Guanfacyna

Ośrodkowo działający lek przeciwnadciśnieniowy z grupy adrenolityków; wybiórczy agonista receptora adrenergicznego α2A, o 15–20-krotnie wyższym powinowactwie do tego podtypu niż do α2B i α2C. Lek niestymulujący. Ośrodkowo działający agonista receptorów α2-adrenergicznych o działaniu zbliżonym do klonidyny. Mechanizm w ADHD: nie został do końca ustalony; badania przedkliniczne wskazują na modulację przepływu sygnałów w obrębie kory przedczołowej i jąder podstawy poprzez bezpośrednią modyfikację synaptycznej transmisji noradrenaliny na receptorach α2A adrenergicznych. Działanie hipotensyjne: stymulacja receptorów α2A adrenergicznych hamuje przepływ impulsów układu współczulnego od ośrodka naczynioruchowego do serca i naczyń krwionośnych, co powoduje zmniejszenie obwodowego oporu naczyniowego, obniżenie ciśnienia tętniczego oraz spowolnienie akcji serca.

Zespół nadpobudliwości psychoruchowej z deficytem uwagi (ADHD) u dzieci i młodzieży w wieku 6–17 lat, u których leki stymulujące są nieodpowiednie, nietolerowane lub nieskuteczne. Wyłącznie jako element kompleksowego programu terapeutycznego ADHD, obejmującego zwykle oddziaływania psychologiczne, edukacyjne i społeczne.

Leczenie inicjowane wyłącznie pod nadzorem lekarza specjalisty w leczeniu zaburzeń zachowania okresu dziecięcego i (lub) okresu dorastania. Rozpoczynając leczenie, konieczne jest staranne dostosowanie dawki i monitorowanie stanu pacjenta, ponieważ poprawa kliniczna, a także ryzyko klinicznie istotnych działań niepożądanych (omdlenia, niedociśnienie tętnicze, bradykardia, senność i sedacja) zależą od wielkości dawki oraz narażenia na lek. Dawka początkowa: u wszystkich pacjentów zalecana dawka początkowa to 1 mg guanfacyny, przyjmowana doustnie raz na dobę. Dawkę można dostosować, zwiększając ją stopniowo maksymalnie o 1 mg na tydzień, indywidualnie w zależności od odpowiedzi na leczenie i tolerancji leku. Dawka podtrzymująca: zalecany przedział to 0,05–0,12 mg/kg m.c./dobę, w zależności od odpowiedzi pacjenta na leczenie oraz tolerancji. Dostosowanie dawki do maksymalnej tolerowanej dawki mieszczącej się w zalecanym przedziale, uwzględniającej masę ciała pacjenta, można przeprowadzać w odstępie tygodniowym po podaniu dawki inicjującej. Schemat zwiększania dawki – dzieci w wieku od 6 do 12 lat: u dzieci o masie ciała 25 kg i powyżej dawka wynosi 1 mg (tydzień 1.), 2 mg (tydzień 2.), 3 mg (tydzień 3.), 4 mg (tydzień 4.), z dawką maksymalną 4 mg. Schemat zwiększania dawki – młodzież w wieku od 13 do 17 lat: pacjent musi ważyć co najmniej 34 kg. Dla masy 34–41,4 kg dawka maksymalna 