Glimepiryd

Pochodna sulfonylomocznika; doustny lek przeciwcukrzycowy stosowany w cukrzycy insulinoniezależnej. ATC: A10BB12. Działanie zależne od dawki i powtarzalne; polega przede wszystkim na stymulowaniu uwalniania insuliny z komórek beta trzustki poprzez zwiększenie reakcji tych komórek na fizjologiczny bodziec, jakim jest glukoza. Prawdopodobnie działa również pozatrzustkowo, co sugeruje się także w przypadku innych pochodnych sulfonylomocznika. Uwalnianie insuliny: pochodne sulfonylomocznika wpływają na wydzielanie insuliny, zamykając ATP-zależny kanał potasowy w komórkach beta; zamknięcie kanału powoduje depolaryzację komórki beta i – w wyniku otwarcia kanałów wapniowych – zwiększony napływ jonów wapnia do komórki, co prowadzi do uwalniania insuliny na drodze egzocytozy. Glimepiryd wiąże się z białkiem błonowym komórek beta związanym z ATP-zależnym kanałem potasowym, w miejscu różniącym się od zwykle zajmowanego przez pochodne sulfonylomocznika. Działanie pozatrzustkowe: zwiększenie wrażliwości tkanek obwodowych na insulinę oraz zmniejszenie wychwytu insuliny przez wątrobę. Wychwyt glukozy do tkanek mięśniowej i tłuszczowej odbywa się z udziałem swoistego białka transportującego w błonie komórkowej, a transport ten jest etapem ograniczającym zużytkowanie glukozy; glimepiryd bardzo szybko zwiększa liczbę aktywnych cząsteczek transportujących glukozę w błonie komórek mięśni i tkanki tłuszczowej, stymulując wychwyt glukozy. Zwiększa aktywność fosfolipazy C swoistej dla glikozylofosfatydyloinozytolu, co może wiązać się ze stymulacją lipogenezy i glikogenezy w izolowanych komórkach mięśniowych i tłuszczowych. Hamuje wytwarzanie glukozy w wątrobie przez zwiększenie wewnątrzkomórkowego stężenia fruktozo-2,6-difosforanu, który hamuje glukoneogenezę. Działanie ogólne: u osób zdrowych minimalna skuteczna dawka doustna wynosi ok. 0,6 mg. Podczas stosowania zachowana jest fizjologiczna odpowiedź na intensywne ćwiczenia fizyczne polegająca na zmniejszeniu wydzielania insuliny. Hydroksymetabolit glimepirydu powoduje niewielkie, lecz istotne zmniejszenie stężenia glukozy w surowicy zdrowych osób, jednak stanowi to jedynie niewielką część ogólnego działania leku.

Cukrzyca typu 2 u dorosłych, gdy sama dieta, wysiłek fizyczny i redukcja masy ciała nie zapewniają dostatecznej kontroli glikemii. Możliwe stosowanie w skojarzeniu z metforminą lub insuliną.

