Gliklazyd

Doustna pochodna sulfonylomocznika o działaniu hipoglikemizującym, różniąca się od innych pochodnych heterocyklicznym pierścieniem z wbudowanym atomem azotu i wiązaniem endocyklicznym. Mechanizm: zmniejsza stężenie glukozy we krwi pobudzając wydzielanie insuliny przez komórki beta wysp Langerhansa. Zwiększone poposiłkowe wydzielanie insuliny i białka C w trzustce utrzymuje się nawet po dwóch latach leczenia. Wpływ na uwalnianie insuliny: w cukrzycy typu 2 przywraca wczesny wzrost wydzielania insuliny w obecności glukozy oraz nasila drugą fazę wydzielania insuliny; znamienny wzrost wydzielania insuliny obserwowany w odpowiedzi na stymulację indukowaną pokarmem lub glukozą. Działanie naczyniowe: poza wpływem metabolicznym wpływa również na krew i naczynia krwionośne. Zmniejsza proces formowania się mikrozakrzepów w dwóch mechanizmach, które mogą być włączone w powikłania cukrzycy przez: częściowe hamowanie agregacji i adhezji płytek przez zmniejszenie aktywności markerów płytek (β-tromboglobulina, tromboksan B2), wpływ na aktywność fibrynolityczną śródbłonka naczyń przez zwiększenie aktywności tkankowego aktywatora plazminogenu (tPA). Metabolity gliklazydu nie wykazują znaczącej aktywności hipoglikemizującej.

Cukrzyca typu 2 (insulinoniezależna) u dorosłych, gdy sama dieta, wysiłek fizyczny i redukcja masy ciała nie zapewniają wystarczającej kontroli glikemii.

Dawka dobowa gliklazydu w postaci o zmodyfikowanym uwalnianiu wynosi 30–120 mg, przyjmowana doustnie, jednorazowo, w porze śniadania. Tabletki należy połykać w całości; nie żuć ani nie rozgryzać. W przypadku pominięcia dawki nie wolno zwiększać dawki przyjmowanej następnego dnia. Dawka powinna być dostosowana indywidualnie w zależności od reakcji metabolicznej pacjenta (stężenie glukozy we krwi, HbA1c). Dawka początkowa: zalecana dawka początkowa wynosi 30 mg na dobę. Jeśli stężenie glukozy we krwi jest skutecznie kontrolowane, dawka ta może być stosowana jako leczenie podtrzymujące; jeśli nie jest odpowiednio kontrolowane, dawkę można stopniowo zwiększyć do 60, 90 lub 120 mg na dobę. Odstęp między każdym zwiększeniem dawki powinien wynosić co najmniej 1 miesiąc, z wyjątkiem pacjentów, u których stężenie glukozy we krwi nie uległo zmniejszeniu po dwóch tygodniach leczenia – wtedy dawkę można zwiększyć pod koniec drugiego tygodnia. Maksymalna zalecana dawka dobowa to 120 mg. Zamiana z gliklazydu 80 mg (postać o natychmiastowym uwalnianiu): jedna tabletka 80 mg jest porównywalna z 30 mg w postaci o zmodyfikowanym uwalnianiu, a zmianę można przeprowadzić pod warunkiem monitorowania parametrów krwi. Zamiana innego doustnego leku przeciwcukrzycowego: gliklazyd w postaci o zmodyfikowanym uwalnianiu może zastąpić inny doustny lek przeciwcukrzycowy; należy uwzględnić dawkę oraz okres półtrwania wcześniej stosowanego leku, a okres przejściowy nie jest konieczny. Stosuje się dawkę początkową 30 mg i modyfikuje ją w zależności od reakcji stężenia glukozy we krwi. Przy zmianie z pochodnych sulfonylomocznika o przedłużonym okresie półtrwania może być konieczna kilkudniowa przerwa w leczeniu, aby zapobiec efektowi addycyjnemu mogącemu powodować hipoglikemię; leczenie rozpoczyna się wówczas od 30 mg na dobę i zwiększa w zależności od reakcji metabolicznej. Leczenie skojarzone: może być stosowany z biguanidami, inhibitorami alfa-glukozydazy lub insuliną. U pacjentów z niedostatecznie kontrolowanym stężeniem glukozy leczenie skojarzone z insuliną powinno być wprowadzone pod ścisłą opieką medyczną. Szczególne grupy: u pacjentów w podeszłym wieku obowiązują te same zasady dawkowania, co u pacjentów poniżej 65 lat. W łagodnej i umiarkowanej niewydolności nerek stosuje się takie same zasady dawkowania jak u pacjentów z prawidłową czynnością nerek, przy zachowaniu obserwacji pacjenta. Czynniki ryzyka hipoglikemii – pacjenci niedożywieni lub źle odżywieni; z ciężkimi lub niedostatecznie wyrównanymi zaburzeniami endokrynologicznymi (niedoczynność przysadki, niedoczynność tarczycy, niewydolność nadnerczy); po zaprzestaniu długotrwałego leczenia i (lub) leczenia dużymi dawkami kortykosteroidów; z ciężkimi chorobami tętnic (ciężka choroba wieńcowa, ciężka niewydolność tętnicy szyjnej, choroba naczyń obwodowych): zaleca się minimalną dobową dawkę początkową 30 mg. Dzieci i młodzież: nie ustalono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności – brak dostępnych danych.

