Hydroksyzyna

Pochodna difenylometanu; nie należy do tej samej grupy chemicznej co fenotiazyny, rezerpina, meprobamat czy benzodiazepiny. Zaliczana do anksjolityków (psycholeptyków). Piperazynowa pochodna, o działaniu uspokajającym, z właściwościami antymuskarynowymi oraz przeciwwymiotnymi. Mechanizm: szybko działający antagonista receptora H1 o silnym działaniu przeciwświądowym i przeciwalergicznym. Działanie osiągane po około 1 godzinie i utrzymujące się przez co najmniej 24 godziny. Działanie uspokajające wynika z wpływu na twór siatkowaty; jest zauważalne po około 15 minutach i utrzymuje się przez około 12 godzin. Nie hamuje czynności kory mózgu; działanie może polegać na hamowaniu aktywności niektórych głównych obszarów podkorowych OUN. Dodatkowe komponenty działania: przeciwcholinergiczne, spazmolityczne i adrenolityczne. Wykazuje działanie spazmolityczne i sympatykolityczne; ma słabe powinowactwo do receptorów muskarynowych; wykazuje łagodne działanie przeciwbólowe. Działanie przeciwhistaminowe i rozszerzające oskrzela potwierdzone doświadczalnie i klinicznie. Działanie przeciwwymiotne wykazane w próbie apomorfinowej i veriloidowej. W dawkach terapeutycznych nie zwiększa wydzielania soku żołądkowego ani jego kwasowości, a w większości przypadków wykazuje łagodne działanie przeciwwydzielnicze.

Objawowe leczenie lęku u dorosłych. Objawowe leczenie świądu u dorosłych, młodzieży i dzieci w wieku od 6 lat.

Zasada ogólna: najmniejsza skuteczna dawka przez możliwie najkrótszy okres. Dorośli – leczenie objawowe lęku: 50 mg na dobę w 3 dawkach podzielonych: 12,5 mg, 12,5 mg i 25 mg, przy czym większą dawkę można przyjmować wieczorem. W cięższych przypadkach do 100 mg na dobę; maksymalna dawka dobowa 100 mg. Dorośli – leczenie objawowe świądu: dawka początkowa 25 mg wieczorem (ok. godziny przed snem), następnie w razie potrzeby zwiększenie do 25 mg 3–4 razy na dobę. Maksymalna dawka dobowa 100 mg. Dzieci – leczenie objawowe świądu: w wieku ≥6 do 17 lat 1–2 mg/kg mc./dobę w dawkach podzielonych. Przy masie ciała do 40 kg maksymalna dawka dobowa 2 mg/kg mc./dobę; przy masie ciała powyżej 40 kg maksymalna dawka dobowa 100 mg. Dostosowanie dawki: dostosowanie w ramach podanego zakresu, zgodnie z odpowiedzią na leczenie. Osoby w podeszłym wieku: ze względu na przedłużone działanie leczenie rozpoczynać od połowy zalecanej dawki, stosować najmniejszą możliwą dawkę; maksymalna dawka dobowa 50 mg. Zaburzenia czynności nerek: zaleca się ostrożność; przy umiarkowanych lub ciężkich zaburzeniach należy zmniejszyć dawkę ze względu na zmniejszone wydalanie metabolitu – cetyryzyny. Dostosowanie wg eGFR: przy łagodnych zaburzeniach (eGFR 60–90 ml/min) 100% dawki. Celem zmniejszenia dawki jest uniknięcie nadmiernej ekspozycji na cetyryzynę, metabolit hamujący świąd. Zmniejszenie dawki może wpływać na działanie przeciwlękowe, co należy oceniać indywidualnie. Zaburzenia czynności wątroby: zachować ostrożność i rozważyć zmniejszenie dawki. Dzieci i młodzież: nie zaleca się postaci tabletek powlekanych u dzieci poniżej 6 lat ze względu na możliwe trudności z połknięciem tabletki. Nie określono bezpieczeństwa ani skuteczności u dzieci poniżej 12 miesięcy – dane nie są dostępne. Sposób podania: tabletki połykać, popijając odpowiednią ilością wody; można przyjmować z posiłkiem lub niezależnie od posiłków.

