Heparyna

Lek przeciwzakrzepowy; heparyna niefrakcjonowana (standardowa), należąca pod względem chemicznym do kwaśnych mukopolisacharydów, klasyfikowana jako glukozaminoglikan – wielkocząsteczkowy polimer kwasu glukuronowego i iduronowego z glukozaminą. Część grup hydroksylowych podstawiona resztami kwasu siarkowego; dysocjacja grup siarczanowych decyduje o charakterze kwasowym. Stanowi zawsze mieszaninę polimerów o różnych masach cząsteczkowych, rzędu 10 000–16 000 Da. Mechanizm przeciwzakrzepowy: nasila działanie antytrombiny III, osoczowego inhibitora unieczynniającego aktywne czynniki krzepnięcia, w tym trombinę (czynnik IIa) i aktywny czynnik X (Xa). Utworzenie kompleksu z antytrombiną III wielokrotnie zwiększa jej aktywność; heparyna działa jako katalizator hamujący działanie proteaz serynowych, przez co inaktywacji ulega nie tylko trombina (IIa), lecz także aktywowane czynniki XIIa, XIa, IXa, Xa oraz kalikreina. Nasilenie tego hamowania zależy od dawki: w dawkach leczniczych hamuje zarówno trombinę, jak i czynnik Xa – zablokowanie trombiny hamuje przekształcanie fibrynogenu w fibrynę, a zahamowanie czynnika Xa blokuje przejście protrombiny w trombinę. W małych ilościach, w połączeniu z antytrombiną III, unieczynnia głównie czynnik Xa i hamuje przekształcanie protrombiny w trombinę oraz może wydłużać czas protrombinowy; w większych ilościach unieczynnia trombinę i zapobiega przekształcaniu fibrynogenu w fibrynę. Małe dawki podawane podskórnie w profilaktyce zakrzepowo-zatorowej działają wybiórczo na hamowanie czynnika Xa. Bardzo duże dawki mogą zmniejszać aktywność samej antytrombiny III. Działa zarówno in vivo, jak i in vitro. Przeciwdziała stabilizacji fibryny, hamuje aktywację czynnika stabilizującego fibrynę, nie wykazuje aktywności fibrynolitycznej i nie rozpuszcza istniejącego skrzepu włóknikowego; czas krwawienia nie ulega zmianie. Działanie pozaantykoagulacyjne: wpływa na czynność płytek krwi, hamuje tworzenie stabilnego skrzepu fibrynowego oraz działa przeciwlipemicznie. Powoduje uwolnienie lipazy lipoproteinowej do osocza, zmniejszając lipemię poposiłkową dzięki nasilonej hydrolizie triglicerydów do wolnych kwasów tłuszczowych i glicerolu. Wspomaga lipolizę przez aktywację czynnika oczyszczającego i uwalnianie lipaz lipoproteinowych ze śródbłonka, dzięki czemu chylomikrony pozostają solubilizowane w osoczu. Działanie przeciwzapalne: hamuje enzym hialuronidazę oraz uwalnianie bradykininy – związku silnie rozszerzającego naczynia, zwiększającego przepuszczalność naczyń włosowatych i zużycie tlenu przez komórki; ograniczenie uwalniania bradykininy zmniejsza odczucie bólu. Hamując układ dopełniacza i reakcję antygen-przeciwciało, zapobiega reakcjom uczuleniowym. Jako makroanion hamuje lub aktywuje układy enzymatyczne, m.in. hialuronidazę, histaminazę i rybonukleazę. Uczestniczy w reakcjach alergicznych i anafilaktycznych – w komórkach tucznych występuje wiązanie histaminy, heparyny i kofaktora, z którego heparyna uwalniana jest przy degranulacji komórek tucznych pod wpływem histaminy. Po podaniu miejscowym na skórę w postaci żelu: przyspiesza wchłanianie krwiaków i nacieków oraz hamuje powierzchniowe procesy zapalne przez unieczynnianie enzymów, m.in. hialuronidazy i fosfatazy. Działa długotrwale na chorobowo zmienione tkanki, łagodzi ból i uczucie napięcia, poprawia metabolizm podskórnej tkanki łącznej i dzięki charakterowi hydrofilnemu skraca czas choroby. Dostępność ogólnoustrojowa po zastosowaniu miejscowym jest nieznaczna i nie wpływa na krzepnięcie krwi.