Bezwzględne przeciwwskazania: - nadwrażliwość na inne pochodne sulfonylomocznika lub sulfonamidy - cukrzyca typu 1 - stan przedśpiączkowy i śpiączka cukrzycowa, ketoza i kwasica cukrzycowa - ciężka niewydolność nerek lub wątroby - jednoczesne leczenie mikonazolem - okres karmienia piersią Ostrożnie: - u pacjentów niedożywionych, z nieregularnymi porami posiłków lub w okresach głodzenia - przy braku równowagi między wysiłkiem fizycznym a podażą węglowodanów - u pacjentów z niewydolnością nerek - u osób w podeszłym wieku, zwłaszcza niewspółpracujących - w niektórych zaburzeniach endokrynologicznych: zaburzeniach czynności tarczycy, niedoczynności przysadki i niewydolności nadnerczy - u pacjentów nieodżywiających się regularnie lub spożywających posiłki z małą zawartością węglowodanów - podczas stosowania diet niskokalorycznych, długotrwałego lub forsownego wysiłku fizycznego oraz spożywania alkoholu - w przebiegu gorączki, urazu, zakażenia lub zabiegu chirurgicznego - przy jednoczesnym stosowaniu fluorochinolonów, zwłaszcza u osób w podeszłym wieku - u pacjentów z niedoborem dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej (ryzyko niedokrwistości hemolitycznej) - u pacjentów z porfirią

