Ibrutynib

Lek przeciwnowotworowy z grupy inhibitorów kinaz białkowych (kod ATC L01EL01). Ibrutynib jest silnym, małocząsteczkowym inhibitorem kinazy tyrozynowej Brutona (BTK). Tworzy wiązanie kowalencyjne z resztą cysteinową (Cys-481) w czynnym miejscu BTK, prowadząc do trwałego zahamowania aktywności enzymatycznej BTK. BTK, należąca do rodziny kinaz Tec, jest istotną cząsteczką sygnałową receptora antygenowego limfocytów B (BCR) oraz szlaków receptorowych cytokin. Szlak BCR bierze udział w patogenezie kilku nowotworów złośliwych z komórek B, w tym MCL, chłoniaka rozlanego z dużych komórek B (DLBCL), chłoniaka grudkowego i CLL. Kluczowa rola BTK w przekazywaniu sygnałów przez receptory powierzchniowe komórek B prowadzi do pobudzenia szlaków niezbędnych do chemotaksji i adhezji komórek B; badania niekliniczne wykazały skuteczne hamowanie złośliwej proliferacji i przeżycia komórek B in vivo oraz migracji komórek i adhezji do substratu in vitro. Działanie w skojarzeniu: w nieklinicznych modelach nowotworowych połączenie ibrutynibu i wenetoklaksu nasilało apoptozę komórkową i aktywność przeciwnowotworową w porównaniu z działaniem każdego z leków osobno. Zahamowanie BTK przez ibrutynib zwiększa zależność komórek CLL od szlaku przeżycia komórek BCL-2, natomiast wenetoklaks hamuje BCL-2, co prowadzi do apoptozy. Ponadto w badaniu in vitro ibrutynib hamował indukowaną kolagenem agregację płytek, nie wykazując istotnego hamowania agregacji przy zastosowaniu innych agonistów.

Chłoniak z komórek płaszcza (MCL): u dorosłych. Wcześniej nieleczony MCL u pacjentów kwalifikujących się do autologicznego przeszczepienia komórek macierzystych – w skojarzeniu z rytuksymabem, cyklofosfamidem, doksorubicyną, winkrystyną i prednizolonem (R-CHOP) na przemian ze schematem R-DHAP (lub R-DHAOx) bez ibrutynibu, a następnie w monoterapii; postać nawracająca lub oporna na leczenie – w monoterapii. Przewlekła białaczka limfocytowa (CLL): u dorosłych. Wcześniej nieleczona CLL – w monoterapii lub w skojarzeniu z rytuksymabem, obinutuzumabem lub wenetoklaksem; po co najmniej jednej wcześniejszej terapii – w monoterapii lub w skojarzeniu z bendamustyną i rytuksymabem (BR). Makroglobulinemia Waldenströma (WM): u dorosłych. Po co najmniej jednej wcześniejszej terapii lub w pierwszej linii u pacjentów, u których nie jest odpowiednia chemioimmunoterapia – w monoterapii; w skojarzeniu z rytuksymabem.