Podanie doustne; tabletki połyka się bez rozgryzania i żucia, popijając płynem. Zwykle wystarcza pojedyncza dawka dobowa, przyjmowana bezpośrednio przed lub w trakcie śniadania albo innego głównego posiłku; gdy pominięto śniadanie – na krótko przed lub w trakcie pierwszego głównego posiłku. W razie pominięcia dawki nie zwiększa się dawki następnej. Dawkowanie: zależne od wyników oznaczeń stężenia glukozy we krwi i moczu. Dawka początkowa 1 mg/dobę; po uzyskaniu odpowiedniej kontroli glikemii kontynuowana jako dawka podtrzymująca. Przy braku zadowalającej skuteczności dawkę zwiększa się stopniowo, w odstępach 1–2 tygodni, do 2, 3 lub 4 mg/dobę. Dawka powyżej 4 mg/dobę daje lepsze wyniki tylko w wyjątkowych przypadkach; maksymalna zalecana dawka dobowa wynosi 6 mg. Modyfikacja dawki: poprawa kontroli cukrzycy wiąże się z większą wrażliwością na insulinę, więc zapotrzebowanie na glimepiryd może się zmniejszyć – dla zapobieżenia hipoglikemii konieczne jest rozważenie okresowego zmniejszenia dawki lub odstawienia. Zmiana dawkowania może być konieczna również przy zmianie masy ciała lub trybu życia oraz przy innych czynnikach zwiększających ryzyko hipo- lub hiperglikemii. Wystąpienie hipoglikemii po dawce 1 mg/dobę oznacza możliwość kontroli glikemii wyłącznie za pomocą diety. Leczenie skojarzone z metforminą: gdy maksymalna dawka dobowa metforminy nie zapewnia zadowalającej skuteczności – dodaje się glimepiryd, rozpoczynając od małych dawek zwiększanych do dawki maksymalnej zależnie od pożądanej kontroli glikemii. Leczenie skojarzone z insuliną: gdy maksymalna dawka dobowa glimepirydu jest niewystarczająca, można rozpocząć jednoczesne leczenie insuliną od małych dawek, zwiększanych zależnie od pożądanej kontroli metabolicznej. Leczenie skojarzone rozpoczyna się pod ścisłą kontrolą lekarza. Zmiana z innych doustnych leków przeciwcukrzycowych: na ogół możliwa; należy uwzględnić dawkę i okres półtrwania poprzednio stosowanego leku. Przy lekach o długim okresie półtrwania (np. chlorpropamid) zaleca się kilkudniowy okres wymywania z organizmu, aby zminimalizować ryzyko reakcji hipoglikemicznych wskutek wzajemnego nasilenia działania; dawka początkowa wynosi wtedy 1 mg/dobę, zwiększana stopniowo zależnie od odpowiedzi. Zmiana z insuliny: w wyjątkowych przypadkach u chorych na cukrzycę typu 2 leczonych insuliną, pod ścisłą kontrolą lekarza. Dzieci i młodzież: brak danych o stosowaniu u pacjentów poniżej 8 lat; ograniczone dane dotyczące monoterapii w wieku 8–17 lat. Ze względu na niewystarczające dane dotyczące bezpieczeństwa i skuteczności stosowanie w tej grupie wiekowej nie jest zalecane.

Bezwzględne przeciwwskazania: - nadwrażliwość na inne pochodne sulfonylomocznika lub sulfonamidy - cukrzyca typu 1 (insulinozależna) - śpiączka cukrzycowa - kwasica ketonowa - ciężkie zaburzenia czynności wątroby lub nerek (konieczne leczenie insuliną) - ciąża - karmienie piersią Ostrożnie: - niewydolność nerek (większa podatność na działanie hipoglikemizujące) - niedobór dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej (G6PD), z ryzykiem niedokrwistości hemolitycznej – rozważyć leczenie alternatywne - podeszły wiek, niedożywienie, nieregularne posiłki lub pomijanie posiłków, ryzyko hipoglikemii - spożywanie alkoholu, zwłaszcza z pomijaniem posiłków - niewyrównane zaburzenia czynności tarczycy, przedniego płata przysadki lub niewydolność kory nadnerczy - stany stresowe (wypadki, zabiegi chirurgiczne, zakażenia z gorączką) mogące wymagać czasowej zmiany na insulinę