Bezwzględne przeciwwskazania: - nadwrażliwość na cetyryzynę lub inne pochodne piperazyny, aminofilinę lub etylenodiaminę - porfiria - ciąża i karmienie piersią - nabyte lub wrodzone wydłużenie odstępu QT - obecność czynników ryzyka wydłużenia odstępu QT, m.in. choroba układu krążenia, znaczące zaburzenia elektrolitowe (hipokaliemia, hipomagnezemia), nagła śmierć sercowa w rodzinie, znaczna bradykardia oraz jednoczesne stosowanie leków wydłużających QT lub wywołujących torsade de pointes Ostrożnie: - zwiększone ryzyko wystąpienia drgawek - wiek podeszły - jaskra - niedrożność dróg moczowych - osłabiona perystaltyka przewodu pokarmowego - miastenia - demencja - czynniki ryzyka udaru mózgu - zaburzenia czynności wątroby (konieczne zmniejszenie dawki) - umiarkowane lub ciężkie zaburzenia czynności nerek, ze szczególną ostrożnością w schyłkowej niewydolności nerek - młodsze dzieci, bardziej narażone na działania niepożądane ze strony OUN, w tym drgawki - jednoczesne stosowanie leków hamujących OUN lub o właściwościach przeciwcholinergicznych

Przeciwwskazane jednoczesne stosowanie z lekami wydłużającymi odstęp QT lub wywołującymi torsade de pointes, gdyż zwiększa ryzyko zaburzeń rytmu serca; dotyczy to leków przeciwarytmicznych klasy IA (chinidyna, dyzopiramid) i klasy III (amiodaron, sotalol), niektórych leków przeciwhistaminowych, przeciwpsychotycznych (haloperydol), przeciwdepresyjnych (cytalopram, escytalopram), przeciwmalarycznych (meflochina, hydroksychlorochina), antybiotyków (erytromycyna, lewofloksacyna, moksyfloksacyna), leków przeciwgrzybiczych (pentamidyna), leków stosowanych w chorobach układu pokarmowego (prukalopryd), leków onkologicznych (toremifen, wandetanib) oraz metadonu. Antagonizm farmakodynamiczny: hydroksyzyna działa antagonistycznie wobec betahistyny oraz inhibitorów cholinoesterazy. Nasilenie działania: może nasilać działanie leków hamujących OUN oraz substancji o działaniu przeciwcholinergicznym, co wymaga indywidualnego dostosowania dawki. Należy unikać równoczesnego podawania z inhibitorami MAO. Interakcje sercowo-naczyniowe: ostrożnie z lekami wywołującymi bradykardię i hipokaliemię; należy unikać łączenia z lekami powodującymi zaburzenia elektrolitowe, takimi jak tiazydowe leki moczopędne (hipokaliemia), ze względu na zwiększone ryzyko złośliwych zaburzeń rytmu serca. Ponadto przeciwdziała wzrostowi ciśnienia krwi wywołanemu adrenaliną. Wpływ na metabolizm: metabolizowana przez dehydrogenazę alkoholową oraz CYP3A4/5 – silne inhibitory tych enzymów (telitromycyna, klarytromycyna, delawirdyna, styrypentol, ketokonazol, worykonazol, itrakonazol, pozakonazol oraz niektóre inhibitory proteazy HIV: atazanawir, indynawir, nelfinawir, rytonawir, sakwinawir, lopinawir/rytonawir, typranawir/rytonawir) mogą zwiększać jej stężenie we krwi. Silnymi inhibitorami dehydrogenazy alkoholowej są disulfiram i metronidazol. Cymetydyna w dawce 600 mg dwa razy na dobę zwiększała stężenie hydroksyzyny w osoczu o 36% i zmniejszała maksymalne stężenie jej metabolitu, cetyryzyny, o 20%. Jako inhibitor CYP2D6: w dużych dawkach może wchodzić w interakcje z substratami tego izoenzymu – beta-adrenolitykami (metoprolol, propafenon, tymolol), lekami z grupy SSRI (fluoksetyna, fluwoksamina), lekami przeciwdepresyjnymi (amitryptylina, klomipramina, dezypramina, duloksetyna, imipramina, paroksetyna, wenlafaksyna), lekami przeciwpsychotycznymi (arypiprazol, haloperydol, rysperydon, tiorydazyna) oraz z kodeiną, dekstrometorfanem, flekainidem, meksyletyną, ondansetronem, tamoksyfenem i tramadolem. Mało prawdopodobne, aby wpływała niekorzystnie na metabolizm substratów CYP2C9, CYP2C19, CYP3A4 oraz UDP-glukuronylotransferaz. Inne: w doświadczeniu na szczurach hydroksyzyna zmniejszała przeciwdrgawkowe działanie fenytoiny. Leczenie należy przerwać na co najmniej 5 dni przed testami alergicznymi lub testem prowokacji oskrzeli z metacholiną, aby uniknąć zafałszowania ich wyników.