Nasilenie działania hipoglikemizującego, z ryzykiem hipoglikemii, a nawet śpiączki: mikonazol stosowany ogólnie oraz w postaci żelu do jamy ustnej – połączenie przeciwwskazane. fenylbutazon stosowany ogólnie nasila działanie hipoglikemizujące pochodnych sulfonylomocznika przez wypieranie z połączeń z białkami osocza i (lub) zmniejszenie ich wydalania – połączenie niezalecane; zaleca się inny lek przeciwzapalny, a przy jego stosowaniu konieczne bywa dostosowanie dawki. Ostrożnie ze względu na nasilenie efektu hipoglikemizującego i możliwość hipoglikemii: inne leki przeciwcukrzycowe (insulina, akarboza, metformina, tiazolidynediony, inhibitory peptydazy dipeptydylowej IV, agoniści receptora GLP-1), leki blokujące receptory adrenergiczne, flukonazol, inhibitory konwertazy angiotensyny (kaptopryl, enalapryl), leki blokujące receptory H2, inhibitory MAO, sulfonamidy, klarytromycyna i niesteroidowe leki przeciwzapalne. Zwiększenie stężenia glukozy we krwi (osłabienie kontroli glikemii): danazol wykazuje działanie diabetogenne – połączenie niezalecane; gdy nie można go uniknąć, konieczne jest monitorowanie glikemii i glikozurii oraz dostosowanie dawki gliklazydu podczas i po leczeniu. chlorpromazyna (neuroleptyk) w dużych dawkach (>100 mg/dobę) zwiększa stężenie glukozy we krwi poprzez zmniejszenie wydzielania insuliny. glikokortykosteroidy (podawane ogólnie i miejscowo: dostawowo, na skórę, doodbytniczo) oraz tetrakozaktyd zwiększają stężenie glukozy z możliwością kwasicy ketonowej, na skutek zmniejszonej tolerancji węglowodanów. rytodryna, salbutamol i terbutalina podawane dożylnie zwiększają stężenie glukozy w związku z pobudzeniem receptorów beta-2; w razie konieczności należy zastosować insulinoterapię. ziele dziurawca zwyczajnego (Hypericum perforatum) zmniejsza ekspozycję na gliklazyd, co wymaga monitorowania glikemii. Zaburzenia stężenia glukozy (dysglikemia): fluorochinolony – konieczne ostrzeżenie pacjenta o ryzyku dysglikemii i monitorowanie glikemii. Do rozważenia: leki przeciwzakrzepowe (np. warfaryna) – pochodne sulfonylomocznika mogą nasilać działanie przeciwzakrzepowe podczas jednoczesnego stosowania, co może wymagać zmiany leku przeciwzakrzepowego.

Najczęstszym powikłaniem jest hipoglikemia, do której dochodzi zwłaszcza jeśli posiłki są nieregularne, a zwłaszcza gdy są pomijane. Jej objawy obejmują ból głowy, silny głód, nudności, wymioty, zmęczenie, zaburzenia snu, pobudzenie, agresję, osłabioną koncentrację, zaburzenia świadomości oraz spowolnienie reakcji, depresję, uczucie splątania, zaburzenia widzenia i mowy, afazję, drżenie, niedowłady, zaburzenia czucia, zawroty głowy, uczucie bezsilności, utratę samokontroli, majaczenie, drgawki, płytki oddech, bradykardię, senność i utratę świadomości, co może prowadzić do śpiączki oraz zgonu. Towarzyszyć jej mogą objawy pobudzenia adrenergicznego: pocenie się, wilgotność skóry, niepokój, tachykardia, nadciśnienie, kołatanie serca, dławica piersiowa oraz zaburzenia rytmu serca. Ciężka lub długotrwała hipoglikemia – nawet jeśli jest okresowo kontrolowana poprzez spożycie cukru – może wymagać hospitalizacji, a hipoglikemia może wystąpić ponownie nawet, jeśli pomiary początkowo wskazują na skuteczność leczenia. Zaburzenia żołądkowo-jelitowe: ból brzucha, nudności, wymioty, niestrawność, biegunka oraz zaparcia – można ich uniknąć lub można je zminimalizować przyjmując gliklazyd w trakcie śniadania. Rzadziej obserwowane. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: wysypka, świąd, pokrzywka, obrzęk naczynioruchowy, rumień, wykwity plamkowo-grudkowe, odczyny pęcherzowe (takie jak zespół Stevensa-Johnsona, martwica toksyczno-rozpływna naskórka i autoimmunologiczne choroby pęcherzowe), i wyjątkowo wysypka polekowa z eozynofilią i objawami układowymi (zespół DRESS). Zaburzenia krwi i układu chłonnego – zmiany w obrazie hematologicznym krwi występują rzadko; mogą obejmować niedokrwistość, leukopenię, małopłytkowość, granulocytopenię; zmiany te przemijają po zaprzestaniu leczenia. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: zwiększona aktywność enzymów wątrobowych (AspAT, AlAT, fosfatazy zasadowej), zapalenie wątroby (odosobnione przypadki). Należy przerwać leczenie w przypadku pojawienia się żółtaczki cholestatycznej; objawy te zazwyczaj przemijają po odstawieniu leku. Zaburzenia oka: przemijające zaburzenia widzenia mogą pojawiać się szczególnie na początku leczenia na skutek zmian stężeń glukozy we krwi. Działania niepożądane typowe dla grupy pochodnych sulfonylomocznika: przypadki erytrocytopenii, agranulocytozy, niedokrwistości hemolitycznej, pancytopenii, alergicznego zapalenia naczyń, hiponatremii, zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych, a nawet zaburzenia czynności wątroby (np. z zastojem żółci i żółtaczką) oraz zapalenie wątroby, które przemijało po odstawieniu pochodnej sulfonylomocznika lub w odosobnionych przypadkach prowadziło do zagrażającej życiu niewydolności wątroby.

