FLT3 oraz proliferację komórek z ekspresją zmutowanego FLT3 – w tym FLT3-ITD, FLT3-D835Y i FLT3-ITD-D835Y – oraz indukuje apoptozę komórek białaczkowych z ekspresją FLT3-ITD. Działanie farmakodynamiczne: w dawce 120 mg u chorych z nawrotową lub oporną AML zahamowanie fosforylacji FLT3 było szybkie (>90% w ciągu 24 h od pierwszej dawki) i trwałe, wykazane oznaczeniem osoczowej aktywności hamującej (PIA) ex vivo.

Nawrotowa lub oporna na leczenie ostra białaczka szpikowa (AML) z mutacją FLT3 u dorosłych – w monoterapii.

Podanie doustne. Zalecana dawka początkowa to 120 mg (trzy tabletki po 40 mg) raz na dobę. W razie braku odpowiedzi (nieosiągnięcie złożonej całkowitej remisji, CRc) po 4 tygodniach leczenia można zwiększyć dawkę do 200 mg (pięć tabletek po 40 mg) raz na dobę, jeżeli leczenie jest tolerowane lub uzasadnione klinicznie. Leczenie kontynuuje się do czasu, gdy pacjent nie będzie już odnosić korzyści klinicznych lub do momentu wystąpienia niedopuszczalnej toksyczności; odpowiedź może być opóźniona, dlatego należy rozważyć kontynuowanie zaleconej dawki do 6 miesięcy, aby zapewnić czas na odpowiedź kliniczną. Modyfikacje dawki: dawka dobowa może być zmniejszona ze 120 mg do 80 mg lub z 200 mg do 120 mg. Warunki stosowania i monitorowanie: przed przyjęciem gilterytynibu w nawrotowej lub opornej na leczenie AML należy potwierdzić mutację FLT3 (wewnątrztandemowa duplikacja genu, ITD, lub mutację w obrębie domeny kinazy tyrozynowej, TKD) przy użyciu zwalidowanego testu. Przed rozpoczęciem leczenia, w 15. dniu, a następnie co miesiąc przez cały czas trwania leczenia należy ocenić badania biochemiczne krwi, w tym aktywność fosfokinazy kreatynowej. Przed rozpoczęciem leczenia, w 8. i 15. dniu pierwszego cyklu oraz przed rozpoczęciem każdego kolejnego miesiąca leczenia przez następne trzy miesiące należy wykonać badanie EKG. Kobietom w wieku rozrodczym należy doradzić wykonanie testu ciążowego w ciągu siedmiu dni przed rozpoczęciem leczenia. Modyfikacje wg toksyczności: Zespół różnicowania: w przypadku podejrzenia – podać kortykosteroidy i rozpocząć monitorowanie hemodynamiczne; przerwać stosowanie, jeśli ciężkie objawy przedmiotowe i/lub podmiotowe utrzymują się przez ponad 48 godzin po rozpoczęciu kortykosteroidów; wznowić w tej samej dawce, gdy nasilenie objawów zmniejszy się do stopnia 2 lub niższego. Zespół odwracalnej tylnej encefalopatii: zaprzestać stosowania. Odstęp QTcF >500 ms: wznowić w zmniejszonej dawce (80 mg lub 120 mg), gdy odstęp QTcF powróci do wartości w zakresie 30 ms wartości początkowej lub ≤480 ms. Wydłużenie QTcF o >30 ms w EKG w 8. dniu pierwszego cyklu: potwierdzić w EKG w 9. dniu i w razie potwierdzenia rozważyć zmniejszenie dawki do 80 mg. Zapalenie trzustki: przerwać podawanie do ustąpienia zapalenia trzustki, następnie wznowić w zmniejszonej dawce (80 mg lub 120 mg). Inna toksyczność stopnia 3 lub wyższego uznawana za związaną z leczeniem: przerwać stosowanie aż do ustąpienia toksyczności lub zmniejszenia jej nasilenia do stopnia 1, następnie wznowić w zmniejszonej dawce (80 mg lub 120 mg). Postępowanie okołoprzeszczepowe (HSCT): przerwać stosowanie na jeden tydzień przed zastosowaniem leczenia kondycjonującego w HSCT; leczenie można wznowić 30 dni po HSCT, jeśli nastąpiło wszczepienie, nie wystąpiła ostra postać choroby przeszczep przeciw gospodarzowi (stopień ≥2) i pacjent znajdował się w złożonej całkowitej remisji (CRc). Podawanie można wznowić u pacjentów po przeszczepieniu krwiotwórczych komórek macierzystych (HSCT). Sposób podania: tabletki można przyjmować z posiłkiem lub bez; należy je połykać w całości, popijając wodą, i nie należy ich przełamywać ani rozkruszać. Podawać mniej więcej o tej samej porze każdego dnia. W razie pominięcia dawki lub nieprzyjęcia jej o zwykłej porze – podać jak najszybciej tego samego dnia, a następnego dnia powrócić do zwykłego schematu. Jeśli po podaniu dawki wystąpią wymioty, nie należy przyjmować kolejnej dawki, tylko powrócić do zwykłego schematu następnego dnia.

