Glipizyd

Doustna pochodna sulfonylomocznika o działaniu hipoglikemizującym; glipizyd jest sulfonylomocznikowym lekiem przeciwcukrzycowym. Mechanizm zasadniczy: pobudzanie wydzielania insuliny przez komórki beta wysepek trzustki. Działanie to zależy od istnienia w wyspach trzustkowych czynnych komórek beta. Kluczowa jest stymulacja sekrecji insuliny w odpowiedzi na posiłek. Działanie w odpowiedzi na posiłek występuje w ciągu 30 minut po doustnym podaniu, ale zwiększone stężenie insuliny nie utrzymuje się poza okresem pobudzenia wywołanego posiłkiem. Stężenie insuliny na czczo nie zwiększa się nawet podczas długotrwałego podawania. Poposiłkowe wydzielanie insuliny utrzymuje się długo – poposiłkowe wydzielanie insuliny i poziom peptydu C pozostają zwiększone co najmniej po 6 miesiącach leczenia. Efekt pozatrzustkowy: udowodniono, że glipizyd wywiera także wpływ pozatrzustkowy – wzmagając działanie insuliny. Prawidłowe stężenie glukozy we krwi utrzymuje się aż do 24 godzin po podaniu pojedynczej dawki, nawet gdy stężenie w osoczu w tym czasie znacznie zmniejszyło się w stosunku do maksymalnego. Wpływ na profil lipidowy: skuteczna kontrola glikemii bez niekorzystnego wpływu na stężenia lipoprotein w osoczu.

Cukrzyca typu 2 (insulinoniezależna), gdy prawidłowej kontroli glikemii nie udaje się osiągnąć samą dietą i wysiłkiem fizycznym.

Podanie doustne. Dawkę dobiera się indywidualnie na podstawie stężenia glukozy we krwi. W celu określenia minimalnej skutecznej dawki oraz wykrycia oporności należy systematycznie kontrolować stężenie glukozy we krwi na czczo i oznaczyć stężenie hemoglobiny glikowanej. Krótkotrwałe podawanie może być wystarczające u pacjentów, którzy przejściowo utracili kontrolę glikemii mimo prawidłowo prowadzonej diety. Postać o standardowym uwalnianiu: dawka początkowa 5 mg na dobę, 30 minut przed śniadaniem lub posiłkiem spożywanym w ciągu dnia. U pacjentów z łagodną cukrzycą, w podeszłym wieku lub szczególnie zagrożonych hipoglikemią zaleca się rozpoczęcie od dawki 2,5 mg, ze względu na możliwość wystąpienia hipoglikemii. Dawkę zwiększa się zwykle o 2,5–5 mg w zależności od stężenia glukozy we krwi, z zachowaniem odstępu co najmniej kilku dni między kolejnymi zmianami. Maksymalna dawka jednorazowa wynosi 15 mg; jeżeli dawka dobowa przekracza 15 mg, podaje się ją w dawkach podzielonych przed posiłkami (zwykle 2 razy na dobę). Na ogół normalizacja glikemii następuje po dawkach 2,5–20 mg na dobę. W celu uzyskania maksymalnej redukcji hiperglikemii poposiłkowej przyjmuje się 30 minut przed posiłkiem. Postać o kontrolowanym uwalnianiu (GITS): dawka początkowa 5 mg na dobę, przyjmowana podczas śniadania. Tabletki połyka się w całości, popijając płynem; nie należy ich rozgryzać, dzielić ani kruszyć. Dawkę można zwiększać o 5 mg co kilka dni na podstawie oznaczenia stężenia glukozy, z zachowaniem odstępu co najmniej kilku dni między zmianami. Stężenie w osoczu odpowiadające stanowi stacjonarnemu ustala się po pięciu dobach stosowania, a u pacjentów w podeszłym wieku czas ten może wydłużyć się o 1–2 dni. Stosowany raz na dobę skutecznie zmniejsza stężenie glukozy we krwi. Dawka maksymalna: maksymalna zalecana dawka dobowa wynosi 20 mg, gdyż wtedy obserwuje się najsilniejsze działanie. Zamiana postaci o natychmiastowym uwalnianiu na postać GITS: glipizyd w postaci o natychmiastowym uwalnianiu w dawkach 5–20 mg na dobę można zmienić na postać GITS raz na dobę w takiej samej lub mniejszej dawce. Dzieci: nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności u dzieci; nie zaleca się stosowania u dzieci. Pacjenci w podeszłym wieku i szczególnie zagrożeni hipoglikemią: u osób w podeszłym wieku, osłabionych lub niedożywionych, nieregularnie przyjmujących posiłki oraz z zaburzeniami czynności wątroby i (lub) nerek dawki początkowa i podtrzymująca powinny być zmniejszone. Wymaga ostrożnego dawkowania zarówno na początku, jak i w trakcie terapii. Zamiana insuliny na glipizyd: wielu pacjentom z cukrzycą typu 2. otrzymującym insulinę można bezpiecznie podawać glipizyd. Przy zapotrzebowaniu na insulinę do 20 j.m. na dobę można odstawić insulinę i rozpocząć leczenie zaleconą dawką glipizydu, modyfikując ją co kilka lub kilkanaście dni. Przy zapotrzebowaniu powyżej 20 j.m. na dobę dawkę insuliny zmniejsza się o połowę i rozpoczyna podawanie glipizydu w zaleconej dawce, a dalsze zmniejszanie dawki insuliny zależy od indywidualnej reakcji pacjenta. W okresie zmniejszania dawki insuliny pacjent powinien co najmniej trzy razy na dobę samodzielnie badać stężenie glukozy. Przy dawkach insuliny powyżej 40 j.m. na dobę wskazana jest hospitalizacja w okresie zmiany leczenia. Zamiana innych doustnych leków hipoglikemizujących: zaleca się rozpoczęcie od małych dawek i stopniowe ich zwiększanie do uzyskania prawidłowego stężenia glukozy, przy ścisłej kontroli lekarza. Przy zamianie innych pochodnych sulfonylomocznika na glipizyd okres przejściowy nie jest konieczny. Przy zamianie pochodnej sulfonylomocznika o wydłużonym okresie półtrwania (np. chlorpropamidu) należy uważnie obserwować pacjentów pod kątem ryzyka hipoglikemii przez co najmniej 2 tygodnie i zachować ostrożność przy zmianie dawkowania. Leczenie skojarzone z innym doustnym lekiem hipoglikemizującym: gdy monoterapia nie daje zadowalającej kontroli glikemii lub jest wtórnie nieskuteczna, dołącza się inny doustny lek hipoglikemizujący, utrzymując dotychczasową dawkę glipizydu i rozpoczynając drugi lek od najmniejszej zalecanej dawki. Przy dodawaniu glipizydu do innego leku obniżającego glukozę rozpoczyna się od 5 mg na dobę (u pacjentów wrażliwych od mniejszej dawki), a zwiększanie zależy od stanu klinicznego.