Podanie układowe: leczenie zakrzepowego zapalenia żył głębokich, zatoru tętnicy płucnej, niestabilnej dławicy piersiowej, ostrych obwodowych zatorów tętniczych. Zabiegi w krążeniu pozaustrojowym i zabiegi hemodializy. Diagnozowanie i leczenie ostrych i przewlekłych koagulopatii ze zużycia czynników krzepnięcia (np. DIC – zespół wykrzepiania wewnątrznaczyniowego). Przepłukiwanie cewników dożylnych i kaniul heparyną w niewielkim stężeniu w celu zapewnienia ich drożności przed iniekcją dożylną. Podanie miejscowe (leczenie wspomagające): choroby żył powierzchniowych – zapalenia żył, zakrzepowe zapalenie żył, żylaki kończyn dolnych; krwiaki podskórne, stłuczenia, obrzęki. Stany pourazowe: krwiaki, stłuczenia, obrzęki. Zapobieganie i leczenie przerosłych blizn i bliznowców.

Podanie dożylne (roztwór do wstrzykiwań): w powtarzanych wstrzyknięciach lub – po rozcieńczeniu 5% roztworem glukozy lub 0,9% roztworem NaCl – w ciągłym wlewie dożylnym. Dawki i szybkość wlewu ustalane indywidualnie na podstawie testów czynności układu krzepnięcia – zalecane 1,5–2,5-krotne przedłużenie czasu kaolinowo-kefalinowego (APTT) względem średniej wartości prawidłowej lub wartości przed leczeniem. Zwykle przez 7 do 10 dni. Zakrzepowe zapalenie żył głębokich, zator tętnicy płucnej, niestabilna dławica piersiowa, ostre obwodowe zatory tętnicze – dorośli: dawka wstępna dożylnie 5 000 IU, w ciężkich zatorach tętnicy płucnej do 10 000 IU. Podtrzymująco: 1 000–2 000 IU/h we wlewie dożylnym lub 5 000–10 000 IU we wstrzyknięciach dożylnych powtarzanych co 4 godziny. U osób w podeszłym wieku może być konieczne zmniejszenie dawek. Dzieci oraz dorośli o małej masie ciała: dawka wstępna dożylnie 50 IU/kg mc.; podtrzymująco 15–25 IU/kg mc./h we wlewie dożylnym lub 100 IU/kg mc. we wstrzyknięciach dożylnych powtarzanych co 4 godziny. Krążenie pozaustrojowe – dorośli: dawka wstępna 300 IU/kg mc., następnie dawkowanie utrzymujące czas koagulacji aktywowanej (ACT) w zakresie 400–500 sekund. Hemodializa: dawka wstępna 1 000–5 000 IU; podtrzymująco 1 000–2 000 IU/h, aby utrzymać czas krzepnięcia powyżej 40 minut. Przepłukiwanie cewników dożylnych i kaniul dla utrzymania drożności: po uprzednim rozcieńczeniu 0,9% roztworem NaCl, w celu zapewnienia drożności przed podaniem iniekcji dożylnej. Zwykle dawka 200 IU, raz na 4 godziny lub w zależności od potrzeb. Podanie na skórę (żel/krem): nakładanie na zmienioną chorobowo powierzchnię skóry i najbliższą okolicę 1 do 3 razy na dobę; w zależności od powierzchni zmian 5–10 cm żelu, z delikatnym kilkuminutowym masowaniem. W innych postaciach miejscowych: pasek żelu o długości 3–10 cm, 1 do 3 razy na dobę, z delikatnym masowaniem aż do wchłonięcia. W postaci kremu równomiernie cienka warstwa (pasek długości 3 do 10 cm) na zmienione chorobowo miejsca 1 do 3 razy na dobę. W obrzękach po urazach – do 10 dni, a w leczeniu chorób żył powierzchownych – 1 do 2 tygodni. Dzieci i młodzież (postać miejscowa): nie określono bezpieczeństwa ani skuteczności stosowania u dzieci.

Bezwzględne przeciwwskazania (podanie dożylne): - niepoddające się kontroli krwawienia z miejsc takich jak wrzód trawienny, obszary objęte procesem nowotworowym lub żylaki odbytu - krwotok wewnątrzczaszkowy - zakrzepica naczyń krwionośnych mózgu - zagrażające poronienie - bakteryjne zapalenie wsierdzia - retinopatie - hemofilia i skazy krwotoczne, z wyjątkiem zespołu wykrzepiania wewnątrznaczyniowego - małopłytkowość aktualna lub w wywiadzie - ciężkie choroby wątroby, w tym żylaki przełyku - plamica - czynna gruźlica - ciężkie nadciśnienie tętnicze - zwiększona przepuszczalność naczyń włosowatych - rozległe urazy - okres poprzedzający operacje okulistyczne i neurochirurgiczne, z uwagi na ryzyko krwotoków pooperacyjnych Bezwzględne przeciwwskazania (podanie miejscowe): - otwarte, krwawiące, ropne i sączące się rany - zmiany skórne o niewiadomym pochodzeniu - zakażona skóra - miejsca nadkażone - błony śluzowe oraz okolice oczu - okolice nosa i ust - dzieci poniżej 12 lat, ze względu na brak badań skuteczności i bezpieczeństwa Ostrożnie: - niewydolność nerek - zaburzenia czynności wątroby - ciężkie zaburzenia czynności nerek i wątroby wymagają zmniejszenia dawki - nadwrażliwość na heparyny drobnocząsteczkowe - stosowanie dłużej niż 5 dni, z uwagi na ryzyko małopłytkowości - znieczulenie rdzeniowe lub podawanie środków znieczulających w okolice opony twardej, zwłaszcza przy powtarzanych nakłuciach lędźwiowych oraz jednoczesnym stosowaniu leków wpływających na hemostazę - cukrzyca, z uwagi na ryzyko hiperkaliemii - przewlekła niewydolność nerek, z ryzykiem hiperkaliemii - uprzednio występująca kwasica metaboliczna - zwiększone stężenie potasu w osoczu - kobiety po 60. roku życia leczone długotrwale, z zagrożeniem powikłaniami krwotocznymi - skaza krwotoczna lub krwawiące rany przy podaniu miejscowym, z uwagi na hamowanie krzepnięcia - czerwienica prawdziwa, z ryzykiem leukocytolitycznego zapalenia naczyń

Ryzyko powikłań krwotocznych rośnie przy jednoczesnym stosowaniu z lekami hamującymi czynność płytek krwi – kwasem acetylosalicylowym, dekstranem, fenylbutazonem, indometacyną, dipirydamolem oraz niektórymi cefalosporynami (cefamandol, cefoperazon), które mogą nasilać przeciwzakrzepowe działanie heparyny; w takich skojarzeniach należy rozważyć zmniejszenie dawki heparyny. Leki trombolityczne (np. streptokinaza) zwiększają ryzyko powikłań krwotocznych – wskazana kontrola czasu kaolinowo-kefalinowego (APTT). Ryzyko krwawienia podnoszą także NLPZ. Do innych leków wpływających na krzepnięcie i mogących zwiększać ryzyko krwawienia należą dekstrany, enzymy trombolityczne (np. streptokinaza), duże dawki penicylin i niektóre cefalosporyny, część środków kontrastowych, asparaginaza oraz epoprostenol. Efekt przeciwzakrzepowy heparyny nasila jednocześnie podawana antytrombina III. Dodatkowe wydłużenie czasu wykrzepiania pełnej krwi może wynikać z równoczesnego podawania heparyny i aprotyniny. Ostrożności wymaga łączenie z doustnymi antykoagulantami. Oznaczenia kontroli leczenia