Bezwzględne przeciwwskazania: Ostrożnie: - istotny wywiad kardiologiczny - ryzyko wydłużenia odstępu QT, obserwowanego w pierwszych trzech miesiącach leczenia - hipokaliemia lub hipomagnezemia, które zwiększają ryzyko wydłużenia QT i wymagają wyrównania przed leczeniem i w jego trakcie - ciężkie zaburzenia czynności nerek lub schyłkowa niewydolność nerek, przy których ekspozycja może być zwiększona - zespół różnicowania, polegający na szybkiej proliferacji i różnicowaniu komórek mieloidalnych - zespół odwracalnej tylnej encefalopatii (PRES) - zapalenie trzustki - ciąża, z uwagi na działanie toksyczne na zarodek lub płód - jednoczesne stosowanie silnych induktorów CYP3A4/P-gp - jednoczesne stosowanie silnych inhibitorów CYP3A, P-gp i/lub BCRP, zwiększających ekspozycję - jednoczesne stosowanie leków działających na receptor 5HT2B lub nieswoiste receptory sigma, których działanie może być osłabione

Metabolizm zachodzi głównie z udziałem enzymów CYP3A, które mogą być indukowane lub hamowane przez szereg równocześnie stosowanych leków. Wpływ innych leków: należy unikać jednoczesnego stosowania silnych induktorów CYP3A/P-gp (np. fenytoina, ryfampicyna, dziurawiec zwyczajny), ponieważ mogą one zmniejszyć stężenie gilterytynibu w osoczu. U zdrowych osób ryfampicyna 600 mg do osiągnięcia stanu stacjonarnego z pojedynczą dawką 20 mg zmniejszyła średnie Cmax gilterytynibu o 27%, a średnie AUCinf o 70%. Odwrotnie, silne inhibitory CYP3A, P-gp i/lub BCRP mogą zwiększyć stężenie gilterytynibu w osoczu (np. worykonazol, itrakonazol, pozakonazol, klarytromycyna, erytromycyna, kaptopryl, karwedilol, rytonawir, azytromycyna). Pojedyncza dawka 10 mg podawana zdrowym osobom równocześnie z itrakonazolem (200 mg raz na dobę przez 28 dni) zwiększyła średnie Cmax gilterytynibu o około 20% i 2,2-krotnie średnie AUCinf. Ekspozycja na gilterytynib zwiększyła się około 1,5-krotnie u pacjentów z nawrotową lub oporną na leczenie AML przy równoczesnym podaniu silnego inhibitora CYP3A, P-gp i/lub BCRP. Wpływ gilterytynibu na inne leki: nie jest inhibitorem ani induktorem CYP3A4 ani inhibitorem MATE1 in vivo. Podawanie raz na dobę (300 mg) przez 15 dni u pacjentów z nawrotową lub oporną na leczenie AML z mutacją FLT3 nie wpłynęło istotnie na farmakokinetykę midazolamu (czuły substrat CYP3A4; Cmax i AUC wzrosły o około 10%). Podobnie podawanie (200 mg) przez 15 dni nie wpłynęło istotnie na farmakokinetykę cefaleksyny (czuły substrat MATE1; Cmax i AUC zmniejszyły się o mniej niż 10%). In vitro jest inhibitorem P-gp, BCRP i OCT1. Wobec braku danych klinicznych nie można wykluczyć, że w dawce terapeutycznej hamuje te transportery. Ostrożnie łączyć z substratami P-gp (np. digoksyna, eteksylan dabigatranu), BCRP (np. mitoksantron, metotreksat, rosuwastatyna) oraz OCT1 (np. metformina). Na podstawie danych in vitro gilterytynib może zmniejszać działanie leków wiążących się z receptorem 5HT2B lub nieswoistym receptorem sigma (selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny, np. escitalopram, fluoksetyna, sertralina). Należy unikać ich jednoczesnego stosowania, chyba że uznaje się je za niezbędne dla pacjenta.

Bardzo często: podwyższenie aktywności aminotransferaz – ALT (82,1%) i AST (80,6%); zwiększenie aktywności fosfatazy alkalicznej we krwi (68,7%) oraz fosfokinazy kreatynowej we krwi (53,9%). Zaburzenia żołądkowo-jelitowe – biegunka (35,1%), nudności (29,8%), zaparcia (28,2%). Ze strony układu oddechowego – kaszel (28,2%) i duszność (24,1%). Niedociśnienie tętnicze (17,2%). Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe – ból kończyny (14,7%), ból stawów (12,5%), ból mięśni (12,5%). Objawy ogólne – zmęczenie (30,4%), obrzęki obwodowe (24,1%), astenia (13,8%). Zawroty głowy (20,4%). Często: ze strony serca – wydłużenie odstępu QT w elektrokardiogramie, wysięk osierdziowy, zapalenie osierdzia, niewydolność serca. Zespół różnicowania. Ból mięśniowo-szkieletowy, ostre uszkodzenie nerek, złe samopoczucie. Reakcja anafilaktyczna. Niezbyt często: zespół odwracalnej tylnej encefalopatii (PRES). Zespół różnicowania: polega na szybkiej proliferacji i różnicowaniu komórek szpiku i nieleczony może zagrażać życiu lub prowadzić do zgonu. Obraz kliniczny obejmuje gorączkę, duszność, wysięk opłucnowy, wysięk osierdziowy, obrzęk płuc, niedociśnienie tętnicze, szybki przyrost masy ciała, obrzęk obwodowy, wysypkę i zaburzenie czynności nerek. W niektórych przypadkach jednocześnie wystąpiła ostra gorączkowa dermatoza neutrofilowa. Wystąpił od jednego dnia (najwcześniej) do 82 dni od rozpoczęcia leczenia, ze współistniejącą leukocytozą lub bez niej. PRES: rzadkie, przemijające zaburzenie neurologiczne o szybko narastających objawach – drgawki, ból głowy, stan splątania, zaburzenia widzenia i zaburzenia neurologiczne, z towarzyszącym nadciśnieniem tętniczym lub bez niego; objawy ustępują po zaprzestaniu leczenia. Wydłużenie odstępu QT: u 1% pacjentów stwierdzono odstęp QTcF >500 ms po rozpoczęciu leczenia; w zakresie wszystkich dawek maksymalny QTcF >500 ms wystąpił u 2,3% pacjentów. Najczęstsze ciężkie działania niepożądane: ostre uszkodzenie nerek (6,6%), biegunka (4,7%), zwiększenie aktywności AlAT (4,1%), duszność (3,4%), zwiększenie aktywności AspAT (3,1%) i niedociśnienie tętnicze (2,8%).