4 mg; dla 41,5–49,4 kg dawka maksymalna 5 mg; dla 49,5–58,4 kg dawka maksymalna 6 mg; dla 58,5 kg i powyżej dawka maksymalna 7 mg. Zwiększanie o 1 mg tygodniowo, poczynając od 1 mg. Pacjentom ważącym 58,5 kg i więcej dawkę można zwiększyć do 7 mg/dobę, jeżeli uprzednio przez co najmniej tydzień podawano im 6 mg/dobę i jeżeli lekarz przeprowadził dokładną ocenę tolerancji i skuteczności leku. Monitorowanie w trakcie dostosowywania: w okresie dostosowywania dawki należy raz w tygodniu sprawdzać, czy nie wystąpiły objawy senności i sedacji, niedociśnienia tętniczego i bradykardii. Zmniejszanie dawki i odstawienie: nie należy przerywać stosowania guanfacyny bez konsultacji z lekarzem prowadzącym. Przy przerywaniu leczenia dawkę zmniejsza się stopniowo, o nie więcej niż 1 mg co 3 do 7 dni, monitorując ciśnienie tętnicze i tętno, aby ograniczyć do minimum możliwe działania niepożądane wynikające z odstawienia, zwłaszcza wzrost ciśnienia i przyspieszenie tętna. Pominięcie dawki: w razie pominięcia dawki kolejną przepisaną dawkę należy zażyć jak zwykle następnego dnia. Jeżeli pominięto dwie lub więcej kolejnych dawek, zaleca się ponowne dostosowanie dawki w oparciu o tolerancję. Leczenie długoterminowe: przy stosowaniu ponad 12 miesięcy należy weryfikować celowość terapii co 3 miesiące przez pierwszy rok, a następnie nie rzadziej niż raz w roku, na podstawie oceny klinicznej. Należy też rozważyć próbę odstawienia, najlepiej w okresie wakacji szkolnych, aby ocenić funkcjonowanie pacjenta bez farmakoterapii. Szczególne grupy pacjentów: nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności guanfacyny u dorosłych i osób w podeszłym wieku z zespołem ADHD, dlatego nie należy jej stosować w tych grupach. W niewydolności wątroby różnego stopnia może być konieczne zmniejszenie dawki. Zmniejszenie dawki może być konieczne w ciężkiej niewydolności nerek oraz w krańcowej niewydolności nerek. Zmiana postaci: guanfacyny w postaci tabletek o natychmiastowym uwalnianiu nie należy zastępować produktem o przedłużonym uwalnianiu w identycznej dawce wyrażonej w miligramach, ze względu na różne profile farmakokinetyczne. Sposób podania: doustnie. Przyjmowana raz na dobę, rano lub wieczorem. Tabletek nie należy przed połknięciem kruszyć, żuć ani przełamywać, ponieważ zwiększa to tempo uwalniania guanfacyny. Leczenie zaleca się podejmować jedynie u dzieci zdolnych bez problemu połknąć tabletkę w całości. Można podawać niezależnie od posiłków, jednak nie z pokarmami wysokotłuszczowymi, ze względu na zwiększone narażenie na lek. Nie należy podawać razem z sokiem grejpfrutowym.