Dominującym efektem jest hamowanie OUN – najczęstszym działaniem niepożądanym uspokajających leków przeciwhistaminowych jest zahamowanie czynności ośrodkowego układu nerwowego, o różnym nasileniu, od lekkiej senności do głębokiego snu, obejmujące znużenie, zawroty głowy i brak koordynacji. Sporadycznie może wystąpić paradoksalne pobudzenie, zwłaszcza po zastosowaniu dużych dawek oraz u dzieci i osób w podeszłym wieku. Działanie uspokajające może zmniejszyć się po kilku dniach leczenia. Do częstych należą także działanie przeciwcholinergiczne, reakcje nadwrażliwości, ból głowy, zaburzenia sprawności psychomotorycznej i działanie przeciwmuskarynowe. W kontrolowanych placebo badaniach klinicznych (doustne podanie hydroksyzyny w dawce do 50 mg/dobę) u co najmniej 1% pacjentów najczęściej występowały: senność (13,74%), ból głowy (1,63%), zmęczenie (1,36%) i suchość w jamie ustnej (1,22%). Wg klasyfikacji układów i częstości z obserwacji porejestracyjnych: Zaburzenia krwi – częstość nieznana: trombocytopenia. Zaburzenia immunologiczne – rzadko reakcje nadwrażliwości; bardzo rzadko wstrząs anafilaktyczny. Zaburzenia psychiczne – niezbyt często pobudzenie i splątanie; rzadko dezorientacja; z częstością nieznaną agresja, depresja, tiki. Zaburzenia układu nerwowego – często sedacja; niezbyt często zawroty głowy, bezsenność, drżenie; rzadko drgawki i dyskineza. Zaburzenia oka – rzadko zaburzenia akomodacji i niewyraźne widzenie; z częstością nieznaną napad przymusowego patrzenia w górę z rotacją gałek ocznych. Zaburzenia serca – rzadko zatrzymanie akcji serca, migotanie komór, częstoskurcz komorowy; z częstością nieznaną komorowe zaburzenia rytmu (torsades de pointes) i wydłużenie odstępu QT. Leczenie neuroleptykami może powodować wydłużenie odstępu QT i zaburzenia rytmu serca; zgłaszano przypadki nagłego zgonu, mogącego wynikać z przyczyn sercowych. Zaburzenia naczyniowe – rzadko niedociśnienie tętnicze. Zaburzenia układu oddechowego – bardzo rzadko skurcz oskrzeli. Zaburzenia żołądka i jelit – niezbyt często nudności; rzadko zaparcie i wymioty; z częstością nieznaną biegunka. Zaburzenia wątroby – rzadko nieprawidłowe wyniki testów czynnościowych wątroby; z częstością nieznaną zapalenie wątroby. Zaburzenia skóry – rzadko świąd, rumień, wysypka grudkowa, pokrzywka, zapalenie skóry; bardzo rzadko obrzęk naczynioruchowy, wzmożona potliwość, utrwalona wysypka polekowa, ostra uogólniona osutka krostkowa, rumień wielopostaciowy, zespół Stevensa-Johnsona; z częstością nieznaną zmiany pęcherzowe, np. martwica toksyczno-rozpływna naskórka i pemfigoid. Zaburzenia nerek i dróg moczowych – rzadko zatrzymanie moczu; z częstością nieznaną trudności w oddawaniu moczu i moczenie mimowolne. Zaburzenia ogólne – niezbyt często złe samopoczucie i gorączka; z częstością nieznaną astenia i obrzęk. Badania diagnostyczne – częstość nieznana: zwiększenie masy ciała. Zależnie od drogi podania: wstrzyknięcie domięśniowe może wywołać wyraźny miejscowy dyskomfort, a podanie dożylne wiązano z hemolizą. Przypadkowe podanie dotętnicze prowadziło do martwicy kończyny wymagającej amputacji palców. Opisano też związek anksjolitycznych dawek hydroksyzyny z nieprawidłowościami w EKG, zwłaszcza zmianami załamka T, podobnymi do wywoływanych przez tiorydazynę i trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne. W pojedynczym przypadku, po dwóch osobnych dawkach przyjętych z powodu wysypki skórnej, wystąpił przedłużony wzwód prącia (priapizm). U czworga dzieci leczonych z powodu niepokoju rozwinęła się utrwalona wysypka polekowa w obrębie prącia, ustępująca po odstawieniu leku, z dodatnią próbą prowokacji. Substancję wiązano również z ostrymi napadami porfirii i uznaje się ją za niebezpieczną u pacjentów z porfirią.