Podawany kobietom w ciąży może powodować uszkodzenie płodu. Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania u kobiet w okresie ciąży. W badaniach dotyczących wpływu na reprodukcję u szczurów wykazano zahamowanie wzrostu płodu, zgony zarodków i płodów oraz działanie teratogenne. Niezalecany w okresie ciąży ani u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej antykoncepcji. Kobiety w wieku rozrodczym: zalecany test ciążowy siedem dni przed rozpoczęciem leczenia. Skuteczna antykoncepcja (wskaźnik zajść w ciążę <1%) w trakcie leczenia i do 6 miesięcy od jego zakończenia. Ponieważ nie wiadomo, czy zmniejsza skuteczność antykoncepcji hormonalnej, kobiety ją stosujące powinny dodatkowo stosować antykoncepcję barierową. Mężczyźni w wieku rozrodczym: skuteczna antykoncepcja w trakcie leczenia i przez co najmniej 4 miesiące od przyjęcia ostatniej dawki. Laktacja: przeciwwskazany – nie wiadomo, czy gilterytynib lub jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego. W badaniach na zwierzętach stwierdzono przenikanie substancji i jej metabolitów do mleka szczurów w okresie laktacji oraz dystrybucję do tkanek u młodych szczurów poprzez mleko. Nie można wykluczyć zagrożenia dla dzieci karmionych piersią. Podczas leczenia i przez co najmniej dwa miesiące od przyjęcia ostatniej dawki nie należy karmić piersią. Płodność: brak danych dotyczących wpływu na płodność u ludzi.

Niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn; możliwe zawroty głowy.

Wchłanianie: po podaniu doustnym szczytowe stężenia w osoczu osiągane po medianie tmax ok. 4–6 h; wchłanianie pierwszego rzędu, ze stałą szybkości 0,43 h⁻¹ i czasem opóźnienia 0,34 h. Stan stacjonarny w ciągu 15 dni dawkowania raz na dobę, z ok. 10-krotną kumulacją. Kinetyka zasadniczo liniowa, proporcjonalna do dawki w zakresie 20–450 mg. Wpływ pokarmu: posiłek wysokotłuszczowy obniża Cmax o ok. 26% i AUC o mniej niż 10%; tmax opóźniony o 2 h przy podaniu z posiłkiem wysokotłuszczowym. Dystrybucja: rozległa dystrybucja tkankowa (objętość centralna 1092 l, obwodowa 1100 l); wiązanie z białkami osocza ok. 90%, głównie z albuminą. Metabolizm: głównie przez CYP3A4. Główne metabolity M17 (N-dealkilacja i oksydacja), M16 i M10 (N-dealkilacja); żaden nie przekracza 10% ekspozycji związku macierzystego. Aktywność metabolitów wobec receptorów FLT3 i AXL nieznana. Transportery: substrat P-gp i BCRP; w stężeniach istotnych klinicznie może hamować BCRP, P-gp oraz OCT1. Eliminacja: głównie z kałem (64,5% dawki); ok. 16,4% z moczem w postaci niezmienionej i metabolitów. Zanik dwuwykładniczy, średni okres półtrwania ok. 113 h; pozorny klirens ok. 14,85 l/h. Zaburzenia czynności wątroby: u osób z łagodnymi (Child-Pugh A) i umiarkowanymi (Child-Pugh B) zaburzeniami ekspozycja na niezwiązany gilterytynib porównywalna do prawidłowej czynności wątroby. Brak danych w ciężkich zaburzeniach czynności wątroby (Child-Pugh C). Zaburzenia czynności nerek: u osób z ciężką (CrCl 15–<30 ml/min) i schyłkową (CrCl <15 ml/min) niewydolnością nerek Cmax zwiększone 1,4-krotnie, a AUCinf 1,5-krotnie względem prawidłowej czynności nerek. Populacje szczególne: wiek (20–90 lat) i masa ciała (36–157 kg) istotne statystycznie, ale przewidywana zmiana ekspozycji mniej niż 2-krotna.