doustnymi antykoagulantami mogą być modyfikowane przez wpływ heparyny na protrombinę. Nitrogliceryna może istotnie zmniejszać skuteczność przeciwzakrzepowego działania heparyny. W razie konieczności jednoczesnego podawania obu leków (zwłaszcza gdy nitrogliceryna jest stosowana dożylnie) należy odpowiednio często oznaczać czas kaolinowo-kefalinowy (APTT) i w razie potrzeby zwiększyć dawkę heparyny. Działanie przeciwzakrzepowe heparyny mogą osłabiać także glikozydy naparstnicy, tetracykliny, nikotyna, chinina oraz leki przeciwhistaminowe. Podczas jednoczesnego stosowania heparyny i inhibitorów konwertazy angiotensyny wzrasta ryzyko hiperkaliemii. Przy stosowaniu miejscowym wchłanianie do krwiobiegu jest tylko nieznaczne, a wobec małego stężenia heparyny w osoczu interakcje z innymi lekami są nieznane. Znaczenie kliniczne pojawia się dopiero po ekspozycji układowej – stosowanie na duże powierzchnie skóry lub podczas jednoczesnego leczenia przeciwzakrzepowego (np. lekami przeciwzakrzepowymi, kwasem salicylowym) może zwiększać prawdopodobieństwo krwawień. Jedynie u chorych otrzymujących doustne leki przeciwzakrzepowe może niekiedy wystąpić nasilone działanie heparyny i wydłużony czas krzepnięcia krwi. Przy używaniu roztworu heparyny do przepłukiwania cewników i kaniul zamocowanych na stałe do wielokrotnego pobierania próbek krwi obecność heparyny może potencjalnie zaburzać lub zmieniać wyniki badań krwi, dlatego przed pobraniem krwi roztwór in situ powinien być usunięty z kaniuli przez aspirację i odrzucony.

Podanie dożylne. Najgroźniejszym powikłaniem są krwawienia, będące następstwem działania przeciwkrzepliwego. Krwawienia stanowią główne działanie niepożądane heparyny; pojawiają się u 1,5% do 20% pacjentów. Ryzyko zwiększa się u osób z organicznymi zmianami ze skłonnością do krwawień, z zaburzeniami hemostazy w wywiadzie, w wieku podeszłym (zwłaszcza u kobiet) oraz przy jednoczesnym stosowaniu leków hamujących czynność płytek. Ryzyko dużych krwawień może być mniejsze przy ciągłym wlewie dożylnym niż przy przerywanym wstrzyknięciu dożylnym; rośnie wraz z dawką i wiekiem chorego. Małopłytkowość. Najczęściej pojawia się między 6. a 12. dniem stosowania, ma charakter łagodny i bezobjawowy, a liczba płytek zwykle wraca do wartości wyjściowych w ciągu 48–72 godzin od odstawienia heparyny. Może wystąpić ponownie przy kolejnej próbie podania. Wyróżnia się dwa typy: pierwszy – ostry, zwykle łagodny spadek liczby płytek w ciągu 1–4 dni od rozpoczęcia leczenia, często ustępujący bez przerywania terapii, wywołany bezpośrednim wpływem heparyny na agregację płytek. Drugi typ, o podłożu immunologicznym, jest cięższy; występuje zwykle po 5–11 dniach i bywa powiązany z powikłaniami zakrzepowo-zatorowymi wskutek zakrzepów bogatopłytkowych (tzw. zespół białego zakrzepu) lub, rzadziej, z krwawieniem. Odnotowano również ciężką postać małopłytkowości, tzw. zespół białego zakrzepu, z zaburzeniami zakrzepowo-zatorowymi. Mechanizm postaci immunologicznej polega na wytworzeniu przeciwciał