Bezwzględne przeciwwskazania: Ostrożnie: - niedociśnienie tętnicze, blok serca, bradykardia lub choroba układu sercowo-naczyniowego w wywiadzie - przebyte omdlenia lub stany predysponujące do omdleń, w tym niedociśnienie ortostatyczne i odwodnienie - jednoczesne stosowanie leków hipotensyjnych lub innych obniżających ciśnienie tętnicze bądź spowalniających akcję serca lub zwiększających ryzyko omdleń - wydłużenie odstępu QT oraz czynniki ryzyka torsade de pointes w wywiadzie (blok serca, bradykardia, hipokaliemia) - jednoczesne przyjmowanie leków wydłużających odstęp QT - jednoczesne stosowanie substancji hamujących ośrodkowy układ nerwowy (środki uspokajające, fenotiazyny, barbiturany, benzodiazepiny) ze względu na addytywne działanie sedacyjne - spożywanie alkoholu w trakcie leczenia - zaburzenia psychiczne w wywiadzie z uwagi na ryzyko zachowań samobójczych - rzadko występująca dziedziczna nietolerancja galaktozy, niedobór laktazy lub zespół złego wchłaniania glukozy-galaktozy

Metabolizm przez CYP3A4/5: jednoczesne stosowanie z inhibitorami lub induktorami CYP3A4/5 może zwiększać lub zmniejszać stężenie guanfacyny w osoczu, wpływając na skuteczność i bezpieczeństwo. Inhibitory CYP3A4/5: jednoczesne stosowanie z umiarkowanymi i silnymi inhibitorami CYP3A4/5 powoduje wzrost stężenia guanfacyny w osoczu i zwiększa ryzyko działań niepożądanych, takich jak niedociśnienie tętnicze, bradykardia czy sedacja; ostrożnie u przyjmujących ketokonazol i inne umiarkowanie silne oraz silne inhibitory CYP3A4/5, z zaleceniem zmniejszenia dawki guanfacyny w przedziale zalecanego dawkowania. Przy równoczesnym podaniu ketokonazolu Cmax i AUC guanfacyny wzrastały odpowiednio 2- i 3-krotnie; inne inhibitory CYP3A4/5 mogą wywoływać porównywalny efekt. Do umiarkowanych i silnych inhibitorów należą m.in. aprepitant, atazanawir, cyprofloksacyna, kryzotynib, diltiazem, erytromycyna, flukonazol, fosamprenawir, imatynib, werapamil, sok grejpfrutowy, boceprewir, chloramfenikol, klarytromycyna, indynawir, itrakonazol, ketokonazol, pozakonazol, rytonawir, sakwinawir, subokson, telaprewir, telitromycyna. Induktory CYP3A4: przy jednoczesnym stosowaniu z induktorem CYP3A4 zaleca się zwiększenie dawki guanfacyny w przedziale zalecanego dawkowania. Z ryfampicyną obserwowano znaczne zmniejszenie narażenia na guanfacynę – Cmax i AUC zmniejszyły się odpowiednio o 54% i 70%; inne induktory CYP3A4 mogą działać podobnie. Induktory obejmują m.in. bosentan, karbamazepinę, efawirenz, etrawirynę, modafinil, newirapinę, okskarbazepinę, fenobarbital, fenytoinę, prymidon, ryfabutynę, ryfampicynę oraz ziele dziurawca zwyczajnego. Wpływ na inne leki: guanfacyna może zwiększać stężenie osoczowe jednocześnie podawanych leków metabolizowanych przez CYP3A4/5. In vitro jest inhibitorem MATE1, a jednoczesne podawanie z substratami MATE1 może prowadzić do zwiększenia ich stężenia w osoczu. Może też być inhibitorem OCT1 po osiągnięciu maksymalnego stężenia w żyle wrotnej – jednoczesne podanie z substratami OCT1 o zbliżonym Tmax (np. metforminą) może zwiększać ich Cmax. Kwas walproinowy: jednoczesne stosowanie może powodować wzrost stężenia kwasu walproinowego; mechanizm nieznany, jednak oba związki są metabolizowane na drodze glukuronidacji, co sugeruje inhibicję kompetycyjną. Wskazane monitorowanie pod kątem addytywnego działania na OUN oraz rozważenie oznaczania stężenia kwasu walproinowego; może być potrzebne dostosowanie dawek obu leków. Sumowanie działań farmakodynamicznych: przy łącznym stosowaniu z innymi lekami powodującymi sedację, niedociśnienie tętnicze lub wydłużenie odstępu QT działania te mogą się sumować. Leki wydłużające QT: guanfacyna spowalnia akcję serca, dlatego na ogół nie zaleca się jednoczesnego stosowania z lekami wydłużającymi odstęp QT. Leki przeciwnadciśnieniowe: ostrożnie ze względu na możliwe sumowanie działania farmakodynamicznego, wyrażające się niedociśnieniem tętniczym i omdleniami. Leki hamujące OUN: ostrożnie z lekami działającymi depresyjnie na OUN (alkohol, leki uspokajające, nasenne, benzodiazepiny, barbiturany, leki przeciwpsychotyczne) z uwagi na możliwe sumowanie się działania w postaci sedacji i senności. Brak istotnych interakcji: guanfacyna i doustny metylofenidat o przedłużonym uwalnianiu (OROS) stosowane jednocześnie nie wpływały wzajemnie na swoją farmakokinetykę. Z lisdeksamfetaminy dimezylanem Cmax guanfacyny wzrastało o 19%, a AUC o 7% – zmiany bez znaczenia klinicznego; nie stwierdzono wpływu na ekspozycję d-amfetaminy. Interakcje z pokarmem: nie należy podawać z pokarmami wysokotłuszczowymi, które znacznie zwiększają wchłanianie i ekspozycję na guanfacynę.