Metabolizm z udziałem CYP2C9: glimepiryd jest metabolizowany przez izoenzym CYP2C9, co ma znaczenie przy jednoczesnym stosowaniu induktorów (np. ryfampicyna) lub inhibitorów (np. flukonazol) tego izoenzymu. Flukonazol jako główny potencjalny inhibitor CYP2C9 zwiększa AUC glimepirydu około 2-krotnie. Ogólnie działanie hipoglikemizujące może zostać zarówno nasilone, jak i osłabione przez leki stosowane równocześnie. Nasilenie działania obniżającego glikemię (ryzyko hipoglikemii) – przy jednoczesnym podaniu: fenylbutazonu, azapropazonu i oksyfenbutazonu; insuliny oraz doustnych leków przeciwcukrzycowych, np. metforminy; salicylanów oraz kwasu p-aminosalicylowego; steroidów anabolicznych i męskich hormonów płciowych; chloramfenikolu, niektórych sulfonamidów o długotrwałym działaniu, tetracyklin, antybiotyków chinolonowych i klarytromycyny; leków przeciwzakrzepowych z grupy kumaryny; fenfluraminy; dizopyramidu; fibratów; inhibitorów konwertazy angiotensyny; fluoksetyny, inhibitorów monoaminooksydazy; allopurynolu, probenecydu, sulfinpyrazonu; sympatykolityków; cyklofosfamidu, trofosfamidu i ifosfamidu; mikonazolu, flukonazolu; pentoksyfiliny (w dużych dawkach podawanych pozajelitowo); trytokwaliny; a także guanetydyny; fenyramidolu. Osłabienie działania obniżającego glikemię (ryzyko hiperglikemii) – przy jednoczesnym podaniu: estrogenów i progestagenów; saluretyków, diuretyków tiazydowych; leków stymulujących tarczycę, glukokortykosteroidów; pochodnych fenotiazyny, chlorpromazyny; adrenaliny i sympatykomimetyków; kwasu nikotynowego (w dużych dawkach) oraz jego pochodnych; leków przeczyszczających (długotrwałe stosowanie); fenytoiny, diazoksydu; glukagonu, barbituranów oraz ryfampicyny; acetazolamidu. Działanie dwukierunkowe (nasilenie lub osłabienie): antagoniści receptora H2, leki blokujące receptory beta-adrenergiczne, klonidyna oraz rezerpina. Glimepiryd może również zarówno nasilać, jak i osłabiać działanie pochodnych kumaryny. Maskowanie objawów hipoglikemii: leki o działaniu sympatykolitycznym – beta-adrenolityki, klonidyna, guanetydyna oraz rezerpina – mogą osłabiać lub znosić objawy kompensacyjnego pobudzenia układu adrenergicznego wywołanego hipoglikemią. Sekwestranty kwasów żółciowych: kolesewelam wiąże glimepiryd i zmniejsza jego wchłanianie z przewodu pokarmowego; interakcji nie obserwowano, gdy glimepiryd podano co najmniej 4 godziny przed kolesewelamem, dlatego zaleca się zachowanie takiego odstępu.

Zaburzenia krwi i układu chłonnego: rzadko trombocytopenia, leukopenia, granulocytopenia, agranulocytoza, erytropenia, niedokrwistość hemolityczna i pancytopenia, które zwykle ustępują po odstawieniu produktu leczniczego; z częstością nieznaną ciężka małopłytkowość (trombocytopenia). Zaburzenia układu odpornościowego: bardzo rzadko alergiczne zapalenie naczyń, łagodne reakcje nadwrażliwości, które mogą przybrać ciężką postać z trudnościami w oddychaniu, obniżeniem ciśnienia krwi oraz niekiedy prowadzące do wstrząsu; z częstością nieznaną nadwrażliwość krzyżowa na pochodne sulfonylomocznika, sulfonamidy lub substancje pokrewne. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: rzadko hipoglikemia. W większości przypadków reakcje hipoglikemiczne występują nagle, mogą mieć ciężką postać i przebieg, nie zawsze dają się łatwo wyrównać. Wystąpienie hipoglikemii zależy od indywidualnych czynników, takich jak przyzwyczajenia żywieniowe i dawkowanie. Zaburzenia oka: z częstością nieznaną przemijające zaburzenia widzenia, szczególnie w początkowym okresie leczenia, spowodowane zmianami stężenia glukozy we krwi. Zaburzenia żołądka i jelit: bardzo rzadko nudności, wymioty, biegunka, wzdęcia, uczucie dyskomfortu w jamie brzusznej, ból brzucha, prowadzące w bardzo rzadkich przypadkach do przerwania leczenia. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: z częstością nieznaną zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych; bardzo rzadko zaburzenie czynności wątroby (np. z cholestazą i żółtaczką), zapalenie wątroby i niewydolność wątroby. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: z częstością nieznaną reakcje nadwrażliwości skórnej takie, jak świąd, wysypka oraz pokrzywka i nadwrażliwość na światło. Badania diagnostyczne: bardzo rzadko zmniejszenie stężenia sodu w surowicy krwi.