Dane dotyczące stosowania w ciąży są ograniczone (mniej niż 300 wyników położniczych; istnieją nieliczne dane dotyczące innych pochodnych sulfonylomocznika). W badaniach na zwierzętach nie wykazywał działania teratogennego. Zaleca się unikanie stosowania w trakcie ciąży jako środek ostrożności. Normoglikemię należy uzyskać przed poczęciem w celu zmniejszenia ryzyka wad wrodzonych płodu wynikających z niewyrównanej cukrzycy u matki. Stosowanie doustnych leków hipoglikemizujących uznaje się za niewłaściwe – lekiem pierwszego wyboru w leczeniu cukrzycy u kobiet w ciąży jest insulina. Zaleca się odstawienie doustnych leków hipoglikemizujących i rozpoczęcie insulinoterapii przed próbą zajścia w ciążę lub niezwłocznie po jej stwierdzeniu. Laktacja: przeciwwskazany – nie wiadomo, czy gliklazyd ani jego metabolity przenikają do mleka kobiecego. Ze względu na ryzyko hipoglikemii u noworodka stosowanie jest przeciwwskazane u matki karmiącej piersią. Nie można wykluczyć ryzyka dla noworodków i (lub) niemowląt. Płodność: nie stwierdzono wpływu na płodność ani wydajność rozrodczą u samców i samic szczurów.

Brak lub znikomy wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Należy jednak poinformować pacjenta o ryzyku wystąpienia hipoglikemii i jej objawach oraz o konieczności zachowania ostrożności podczas prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn, zwłaszcza na początku leczenia.

Wchłanianie z przewodu pokarmowego całkowite; posiłek nie wpływa na szybkość ani stopień wchłaniania. Po podaniu doustnym stężenie w osoczu zwiększa się stopniowo przez pierwsze 6 godzin, a następnie pozostaje na niezmienionym poziomie pomiędzy szóstą a dwunastą godziną po podaniu. Różnice międzyosobnicze są nieznaczne. Dystrybucja: wiązanie z białkami osocza ok. 95%, objętość dystrybucji ok. 30 l; jednorazowa dawka dobowa umożliwia utrzymanie stężenia w osoczu przez ponad 24 godziny. Metabolizm i eliminacja: metabolizowany głównie w wątrobie i wydalany z moczem, przy czym w moczu wykrywa się mniej niż 1% postaci niezmienionej. Nie wykryto żadnego czynnego metabolitu w osoczu. Okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi od 12 do 20 godzin. Kinetyka liniowa: związek pomiędzy podaną dawką w zakresie do 120 mg a polem powierzchni pod krzywą zależności stężenia od czasu jest liniowy. Podeszły wiek: nie zaobserwowano istotnych klinicznie zmian parametrów farmakokinetycznych u osób w podeszłym wieku. Zaburzenia czynności nerek: może być odpowiedni u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, jednak konieczne jest wówczas ścisłe monitorowanie stężenia glukozy we krwi; nie należy stosować u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek.