Guselkumab

Lek immunosupresyjny z grupy inhibitorów interleukin; kod ATC L04AC16. Leki immunosupresyjne, inhibitory interleukin; kod ATC L04AC16. Guselkumab jest w pełni ludzkim przeciwciałem monoklonalnym klasy IgG1λ, które selektywnie wiąże się z interleukiną 23 (IL-23) z wysoką swoistością i powinowactwem poprzez miejsce wiązania antygenu. IL-23 jest cytokiną zaangażowaną w odpowiedź zapalną i immunologiczną. Mechanizm polega na zablokowaniu sygnału IL-23: blokując wiązanie IL-23 z jej receptorem, guselkumab hamuje zależną od IL-23 sygnalizację międzykomórkową i uwalnianie cytokin prozapalnych. W warunkach in vitro guselkumab hamował bioaktywność IL-23 przez blokowanie jej interakcji z receptorem IL-23 na powierzchni komórki, przerywając pośrednictwo IL-23 w szlaku sygnałowym, aktywacji i kaskadach cytokin. Podłoże terapeutyczne: u pacjentów z łuszczycą plackowatą stężenie IL-23 w skórze jest zwiększone; u pacjentów z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego lub chorobą Crohna stężenie IL-23 jest zwiększone w tkance okrężnicy. Efekt kliniczny wynika z tego mechanizmu – guselkumab wykazuje działanie kliniczne w łuszczycy plackowatej, łuszczycowym zapaleniu stawów, wrzodziejącym zapaleniu jelita grubego i chorobie Crohna na skutek blokowania szlaków cytokiny IL-23. Źródło komórkowe IL-23 i wiązanie CD64: komórki mieloidalne prezentujące receptor Fc-gamma 1 (CD64) są głównym źródłem IL-23 w tkankach objętych stanem zapalnym w łuszczycy oraz we wrzodziejącym zapaleniu jelita grubego i chorobie Crohna. W warunkach in vitro guselkumab blokował IL-23 i wiązał się z CD64, co wskazuje, że jest w stanie neutralizować IL-23 w komórkowym źródle stanu zapalnego.

Łuszczyca plackowata: umiarkowana do ciężkiej łuszczyca plackowata u dorosłych kwalifikujących się do leczenia ogólnoustrojowego; u dzieci i młodzieży od 6 lat z umiarkowaną do ciężkiej łuszczycą plackowatą, kwalifikujących się do leczenia ogólnoustrojowego. Łuszczycowe zapalenie stawów: czynne łuszczycowe zapalenie stawów u dorosłych, w monoterapii lub w skojarzeniu z metotreksatem, przy niewystarczającej odpowiedzi lub nietolerancji wcześniejszego leczenia lekami przeciwreumatycznymi modyfikującymi przebieg choroby (DMARD). Wrzodziejące zapalenie jelita grubego: u dorosłych z chorobą o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego, przy niewystarczającej odpowiedzi, utracie odpowiedzi lub nietolerancji leczenia konwencjonalnego lub biologicznego. Choroba Crohna: u dorosłych z chorobą o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego, przy niewystarczającej odpowiedzi, utracie odpowiedzi lub nietolerancji leczenia konwencjonalnego lub biologicznego.