Bezwzględne przeciwwskazania: - nadwrażliwość na inne pochodne sulfonylomocznika i sulfonamidy - cukrzyca typu 1. - ostre powikłania cukrzycy (kwasica ketonowa, śpiączka cukrzycowa) - ciężkie zaburzenia czynności wątroby, nerek lub tarczycy - znaczne zwężenia w obrębie przewodu pokarmowego - jednoczesne leczenie mikonazolem - ciąża i laktacja Ostrożnie: - niedobór dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej, z ryzykiem niedokrwistości hemolitycznej - zaburzenia czynności nerek lub wątroby, ze zwiększonym ryzykiem ciężkiej, przedłużonej hipoglikemii - podeszły wiek, niedożywienie, niewydolność nadnerczy i przysadki mózgowej - jednoczesne stosowanie leków beta-adrenolitycznych lub innych sympatykolitycznych, maskujących objawy hipoglikemii - stany stresowe: gorączka, uraz, zakażenie lub zabieg chirurgiczny, mogące prowadzić do utraty kontroli nad glikemią

Nasilenie działania hipoglikemizującego (ryzyko hipoglikemii): Leki przeciwgrzybicze azolowe: mikonazol – wzmacnia działanie hipoglikemizujące, może prowadzić do hipoglikemii aż po śpiączkę hipoglikemiczną; skojarzenia glipizydu z mikonazolem należy unikać. Flukonazol – opisywano hipoglikemię przy jednoczesnym podawaniu, prawdopodobnie wskutek wydłużenia okresu półtrwania glipizydu. Worykonazol – choć nie badano tego bezpośrednio, może zwiększać stężenie w osoczu pochodnych sulfonylomocznika i wywoływać hipoglikemię, dlatego zaleca się staranne monitorowanie glikemii. NLPZ (np. fenylbutazon) – nasilają działanie hipoglikemizujące przez wypieranie pochodnych sulfonylomocznika z połączeń z białkami osocza i (lub) zmniejszenie ich wydalania. Salicylany (kwas acetylosalicylowy) – w dużych dawkach zwiększają działanie hipoglikemizujące. Inhibitory ACE – mogą nasilać działanie hipoglikemizujące; może być konieczne zmniejszenie dawki glipizydu. Antagoniści receptora H2 (np. cymetydyna) – mogą nasilać działanie hipoglikemizujące pochodnych sulfonylomocznika, w tym glipizydu. Działanie hipoglikemizujące mogą nasilać także inhibitory monoaminooksydazy oraz leki silnie wiążące się z białkami osocza – sulfonamidy, chloramfenikol, probenecyd i kumaryny; do nasilających zalicza się również chinolony. Przy rozpoczynaniu lub odstawianiu tych leków wskazana jest uważna obserwacja pod kątem hipoglikemii (lub utraty kontroli glikemii). Badania in vitro wiązania z białkami ludzkiego osocza wskazują, że glipizyd wiąże się z białkami inaczej niż tolbutamid i nie wchodzi w interakcje z salicylanami ani dikumarolem; przenoszenie tych wyników do praktyki klinicznej wymaga jednak ostrożności, podobnie jak jednoczesne stosowanie tych substancji z glipizydem. Leki beta-adrenolityczne: maskują objawy hipoglikemii, takie jak kołatanie serca czy tachykardia. Większość niekardioselektywnych beta-adrenolityków zwiększa częstość i nasilenie objawów hipoglikemii. Osłabienie działania hipoglikemizującego (ryzyko hiperglikemii): Pochodne fenotiazyny (np. chlorpromazyna) w dużych dawkach (>100 mg chlorpromazyny na dobę) – zwiększają stężenie glukozy we