Najczęściej: senność (40,6%); ból głowy (27,4%); zmęczenie (18,1%); ból w nadbrzuszu (12,0%) i sedacja (10,2%). Do często zgłaszanych najcięższych działań niepożądanych należą: niedociśnienie tętnicze (3,2%), zwiększenie masy ciała (2,9%), bradykardia (1,5%) oraz omdlenia (0,7%). Senność i sedacja występowały głównie na początku leczenia i zazwyczaj mogą utrzymywać się przez 2-3 tygodnie, a w niektórych przypadkach dłużej. Bardzo często: senność; ból głowy; ból brzucha; zmęczenie. Często: zmniejszenie apetytu; depresja; lęk; chwiejność emocjonalna; bezsenność; budzenie się w nocy; koszmary senne; sedacja; zawroty głowy; letarg; bradykardia; niedociśnienie tętnicze; niedociśnienie ortostatyczne; wymioty; biegunka; nudności; zaparcia; uczucie dyskomfortu w brzuchu/żołądku; suchość w jamie ustnej; wysypka; moczenie się mimowolne; drażliwość; obniżone ciśnienie tętnicze krwi; zwiększenie masy ciała. Niezbyt często: nadwrażliwość; pobudzenie; agresja; omamy; drgawki; omdlenie/utrata przytomności; zawroty głowy przy zmianie pozycji ciała; blok przedsionkowo-komorowy pierwszego stopnia; częstoskurcz; arytmia zatokowa; bladość; astma; niestrawność; świąd; częstomocz; astenia; ból w klatce piersiowej; wydłużenie odstępu QT w elektrokardiogramie; podwyższone ciśnienie tętnicze krwi; spowolnienie akcji serca; wzrost aktywności aminotransferazy alaninowej. Rzadko: hipersomnia; nadciśnienie tętnicze; złe samopoczucie. Bardzo rzadko: encefalopatia nadciśnieniowa. Częstość nieznana: zaburzenia erekcji. Wydłużenie odstępu QT/QTc: wpływ postaci o natychmiastowym uwalnianiu na odstęp QT dla dwóch poziomów dawkowania (4 mg i 8 mg) oceniano u zdrowych osób dorosłych; dla obydwu poziomów dawkowania zaobserwowano wyraźne zwiększenie średniej wartości odstępu QTc, przy czym dotychczas nie stwierdzono, aby spostrzeżenie to miało znaczenie kliniczne. Po wprowadzeniu do obrotu zgłaszano przypadki wydłużenia odstępu QT/QTc, który normalizował się po zmniejszeniu dawki lub zaprzestaniu stosowania. Po odstawieniu: po przerwaniu leczenia może wystąpić wzrost ciśnienia tętniczego krwi i przyspieszenie tętna. Po wprowadzeniu do obrotu zgłaszano bardzo rzadkie przypadki encefalopatii nadciśnieniowej po nagłym zaprzestaniu stosowania. Wzrost ciśnienia krwi u niektórych osób obserwowano pod koniec okresu obserwacji trwającego od 3 do 26 tygodni po podaniu ostatniej dawki. Wpływ na wzrost i masę ciała: u dzieci i młodzieży przyjmujących guanfacynę w trakcie badania (leczenie przez 7 dni w tygodniu przez rok) następowała średnia zmiana wskaźnika masy ciała – po ujednoliceniu dla wieku i płci – o 4,3 centyla przez 1 rok.