Podawanie i nadzór: leczenie powinno być rozpoczynane i nadzorowane przez lekarza z doświadczeniem w stosowaniu przeciwnowotworowych produktów leczniczych. Chłoniak z komórek płaszcza (MCL) – wcześniej nieleczony: zalecana dawka wynosi 560 mg raz na dobę. Schemat dwuczęściowy: część I – 6 cykli po 21 dni; w cyklach 1, 3, 5 ibrutynib w dniach 1–19 w skojarzeniu z R-CHOP (rytuksymab, cyklofosfamid, doksorubicyna, winkrystyna, prednizolon), a w cyklach 2, 4, 6 R-DHAP (rytuksymab, deksametazon, cytarabina, cisplatyna) bez ibrutynibu; część II – raz na dobę przez 24 miesiące. R-DHAP zamiennie z R-DHAOx (rytuksymab, deksametazon, cytarabina, oksaliplatyna). Część II rozpoczynać po przywróceniu prawidłowej morfologii krwi obwodowej; rytuksymab można dodać zgodnie z krajowymi wytycznymi. MCL nawrotowy lub oporny: 560 mg raz na dobę w monoterapii, kontynuowanej do progresji choroby lub utraty tolerancji. CLL i WM: zalecana dawka w monoterapii i w terapii skojarzonej to 420 mg raz na dobę. Monoterapię lub skojarzenie z terapią anty-CD20 kontynuować do progresji choroby lub utraty tolerancji. W skojarzeniu z wenetoklaksem w CLL: ibrutynib jako pojedynczy lek przez 3 cykle (cykl 28 dni), następnie przez 12 cykli ibrutynib z wenetoklaksem. Przy podawaniu z terapią anty-CD20 tego samego dnia zaleca się podanie ibrutynibu przed terapią anty-CD20. Dostosowanie dawki przy inhibitorach CYP3A4: umiarkowane i silne inhibitory CYP3A4 zwiększają ekspozycję na ibrutynib. Z umiarkowanym inhibitorem CYP3A4 – zmniejszyć dawkę do 280 mg raz na dobę. Z silnym inhibitorem CYP3A4 – zmniejszyć dawkę do 140 mg raz na dobę lub wstrzymać podawanie na okres do 7 dni. Modyfikacja dawki z powodu toksyczności: przerwać leczenie w razie nowego wystąpienia lub nasilenia niewydolności serca stopnia 2., zaburzeń rytmu serca stopnia 3., toksyczności niehematologicznych stopnia ≥3., neutropenii stopnia 3. lub większego z zakażeniem lub gorączką, lub toksyczności hematologicznych stopnia 4. Po zmniejszeniu toksyczności do stopnia 1. lub jej ustąpieniu można wznowić leczenie w zalecanej dawce. Zdarzenia niekardiologiczne (toksyczność niehematologiczna stopnia 3.–4., neutropenia stopnia 3.–4. z zakażeniem/gorączką, toksyczność hematologiczna stopnia 4.): w MCL po pierwszym wystąpieniu wznowić 560 mg/d, po drugim 420 mg/d, po trzecim 280 mg/d, przy czwartym odstawić; w CLL/WM odpowiednio 420, 280, 140 mg/d, przy czwartym odstawić. Wznawiać od tej samej lub mniejszej dawki na podstawie oceny korzyści i ryzyka; przy ponownym wystąpieniu toksyczności zmniejszyć dawkę dobową o 140 mg. Zdarzenia sercowe: niewydolność serca stopnia 2. – w MCL po pierwszym wystąpieniu wznowić 420 mg/d, po drugim 280 mg/d, po trzecim odstawić; w CLL/WM odpowiednio 280 i 140 mg/d, po trzecim odstawić. Zaburzenia rytmu serca stopnia 3. – po pierwszym wystąpieniu wznowić w MCL 420 mg/d, w CLL/WM 280 mg/d (po ocenie bilansu korzyści i ryzyka), po drugim odstawić. Niewydolność serca stopnia 3. lub 4. oraz zaburzenia rytmu serca stopnia 4. – odstawić już przy pierwszym wystąpieniu. Pominięcie dawki: przyjąć jak najszybciej tego samego dnia i kontynuować następnego dnia wg dotychczasowego schematu; nie przyjmować dodatkowych dawek w celu uzupełnienia pominiętej. Podeszły wiek: nie jest konieczne specjalne dostosowanie dawki u pacjentów ≥65 lat. Zaburzenia czynności nerek: nie ma konieczności dostosowania dawki przy łagodnych lub umiarkowanych zaburzeniach (klirens kreatyniny większy niż 30 ml/min). Utrzymywać nawodnienie i okresowo monitorować stężenie kreatyniny w surowicy. Sposób podania: doustnie raz na dobę, popijając szklanką wody, o tej samej porze każdego dnia. Postać kapsułek – połykać w całości, nie otwierać, nie łamać ani nie żuć; postać tabletek – połykać w całości, nie łamać ani nie żuć. Nie przyjmować razem z sokiem grejpfrutowym ani gorzkimi pomarańczami.