Przeciwwskazany w ciąży; nie należy stosować glimepirydu w okresie ciąży. Brak wystarczających danych o stosowaniu u kobiet w ciąży; badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję, prawdopodobnie związany z farmakologicznym działaniem hipoglikemizującym. Niewyrównana glikemia w ciąży sama w sobie zwiększa ryzyko – nieprawidłowe stężenia glukozy we krwi wiążą się z większą częstością wad wrodzonych płodu i podwyższoną umieralnością okołoporodową, dlatego stężenie glukozy musi być ściśle kontrolowane, a zalecanym leczeniem jest insulina. W razie zajścia w ciążę lub jej planowania należy jak najszybciej zmienić terapię na insulinę. Laktacja: przeciwwskazany – brak wystarczających danych o przenikaniu do mleka ludzkiego; glimepiryd wydziela się do mleka samic szczurów; ze względu na przenikanie innych pochodnych sulfonylomocznika do mleka kobiecego oraz ryzyko hipoglikemii u dzieci karmionych piersią karmienie piersią nie jest zalecane. Płodność: brak danych.

Brak badań nad wpływem na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Zdolność koncentracji i szybkość reakcji mogą ulec pogorszeniu w następstwie hipoglikemii lub hiperglikemii albo z powodu zaburzeń widzenia, co może stwarzać zagrożenie w sytuacjach wymagających sprawności, np. podczas prowadzenia samochodu lub obsługiwania maszyn. Ryzyko dotyczy zwłaszcza początku leczenia lub sytuacji przyjmowania nieregularnego. Podczas prowadzenia pojazdu należy unikać sytuacji mogących prowadzić do hipoglikemii. Ma to szczególne znaczenie u osób, u których objawy początkowe hipoglikemii nie występują lub są słabo nasilone, oraz u osób z częstą hipoglikemią; w takich przypadkach należy rozważyć zasadność prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn.

Wchłanianie: po podaniu doustnym dostępność biologiczna jest całkowita; pokarm nie ma istotnego wpływu na wchłanianie, jedynie nieznacznie zmniejsza jego szybkość. Cmax osiągane po ok. 2,5 h (ok. 0,3 μg/ml podczas wielokrotnego podawania dawki dobowej 4 mg); liniowa zależność Cmax i AUC od dawki. Dystrybucja: mała objętość dystrybucji (ok. 8,8 l), zbliżona do objętości dystrybucji albumin; silne wiązanie z białkami (>99%); mały klirens (ok. 48 ml/min). przenika przez łożysko; przenikanie przez barierę krew-mózg jest nieznaczne; u zwierząt wydzielany z mlekiem. Metabolizm: metabolizowany prawdopodobnie w wątrobie (głównym enzymem metabolizującym jest CYP2C9) do dwóch metabolitów – pochodnej hydroksylowej i pochodnej karboksylowej. Okres półtrwania metabolitów wynosi odpowiednio 3-6 i 5-6 godzin. Eliminacja: średni okres półtrwania w surowicy 5-8 godzin; po dużych dawkach nieznacznie wydłużony. po podaniu pojedynczej dawki znakowanej 58% radioaktywności w moczu, 35% w kale; niezmienionej substancji nie wykryto w moczu. brak istotnych różnic farmakokinetyki po podaniu jednorazowym i wielokrotnym, mała zmienność osobnicza, brak istotnej kumulacji. Szczególne grupy: farmakokinetyka podobna u kobiet i mężczyzn oraz u pacjentów młodych i w podeszłym wieku (powyżej 65 lat). Zaburzenia czynności nerek: u pacjentów z niskim klirensem kreatyniny tendencja do zwiększania klirensu glimepirydu i obniżania średnich stężeń w surowicy, najprawdopodobniej na skutek szybszej eliminacji ze względu na mniejsze wiązanie z białkami; zmniejszone wydalanie obu metabolitów przez nerki, jednak nie należy przewidywać zwiększonego ryzyka kumulacji leku. u 5 pacjentów po zabiegach chirurgicznych na drogach żółciowych, bez cukrzycy, farmakokinetyka była podobna do stwierdzonej u zdrowych osób. Dzieci i młodzież: w badaniu pojedynczej dawki 1 mg u 30 dzieci (4 w wieku 10-12 lat i 26 w wieku 12-17 lat) z cukrzycą typu 2 średnie wartości AUC(0-last), Cmax i t1/2 były podobne do obserwowanych u dorosłych.