krwi wskutek zmniejszenia wydzielania insuliny. Kortykosteroidy – zwiększają stężenie glukozy we krwi. Leki sympatykomimetyczne (np. rytodryna, salbutamol, terbutalina) – zwiększają stężenie glukozy przez pobudzenie receptorów beta2-adrenergicznych. Do substancji mogących wywoływać hiperglikemię i utratę kontroli glikemii należą ponadto: niektóre leki moczopędne, w tym tiazydowe, leki stosowane w chorobach tarczycy, estrogeny, progestageny, doustne środki antykoncepcyjne, fenytoina, kwas nikotynowy, antagoniści kanału wapniowego i izoniazyd. Przy rozpoczynaniu lub odstawianiu tych leków wskazana jest uważna obserwacja pod kątem hipoglikemii lub utraty kontroli glikemii. Inne interakcje farmakokinetyczne: Kolesewelam – jednoczesne podanie zmniejszało AUC i Cmax glipizydu (odpowiednio o 12% i 13%); przy podaniu glipizydu co najmniej 4 h przed kolesewelamem zmiany były nieistotne (–4% i 0%), dlatego glipizyd należy podawać co najmniej 4 godziny przed kolesewelamem. Leki zobojętniające – wodorotlenek magnezu i wodorowęglan sodu zwiększały szybkość wchłaniania glipizydu (bez wpływu na całkowitą ilość wchłoniętą), czego nie obserwowano dla wodorotlenku glinu.

Najczęściej dominuje hipoglikemia; reakcje niepożądane w większości zależą od wielkości dawki, mają charakter przemijający i ustępują po jej zmniejszeniu lub odstawieniu. Jak przy innych pochodnych sulfonylomocznika mogą wystąpić ciężkie reakcje nadwrażliwości, niekiedy zakończone zgonem. Hipoglikemia manifestuje się m.in. osłabieniem, sennością, zaburzeniami orientacji, nadmiernym poceniem, dreszczami, uczuciem głodu, pobudzeniem, nerwowością, zawrotami głowy oraz zaburzeniami widzenia; ponadto zaburzenia koncentracji, uczucie zimna, a w ciężkich przypadkach utrata przytomności i śpiączka hipoglikemiczna. Często: hipoglikemia (może być ciężka, długotrwała i prowadzić do śpiączki); bóle głowy, drżenia; zaburzenia widzenia; ból brzucha, nudności, zaparcia, biegunka, wymioty; świąd; w badaniach diagnostycznych zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej, zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej we krwi oraz zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi (związek niepewny). Niezbyt często: splątanie (zwykle przemijające, może być wyrazem hipoglikemii); pokrzywka. Częstość nieznana: leukopenia, agranulocytoza, małopłytkowość, niedokrwistość hemolityczna, niedokrwistość aplastyczna, pancytopenia; hiponatremia; niewyraźne widzenie, zmniejszona ostrość widzenia; uczucie dyskomfortu w nadbrzuszu; żółtaczka cholestatyczna (wymaga przerwania leczenia) oraz toksyczne zapalenie wątroby; alergiczne zapalenie skóry, wysypka śluzówkowo-skórna, wysypka grudkowo-plamista; porfiria nieostra; złe samopoczucie; a w badaniach diagnostycznych zwiększenie aktywności dehydrogenazy mleczanowej oraz stężenia mocznika we krwi. Opisywano również reakcje disulfiramowe podczas stosowania innych pochodnych sulfonylomocznika. Glipizyd wiązano z ostrymi napadami porfirii i uznaje się go za niebezpieczny u chorych z porfirią.