przeciwko kompleksowi heparyny z czynnikiem płytkowym 4, co prowadzi do aktywacji płytek i generacji trombiny; reakcja jest niezależna od dawki i drogi podania. Zaburzenia metaboliczne. Hipoaldosteronizm powodujący zwiększenie stężenia potasu w osoczu; hiperkaliemia może wystąpić po 5 do 27 dniach stosowania. Ma charakter odwracalny, mija po odstawieniu i dotyczy zwłaszcza pacjentów z cukrzycą lub niewydolnością nerek. Reakcje nadwrażliwości (rzadko). Skórne i uogólnione reakcje nadwrażliwości, szczególnie u osób, u których w przeszłości wystąpiły reakcje alergiczne po heparynie drobnocząsteczkowej. Należą do nich: pokrzywka, zapalenie spojówek, zapalenie błony śluzowej nosa, astma, sinica, duszność, uczucie zagrożenia, gorączka, dreszcze, obrzęk naczynioruchowy oraz wstrząs anafilaktyczny (sporadycznie). Zaburzenia układu nerwowego (rzadko): palenie stóp. Zaburzenia oka (rzadko): łzawienie. Zaburzenia skóry (rzadko): świąd oraz przemijające łysienie, występujące po długotrwałym podawaniu (najczęściej po 4–12 tyg.), zwykle w dużych dawkach. Opisano przypadki martwicy skóry lub zgorzeli kończyn jako następstwo zaburzeń zakrzepowo-zatorowych. Martwica skóry jest rzadkim powikłaniem, może stanowić reakcję miejscową w miejscu wstrzyknięcia podskórnego lub wiązać się z małopłytkowością indukowaną heparyną, a odpowiedzialny może być mechanizm immunologiczny. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe: osteoporoza (znaczącą demineralizację kości obserwowano u kobiet przyjmujących ponad 10 000 IU na dobę przez sześć miesięcy). Badania diagnostyczne: bezobjawowe i zwykle odwracalne zwiększenie aktywności aminotransferaz oraz stężenia wolnych kwasów tłuszczowych w surowicy. Zaburzenia czynności seksualnych: opisywano przypadki priapizmu związanego ze stosowaniem heparyny – rokowanie jest złe, a impotencja następuje częściej niż w priapizmie o innej etiologii. Podanie do przepłukiwania cewników i kaniul. Działanie ogólnoustrojowe jest bardzo mało prawdopodobne ze względu na małe stężenie heparyny we krwi. Mimo to odnotowano rzadkie przypadki immunologicznie zależnej trombocytopenii i zakrzepicy, a reakcje nadwrażliwości są rzadkie. Podanie miejscowe (na skórę). Reakcje nadwrażliwości występują rzadko; o nieznanej częstości: parestezje, zmiany skórne grudkowo-plamkowe nacieczone krwotocznie, wyprysk skórny z leukocytoklastycznym zapaleniem naczyń krwionośnych w badaniu histopatologicznym. O nieznanej częstości również: pokrzywka, rumień i świąd. Nadwrażliwość objawia się wysypką, rumieniem, obrzękiem, zaczerwienieniem, świądem, suchością lub pieczeniem i może wystąpić zwłaszcza po długotrwałym stosowaniu. Zmiany skórne grudkowo-plamkowe, nacieczone krwotocznie oraz wyprysk skórny z leukocytolitycznym zapaleniem naczyń mogą pojawić się po podaniu miejscowym u niektórych pacjentów, u których pierwotnie występuje czerwienica prawdziwa. W pojedynczych przypadkach mogą wystąpić objawy reakcji alergicznych (zaczerwienienie i świąd skóry) lub reakcji pseudoalergicznych.