Podanie wyłącznie podskórne (postać do wstrzykiwań); miejsca wstrzyknięcia obejmują brzuch, udo i tylną część ramienia. Nie należy wstrzykiwać w miejsca, w których skóra jest tkliwa, posiniaczona, zaczerwieniona, stwardniała, gruba lub łuszcząca się; jeżeli to możliwe, unikać jako miejsc wstrzyknięć fragmentów skóry objętych łuszczycą. Postać koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji – wyłącznie do podawania dożylnego, podawana przez co najmniej godzinę; koncentrat 200 mg stosuje się wyłącznie w dawce indukcyjnej. Łuszczyca plackowata (dorośli): 100 mg podskórnie w tygodniach 0. i 4., następnie dawki podtrzymujące co 8 tygodni. Należy rozważyć przerwanie leczenia u pacjentów, którzy nie wykazują odpowiedzi klinicznej po 16 tygodniach terapii. Łuszczyca plackowata (dzieci i młodzież 6–17 lat, masa ciała ≥40 kg): 100 mg podskórnie w tygodniu 0. i 4., następnie dawka podtrzymująca co 8 tygodni. Dla dzieci od 6 lat o masie ciała poniżej 40 kg dostępny jest wstrzykiwacz zawierający 45 mg/0,45 ml. Należy rozważyć przerwanie leczenia u dzieci i młodzieży, u których nie wykazano korzyści terapeutycznych po 24 tygodniach leczenia. Łuszczycowe zapalenie stawów (PsA): 100 mg podskórnie w tygodniach 0. i 4., następnie dawki podtrzymujące co 8 tygodni. U pacjentów z wysokim ryzykiem uszkodzenia stawów, zgodnie z oceną kliniczną, można rozważyć dawkę 100 mg co 4 tygodnie. Rozważyć przerwanie leczenia przy braku odpowiedzi klinicznej po 24 tygodniach. Wrzodziejące zapalenie jelita grubego oraz choroba Crohna – indukcja jednym z dwóch schematów: 200 mg we wlewie dożylnym w tygodniu 0., 4. i 8., lub 400 mg we wstrzyknięciu podskórnym (w dwóch kolejnych dawkach po 200 mg) w tygodniu 0., 4. i 8. Leczenie podtrzymujące: po zakończeniu indukcji, począwszy od 16. tygodnia, 100 mg podskórnie co 8 tygodni. Alternatywnie, u pacjentów bez odpowiednich korzyści terapeutycznych z indukcji zgodnie z oceną kliniczną, można rozważyć dawkę podtrzymującą 200 mg podskórnie, począwszy od 12. tygodnia, a następnie co 4 tygodnie. Rozważyć przerwanie leczenia przy braku korzyści terapeutycznych po 24 tygodniach. Leczenie skojarzone: podczas leczenia można kontynuować stosowanie immunomodulatorów i (lub) kortykosteroidów; u pacjentów z odpowiedzią na leczenie dawkę kortykosteroidów można zmniejszyć lub odstawić zgodnie ze standardem leczenia. Pominięcie dawki: podać tak szybko, jak to możliwe, a następnie wznowić dawkowanie o zwykłej zaplanowanej porze. Szczególne grupy pacjentów. Podeszły wiek: nie ma konieczności dostosowania dawki; dane u osób w wieku ≥65 lat są ograniczone oraz bardzo ograniczone u pacjentów w wieku ≥75 lat. Zaburzenia czynności nerek i wątroby: nie przeprowadzono badań w tych grupach; ogólnie nie przewiduje się znaczącego wpływu tych stanów na farmakokinetykę przeciwciał monoklonalnych, a dostosowanie dawki nie jest konieczne.

Bezwzględne przeciwwskazania: - ciężka nadwrażliwość na substancję czynną - istotne klinicznie, czynne zakażenie, np. czynna gruźlica Ostrożnie: - zwiększone ryzyko zakażeń - nie rozpoczynać leczenia w przypadku istotnego klinicznie, czynnego zakażenia do czasu jego wyleczenia lub wdrożenia odpowiedniego leczenia - konieczność ścisłego monitorowania i przerwania terapii przy istotnej klinicznie lub ciężkiej infekcji bądź braku odpowiedzi na standardowe leczenie - utajona lub czynna gruźlica w wywiadzie bez potwierdzonego wcześniejszego leczenia – konieczność oceny i wdrożenia terapii przeciwgruźliczej przed rozpoczęciem leczenia - ciężkie reakcje nadwrażliwości, w tym anafilaksja, pokrzywka i duszność, także kilka dni po podaniu - zwiększona aktywność aminotransferaz wątrobowych przy schemacie co 4 tygodnie w łuszczycowym zapaleniu stawów - podejrzenie polekowego uszkodzenia wątroby przy wzroście AlAT lub AspAT - jednoczesne podanie szczepionek zawierających żywe drobnoustroje

Substraty CYP450: u pacjentów z umiarkowaną do ciężkiej łuszczycą plackowatą pojedyncza dawka guselkumabu nie zmieniała w sposób istotny klinicznie ekspozycji układowej (Cmax, AUCinf) midazolamu, S-warfaryny, omeprazolu, dekstrometorfanu ani kofeiny – interakcje z substratami CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 i CYP1A2 mało prawdopodobne. Nie wymaga dostosowania dawki przy jednoczesnym podawaniu z substratami CYP450. Terapia immunosupresyjna i fototerapia: nie oceniano bezpieczeństwa ani skuteczności w skojarzeniu z lekami immunosupresyjnymi (w tym produktami biologicznymi) oraz fototerapią w łuszczycy. W łuszczycowym zapaleniu stawów jednoczesne stosowanie metotreksatu nie wpływało na bezpieczeństwo ani skuteczność. We wrzodziejącym zapaleniu jelita grubego i chorobie Crohna jednoczesne stosowanie immunomodulatorów (azatiopryna, 6-merkaptopuryna) lub kortykosteroidów nie wpływało na bezpieczeństwo ani skuteczność.

Najczęstsze: zakażenia dróg oddechowych – u około 8% pacjentów we wrzodziejącym zapaleniu jelita grubego, 11% w chorobie Crohna oraz 15% w łuszczycy i łuszczycowym zapaleniu stawów. Profil bezpieczeństwa jest zbliżony u pacjentów z łuszczycą, łuszczycowym zapaleniem stawów, wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego i chorobą Crohna. Bardzo często: zakażenie dróg oddechowych. Często: ból głowy; biegunka; wysypka; ból stawów; reakcje w miejscu wstrzyknięcia; zwiększenie aktywności aminotransferaz. Niezbyt często: zakażenie wirusem opryszczki pospolitej; grzybicze zakażenie skóry; zapalenie żołądka i jelit; pokrzywka; zmniejszenie liczby neutrofili. Rzadko: nadwrażliwość; anafilaksja. Zwiększenie aktywności aminotransferaz: w badaniach fazy 3. łuszczycowego zapalenia stawów w fazie kontrolowanej placebo zwiększenie aktywności aminotransferaz (w tym AlAT, AspAT, enzymów wątrobowych, nieprawidłowy wynik testu czynności wątroby, hipertransaminazemia) zgłaszano częściej w grupach guselkumabu (8,6% przy dawce 100 mg q4w i 8,3% przy 100 mg q8w) niż przy placebo (4,6%). W ciągu roku odsetki te wynosiły 12,9% (q4w) i 11,7% (q8w). Większość wzrostów aktywności aminotransferaz nie przekraczała 3 x GGN; wzrosty >3 do ≤5 x GGN oraz >5 x GGN były rzadkie i częstsze w grupie q4w niż q8w. W ciągu 5 lat leczenia częstość podwyższonej aktywności aminotransferaz nie narastała w kolejnych latach; większość wzrostów pozostawała ≤3 x GGN, a podwyższenie było zwykle przemijające i nie prowadziło do przerwania leczenia. W chorobie Crohna: w okresie indukcji kontrolowanym placebo (tydzień 0–12) zwiększenie aktywności aminotransferaz zgłaszano częściej w grupach guselkumabu (1,7%) niż przy placebo (0,6%). W okresie raportowania około jednego roku odsetki wynosiły 3,4% (200 mg q4w) i 4,1% (100 mg q8w) wobec 2,4% dla placebo. W zbiorczych badaniach fazy 2. i 3. choroby Crohna częstość podwyższenia AlAT lub AspAT była niższa niż w badaniach fazy 3. łuszczycowego zapalenia stawów. Dzieci i młodzież: u pacjentów w wieku od 6 do 17 lat z łuszczycą plackowatą o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego, obserwowanych do 52 tygodni, profil bezpieczeństwa był zgodny z opisanym u dorosłych.

Dane dotyczące stosowania w ciąży u ludzi są ograniczone; badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na przebieg ciąży, rozwój zarodka i płodu, przebieg porodu ani rozwój pourodzeniowy. Zaleca się unikanie stosowania w czasie ciąży jako środek ostrożności. Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczną antykoncepcję w trakcie leczenia oraz przez co najmniej 12 tygodni po jego zakończeniu. Laktacja: ograniczone – nie wiadomo, czy guselkumab przenika do mleka ludzkiego. Ludzkie przeciwciała IgG przenikają do mleka w ciągu pierwszych kilku dni po porodzie, a następnie ich stężenie się zmniejsza, dlatego nie można wykluczyć ryzyka dla karmionego piersią niemowlęcia w tym okresie. Decyzję o przerwaniu karmienia piersią lub o zaprzestaniu leczenia należy podjąć, uwzględniając korzyści z karmienia dla dziecka oraz korzyści z leczenia dla matki. Płodność: wpływu na płodność u ludzi nie badano, a badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego działania na płodność.

Brak lub nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Wchłanianie: po podaniu podskórnym pojedynczej dawki 100 mg zdrowym ochotnikom Cmax ok. 8,09 μg/ml osiągane po ok. 5,5 dnia; bezwzględna biodostępność drogą podskórną ok. 49%. W łuszczycy plackowatej po podskórnym podaniu 100 mg w tygodniach 0. i 4., a następnie co 8 tygodni, stężenia stacjonarne występowały do tygodnia 20, przy czym średnie minimalne stężenia w stanie stacjonarnym wynosiły ok. 1,15–1,23 μg/ml. Farmakokinetyka w łuszczycowym zapaleniu stawów była podobna jak w łuszczycy; przy schemacie 100 mg w tygodniach 0., 4. i dalej co 8 tygodni średnie stężenie stacjonarne wynosiło ok. 1,2 µg/ml, a przy dawce 100 mg co 4 tygodnie ok. 3,8 µg/ml. We wrzodziejącym zapaleniu jelita grubego i chorobie Crohna właściwości farmakokinetyczne były podobne. Po dożylnej dawce indukcyjnej 200 mg w tygodniach 0., 4. i 8. średnie maksymalne stężenie w tygodniu 8. wynosiło 68,27 µg/ml (WZJG) i 70,5 µg/ml (choroba Crohna); po podskórnej dawce indukcyjnej 400 mg – odpowiednio ok. 28,8 µg/ml i 27,7 µg/ml. Całkowita ekspozycja (AUC) po indukcji podskórnej i dożylnej była podobna. W leczeniu podtrzymującym 100 mg co 8 tygodni lub 200 mg co 4 tygodnie w WZJG dawało minimalne stężenia stacjonarne ok. 1,4 µg/ml i 10,7 µg/ml, a w chorobie Crohna odpowiednio ok. 1,2 µg/ml i 10,1 µg/ml. Dystrybucja: objętość dystrybucji w fazie końcowej (Vz) po dawce dożylnej ok. 7–10 l. Metabolizm: dokładny szlak metaboliczny nie został poznany; jako ludzkie przeciwciało monoklonalne IgG ulega rozkładowi na mniejsze peptydy i aminokwasy przez szlaki kataboliczne, analogicznie do endogennych IgG. Wydalanie: średni klirens ogólnoustrojowy po dawce dożylnej ok. 0,288–0,479 l/dobę. Okres półtrwania: ok. 17 dni u osób zdrowych, ok. 15–18 dni w łuszczycy plackowatej oraz ok. 17 dni we wrzodziejącym zapaleniu jelita grubego i chorobie Crohna. Liniowość: ekspozycja (Cmax i AUC) rosła w przybliżeniu proporcjonalnie do dawki podskórnej w zakresie 10–300 mg, a stężenia w surowicy były w przybliżeniu proporcjonalne do dawki po podaniu dożylnym w WZJG i chorobie Crohna. Interakcje metaboliczne: jednoczesne stosowanie NLPZ, azatiopryny, 6-merkaptopuryny, kortykosteroidów doustnych i csDMARD, takich jak metotreksat, nie wpływa na klirens guselkumabu. Zaburzenia czynności nerek i wątroby: nie przeprowadzono specjalnych badań oceniających wpływ zaburzeń czynności nerek lub wątroby; eliminacja nerkowa przeciwciała monoklonalnego IgG jest przypuszczalnie mała i mało znacząca, a zaburzenia czynności wątroby nie powinny wpływać na klirens, ponieważ IgG są usuwane głównie w wewnątrzkomórkowych procesach katabolicznych. W analizach populacyjnych klirens kreatyniny ani czynność wątroby nie miały znaczącego wpływu na klirens guselkumabu. Masa ciała: klirens i objętość dystrybucji rosną wraz z masą ciała, jednak dostosowanie dawki do masy ciała nie jest uzasadnione. Populacje szczególne: u dzieci i młodzieży w wieku 6–17 lat z umiarkowaną do ciężkiej łuszczycą plackowatą stężenia minimalne w stanie stacjonarnym osiągano w 20. tygodniu i mieściły się w zakresie obserwowanym u dorosłych, a zalecany schemat zapewnia podobną ekspozycję niezależnie od masy ciała; natomiast nie ustalono farmakokinetyki u dzieci i młodzieży z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego i chorobą Crohna. U pacjentów w podeszłym wieku analizy farmakokinetyki populacyjnej nie wykazały istotnych zmian klirensu CL/F u osób w wieku ≥65 lat w porównaniu z młodszymi.