Dane dotyczące stosowania w ciąży są ograniczone lub niedostępne. Przenika przez barierę łożyskową, osiągając w organizmie płodu większe stężenie niż u matki. W badaniach na zwierzętach wykazano szkodliwy wpływ na reprodukcję. Przeciwwskazana w okresie ciąży. U noworodków matek otrzymujących hydroksyzynę w późnym okresie ciąży i (lub) podczas porodu obserwowano bezpośrednio lub kilka godzin po urodzeniu: hipotonię, zaburzenia ruchowe, w tym zaburzenia pozapiramidowe, ruchy kloniczne, zahamowanie czynności OUN, niedotlenienie noworodka lub zatrzymanie moczu. Laktacja: przeciwwskazany – cetyryzyna, główny metabolit hydroksyzyny, przenika do mleka ludzkiego. Nie przeprowadzono standardowych badań przenikania hydroksyzyny do mleka ludzkiego; obserwowano ciężkie działania niepożądane u noworodków i niemowląt karmionych piersią przez leczone kobiety. Przeciwwskazana w okresie karmienia piersią; jeżeli leczenie jest konieczne, karmienie piersią należy przerwać.

Może upośledzać zdolność reagowania i koncentracji. Konieczne uprzedzenie i ostrzeżenie przed prowadzeniem pojazdów oraz obsługą maszyn. Jednoczesne spożycie alkoholu lub przyjmowanie leków uspokajających nasila działanie hamujące – należy tego unikać.

Wchłanianie: szybkie z przewodu pokarmowego; stężenie maksymalne w osoczu osiągane w ciągu około dwóch godzin po podaniu doustnym. Po doustnym podaniu pojedynczych dawek 25 mg i 50 mg u dorosłych Cmax wynosi zwykle odpowiednio 30 i 70 ng/ml. Szybkość i zakres ekspozycji bardzo podobne po podaniu w postaci tabletki i syropu. Po wielokrotnym podaniu raz na dobę stężenie wzrasta o około 30%. Biodostępność po podaniu doustnym w stosunku do domięśniowego około 80%. Dystrybucja: szeroka, z większymi stężeniami w tkankach niż w osoczu; pozorna objętość dystrybucji u dorosłych 7 do 16 l/kg mc. Przenika do skóry po podaniu doustnym, osiągając w niej większe stężenie niż w surowicy, zarówno po pojedynczym, jak i po wielokrotnym podaniu. Przenika przez barierę krew-mózg i barierę łożyskową, co może prowadzić do wyższych stężeń u płodu niż u matki. Metabolizm: w znacznym stopniu metabolizowany; główny metabolit cetyryzyna (metabolit kwasu karboksylowego, 45% dawki doustnej) powstaje przy udziale dehydrogenazy alkoholowej. Metabolit ten wywiera istotne działanie blokujące na obwodowe receptory H. Zidentyfikowano kilka innych metabolitów, w tym metabolit N-dealkilowany oraz metabolit O-dealkilowany o 59-godzinnym okresie półtrwania w osoczu. W szlakach metabolicznych pośredniczy głównie CYP3A4/5. Eliminacja: okres półtrwania u dorosłych około 14 godzin (7-20 godzin); okres półtrwania głównego metabolitu, cetyryzyny, u dorosłych około 10 godzin. Klirens osoczowy (CL/F) po podaniu doustnym około 13 ml/min/kg mc. Jedynie 0,8% dawki doustnej wydalane w postaci niezmienionej z moczem; cetyryzyna wydalana głównie w postaci niezmienionej z moczem (25% dawki doustnej hydroksyzyny chlorowodorku). Osoby w podeszłym wieku: okres półtrwania wydłużony do 29 godzin, pozorna objętość dystrybucji zwiększona do 22,5 l/kg mc.; zalecane zmniejszenie dawki dobowej. Dzieci i młodzież: klirens osoczowy w przeliczeniu na kg mc. około 2,5 razy większy niż u dorosłych; okres półtrwania krótszy niż u dorosłych – około 4 godzin u rocznych niemowląt oraz 11 godzin u czternastolatków, zwiększający się z wiekiem. U dzieci konieczne dostosowanie dawki. Niewydolność wątroby: w przypadku wtórnej niewydolności wątroby spowodowanej pierwotną żółciową marskością wątroby klirens osoczowy wynosił 66% klirensu u osób zdrowych; okres półtrwania wydłużony do 37 godzin, a stężenie cetyryzyny w surowicy większe niż u młodych osób z prawidłową czynnością wątroby. W zaburzeniu czynności wątroby zalecane zmniejszenie całkowitej dobowej dawki doustnej o 33%. Zaburzenia czynności nerek: w ciężkich zaburzeniach (klirens kreatyniny 24 ± 7 ml/min) ekspozycja (AUC) na hydroksyzynę nie zmienia się znacząco, natomiast na cetyryzynę zwiększa się około 5-krotnie. Metabolit nie jest skutecznie usuwany za pomocą dializy. Aby uniknąć znacznego gromadzenia się cetyryzyny po podaniu wielokrotnym, u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek należy zmniejszyć dawkę dobową. W umiarkowanych lub ciężkich zaburzeniach czynności nerek zalecana redukcja dawki o 50%.