Przy podaniu dożylnym dopuszczalna w ciąży wyłącznie w ściśle uzasadnionych przypadkach, po szczegółowym rozważeniu ryzyka i korzyści dla kobiety. Nie przeprowadzono odpowiednich badań na zwierzętach oceniających potencjalne działanie teratogenne lub uszkadzające płód. W odniesieniu do stosowania miejscowego badania na zwierzętach nie wykazały działania teratogennego, jednak nie przeprowadzono kontrolowanych badań dotyczących wpływu heparyny na ciążę u ludzi. Jako środek ostrożności należy unikać stosowania w czasie ciąży, chyba że korzyść dla matki przeważa nad potencjalnym ryzykiem dla płodu. Ostrożnie, w przypadkach zdecydowanej konieczności. W trzecim trymestrze i okresie okołoporodowym wymagana szczególna ostrożność z uwagi na ryzyko wystąpienia krwawień. Przy stosowaniu miejscowym brak zgłoszeń dotyczących wpływu heparyny stosowanej miejscowo na występowanie wad rozwojowych u płodu. Brak zgłoszeń dotyczących zwiększenia ryzyka poronienia lub zagrożenia dla życia płodu po ogólnoustrojowym stosowaniu heparyny. Mimo to u kobiet w ciąży nie można wykluczyć powikłań w następstwie zastosowanego leczenia lub nasilenia objawów chorobowych. Laktacja: ograniczone – heparyna nie przenika przez barierę łożyskową i do mleka kobiecego. W przypadku postaci miejscowej nie przeprowadzono kontrolowanych badań dotyczących możliwego działania heparyny u kobiet karmiących piersią; jako środek ostrożności należy unikać stosowania w okresie karmienia piersią, chyba że korzyść dla matki przeważa nad potencjalnym ryzykiem dla dziecka. Dopuszczalne ostrożnie, w przypadkach zdecydowanej konieczności.

Heparyna nie wpływa lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Nie wchłania się z przewodu pokarmowego. Heparyna nie jest absorbowana z przewodu pokarmowego. Po podaniu dożylnym lub podskórnym w znacznym stopniu wiąże się z białkami osocza; z lipoproteinami o małej gęstości, globulinami (w tym alfa-globuliną) i z fibrynogenem. Nie przenika przez łożysko ani do mleka kobiecego. Początek i czas działania (droga dożylna): początek działania przeciwzakrzepowego w ciągu kilkunastu sekund, maksymalne działanie po 10 minutach; utrzymuje się 2–4 godziny. Dystrybucja: praktycznie ograniczona do przestrzeni wewnątrznaczyniowej; objętość dystrybucji 0,07 l/kg, wg innej charakterystyki 0,037–0,072 l/kg. Okres półtrwania: zależny od dawki i drogi podania, ze znaczną zmiennością osobniczą; cytowany zakres 1–6 godzin, średnio ok. 1,5 godziny. Wg jednej z charakterystyk biologiczny okres półtrwania 23–168 min. Może być nieco wydłużony w niewydolności nerek, skrócony w zatorowości płucnej, a w chorobach wątroby zarówno zwiększony, jak i zmniejszony. Metabolizm: głównie w wątrobie; podlega depolimeryzacji i desulfonacji w układzie siateczkowo-śródbłonkowym oraz w komórkach nabłonka, głównie w wątrobie. Wychwytywana przez układ siateczkowo-śródbłonkowy. Eliminacja: wydalana z moczem, głównie w postaci metabolitów, choć po dużych dawkach do 50% może być wydalone w postaci niezmienionej. Wydalana przez nerki w postaci uroheparyny. Klirens nerkowy 0,5–0,6 ml/kg mc./min. Noworodki: objętość dystrybucji i klirens nerkowy osiągają wyższe wartości niż u dorosłych. Palenie tytoniu: u palaczy obserwowano skrócenie okresu półtrwania i zwiększoną eliminację heparyny w porównaniu z osobami niepalącymi. Niewydolność nerek/wątroby: wymagana ostrożność w zaburzeniach czynności wątroby i nerek; ciężka niewydolność wątroby lub nerek może stanowić przeciwwskazanie. Podanie miejscowe: heparyna i jej sole wchodzą w skład wielu preparatów stosowanych miejscowo w leczeniu różnych stanów zapalnych. Silny ładunek elektryczny i duży rozmiar cząsteczki powodują słabe przenikanie przez skórę do krwiobiegu, wobec czego podana miejscowo nie wywiera ogólnoustrojowego wpływu na krzepnięcie krwi. Przenikanie przez zdrową skórę zależy od dawki, jednak po podaniu miejscowym nie osiąga się stężeń skutecznych w leczeniu ogólnym. Wyższe stężenia uzyskiwano przy skórze zmienionej zapalnie.