Dane dotyczące stosowania w ciąży są ograniczone lub niedostępne; w badaniach na zwierzętach stwierdzono szkodliwy wpływ na reprodukcję. Niezalecana w okresie ciąży ani u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej metody antykoncepcji. Laktacja: ograniczone – nie wiadomo, czy guanfacyna i jej metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Na podstawie dostępnych danych farmakodynamicznych/toksykologicznych u zwierząt stwierdzono przenikanie guanfacyny i jej metabolitów do mleka; wobec czego nie można wykluczyć zagrożenia dla dzieci karmionych piersią. Decyzję o przerwaniu karmienia piersią lub odstawieniu guanfacyny podejmuje się z uwzględnieniem korzyści karmienia dla dziecka oraz korzyści leczenia dla matki. Płodność: dane dotyczące wpływu na płodność u ludzi są ograniczone lub niedostępne. W badaniach na zwierzętach wykazano wpływ na płodność u samców.

Umiarkowany lub silny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Powoduje zawroty głowy i senność. Działania te występują szczególnie na początku leczenia, lecz z mniejszą częstością mogą pojawiać się także w trakcie dalszej terapii. Obserwowano również omdlenia.

Wchłanianie: szybkie po podaniu doustnym; maksymalne stężenie w osoczu po około 5 godzinach u pacjentów pediatrycznych (dzieci i młodzież 6–17 lat). Biodostępność po podaniu doustnym ok. 80%. U dorosłych ekspozycja rośnie (Cmax ~75%, AUC ~40%) przy przyjęciu z posiłkiem wysokotłuszczowym w porównaniu z podaniem na czczo. Dystrybucja: umiarkowane wiązanie z białkami osocza (ok. 70%), niezależnie od stężenia substancji czynnej. Metabolizm: przy udziale CYP3A4/5 na drodze oksydacji, po której następują reakcje II fazy – sprzęganie z grupą siarczanową i glukuronidacja. Głównym metabolitem krążącym jest siarczan 3-hydroksy-guanfacyny, farmakologicznie nieaktywny. Substrat CYP3A4 i CYP3A5 – na ekspozycję wpływają induktory i inhibitory tych izoenzymów. Nie hamuje istotnych izoenzymów cytochromu P450 (CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4, CYP3A5); nie oczekuje się indukcji CYP3A, CYP1A2 ani CYP2B6. Transportery: substrat OCT1 i OCT2, nie jest substratem BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3, MATE1 ani MATE2. Nie hamuje BSEP, MRP2, OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3, OCT2 ani MATE2K; jest inhibitorem MATE1 i możliwym inhibitorem OCT1 przy maksymalnym stężeniu w żyle wrotnej. Eliminacja: nerkowa (filtracja i aktywne wydzielanie, w którym pośredniczy transporter OCT2) oraz wątrobowa. Klirens wątrobowy odpowiada za co najmniej 50% eliminacji. Droga nerkowa jest główną ścieżką eliminacji (80%), przy czym postać niezmieniona stanowi 30% odzyskanej radioaktywności w moczu. Główne metabolity w moczu: glukuronid 3-hydroksy-guanfacyny, dihydrodiol guanfacyny, siarczan 3-hydroksy-guanfacyny. Okres półtrwania w fazie eliminacji: w przybliżeniu 18 godzin; wg innych danych 10–30 godzin, z tendencją do wartości górnych u osób w podeszłym wieku. Niewydolność nerek: klirens i stężenia guanfacyny w surowicy nie różniły się istotnie u pacjentów z prawidłową i upośledzoną czynnością nerek, co sugeruje istotny udział eliminacji pozanerkowej u chorych z niewydolnością nerek. Szczególne grupy: farmakokinetyka zbliżona u dzieci (6–12 lat), młodzieży (13–17 lat) z ADHD oraz u zdrowych dorosłych. Brak badań u dzieci poniżej 6. roku życia z ADHD. Ekspozycja ogólnoustrojowa podobna u mężczyzn i kobiet przy tej samej dawce w mg/kg mc. Brak dowodów wpływu pochodzenia etnicznego na farmakokinetykę.