W badaniach reprodukcyjnych na szczurach stwierdzono niewielki toksyczny wpływ na płód; w badaniach na szczurach i królikach nie wykazano działania teratogennego. Dopuszczalny w ciąży jedynie w sytuacji, gdy potencjalne korzyści z jego stosowania przewyższają możliwe ryzyko dla płodu. Źle wyrównana cukrzyca (ciężarnych lub przewlekła) stanowi ryzyko rozwoju wad wrodzonych oraz zwiększonej śmiertelności okołoporodowej. W okresie planowania zajścia w ciążę i w okresie ciąży lekiem z wyboru jest insulina, która zapewnia optymalną kontrolę stężenia glukozy we krwi. Zgłaszano przypadki długotrwałej ciężkiej hipoglikemii (od 4 do 10 dni) u noworodków, których matki w ciąży stosowały pochodne sulfonylomocznika. W razie podawania w ciąży należy odstawić na co najmniej jeden miesiąc przed przewidywanym terminem porodu, stosując inny sposób leczenia w celu utrzymania jak najbardziej prawidłowego stężenia glukozy we krwi. Laktacja: przeciwwskazany – nie wiadomo, czy glipizyd przenika do mleka kobiet karmiących piersią, jednak niektóre pochodne sulfonylomocznika przenikają do mleka. Ze względu na ryzyko wystąpienia hipoglikemii u dziecka należy przerwać karmienie piersią lub zaprzestać stosowania. Przy odstawieniu, gdy kontrolowanie poziomu glukozy za pomocą diety jest niewystarczające, należy rozważyć leczenie insuliną.

Nie badano wpływu glipizydu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Brak danych wskazujących, że glipizyd może wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Istotne jest ryzyko hipoglikemii – konieczna świadomość objawów hipoglikemii oraz ostrożność podczas prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Dotyczy to zwłaszcza sytuacji niewyrównanej glikemii, m.in. przy zmianie leków przeciwcukrzycowych lub nieregularnym przyjmowaniu.

Wchłanianie z przewodu pokarmowego szybkie i całkowite; glipizyd wchłania się jednostajnie, szybko i całkowicie, a maksymalne stężenie w osoczu występuje po 1–3 godzinach po podaniu doustnym. Okres półtrwania 2–4 godziny po podaniu doustnym lub dożylnym. Metabolizm i drogi wydalania są podobne po podaniu doustnym i dożylnym, co wskazuje na nieistotny efekt pierwszego przejścia. Po wielokrotnym podaniu nie kumuluje się w osoczu. Silne wiązanie z białkami: wiąże się w 98–99% z białkami osocza, głównie z albuminami. Objętość dystrybucji po podaniu dożylnym wynosiła 11 litrów, co wskazywało na lokalizację w płynie przestrzeni pozakomórkowej. Metabolizm głównie wątrobowy; metabolizowany przede wszystkim w wątrobie, a głównymi metabolitami są nieaktywne produkty hydroksylacji i sprzęgania. Eliminacja: mniej niż 10% dawki wydalane w postaci niezmienionej z moczem i kałem, a około 90% w postaci produktów biotransformacji – z moczem (80%) i z kałem (10%). Wpływ pokarmu: jednoczesne spożycie pokarmu zwalnia wchłanianie o około 40 minut; skuteczność większa przy podaniu 30 minut przed posiłkiem niż razem z posiłkiem. Postać o przedłużonym uwalnianiu: stężenie w osoczu narasta stopniowo, osiągając maksimum po 6–12 godzinach, a przy podawaniu raz na dobę utrzymuje się na skutecznym poziomie przez 24 godziny. Stan równowagi po co najmniej 5 dniach; u pacjentów w wieku 65 lat lub powyżej czas ten wydłuża się o 1–2 dni. Brak kumulacji podczas długotrwałego podawania. Farmakokinetyka liniowa w zakresie dawek 5–60 mg (proporcjonalny do dawki wzrost stężenia w osoczu). Znaczne skrócenie czasu zalegania tabletki o przedłużonym uwalnianiu w przewodzie pokarmowym (np. w zespole krótkiego jelita) może zmniejszać stężenie leku w osoczu.