Bezwzględne przeciwwskazania: - jednoczesne stosowanie ziela dziurawca zwyczajnego Ostrożnie: - zdarzenia krwotoczne, w tym ciężkie i zakończone zgonem (krwotok wewnątrzczaszkowy, z przewodu pokarmowego, krwiomocz), zarówno z małopłytkowością, jak i bez niej - brak danych u chorych z wrodzoną skazą krwotoczną - jednoczesne stosowanie warfaryny i innych antagonistów witaminy K - jednoczesne leczenie przeciwzakrzepowe lub przeciwpłytkowe zwiększające ryzyko poważnych krwawień (większe dla leków przeciwzakrzepowych) - suplementacja oleju rybiego i witaminy E - okres okołooperacyjny (wstrzymanie na 3–7 dni przed i po zabiegu) - leukostaza, zwłaszcza przy dużej liczbie krążących limfocytów (>400 000/µl) - ryzyko pęknięcia śledziony po przerwaniu terapii - zakażenia bakteryjne, wirusowe lub grzybicze, w tym posocznica, prowadzące do hospitalizacji i zgonu - neutropenia zwiększająca ryzyko zakażeń zakończonych zgonem - inwazyjne zakażenia grzybicze (Aspergillus, Cryptococcus, Pneumocystis jiroveci) o możliwym przebiegu śmiertelnym - postępująca leukoencefalopatia wieloogniskowa, w tym śmiertelna, przy wcześniejszej lub jednoczesnej terapii immunosupresyjnej - toksyczność wątrobowa, reaktywacja wirusowego zapalenia wątroby typu B oraz wirusowe zapalenie wątroby typu E - niewydolność wątroby, w tym zakończona zgonem - cytopenie stopnia 3. lub 4. (neutropenia, małopłytkowość, niedokrwistość) - śródmiąższowa choroba płuc - ciężkie i śmiertelne zaburzenia rytmu serca oraz niewydolność serca - zaawansowany wiek, stan sprawności ≥2 wg ECOG lub współistniejące choroby serca - czynniki ryzyka sercowego: nadciśnienie tętnicze, cukrzyca, zaburzenia rytmu serca w wywiadzie oraz ostre zakażenia - wcześniej istniejące migotanie przedsionków wymagające leczenia przeciwzakrzepowego - incydenty naczyniowo-mózgowe, przemijające napady niedokrwienne i udar niedokrwienny, także zakończone zgonem - zespół rozpadu guza u chorych z dużym obciążeniem nowotworem - rak skóry niebędący czerniakiem - nadciśnienie tętnicze - limfohistiocytoza hemofagocytarna, zagrażający życiu zespół patologicznej aktywacji immunologicznej - jednoczesne stosowanie silnych lub umiarkowanych inhibitorów CYP3A4 zwiększające ryzyko toksyczności - jednoczesne stosowanie silnych inhibitorów oraz silnych lub umiarkowanych induktorów CYP3A4 - kobiety w wieku rozrodczym niestosujące wysoce skutecznej antykoncepcji - rzadko występująca dziedziczna nietolerancja galaktozy, całkowity brak laktazy lub zespół złego wchłaniania glukozy-galaktozy

Metabolizm głównie przez CYP3A4, co warunkuje większość interakcji. Inhibitory CYP3A4: jednoczesne stosowanie silnych lub umiarkowanych inhibitorów CYP3A4 może zwiększać ekspozycję na ibrutynib; silnych inhibitorów CYP3A4 należy unikać. Ketokonazol (bardzo silny inhibitor CYP3A4) zwiększał Cmax i AUC ibrutynibu odpowiednio 29- i 24-krotnie. Klarytromycyna może zwiększać AUC ibrutynibu ok. 14-krotnie. Worykonazol zwiększał Cmax 6,7-krotnie, a AUC 5,7-krotnie. Do silnych inhibitorów, których należy unikać, należą też m.in. indynawir, nelfinawir, rytonawir, sakwinawir, telitromycyna, itrakonazol, nefazodon, kobicystat i posakonazol. Gdy korzyści przeważają nad ryzykiem i konieczne jest zastosowanie silnego inhibitora CYP3A4, dawkę należy zmniejszyć do 140 mg na czas jego stosowania albo czasowo odstawić ibrutynib (na 7 dni lub mniej). Umiarkowane inhibitory: erytromycyna zwiększała Cmax ibrutynibu 3,4-krotnie, a AUC 3,0-krotnie. Przy konieczności zastosowania umiarkowanego inhibitora CYP3A4 – np. flukonazolu, erytromycyny, amprenawiru, aprepitantu, atazanawiru, cyprofloksacyny, kryzotynibu, diltiazemu, fosamprenawiru, imatynibu, werapamilu, amiodaronu lub dronedaronu – dawkę należy zmniejszyć do 280 mg na czas jego stosowania. W obu przypadkach konieczne dokładne monitorowanie w kierunku objawów toksyczności. Łagodne inhibitory: azytromycyna i fluwoksamina mogą zwiększać AUC ibrutynibu. Induktory CYP3A4: ryfampicyna (silny induktor) zmniejszała ekspozycję (Cmax i AUC) na ibrutynib odpowiednio o 92% i 90%. Jednoczesne stosowanie silnych lub umiarkowanych induktorów CYP3A4, np. karbamazepiny, ryfampicyny, fenytoiny, jest przeciwwskazane. Przeciwwskazane są także preparaty zawierające ziele dziurawca ze względu na możliwe zmniejszenie skuteczności terapii. Jeśli mimo to leczenie silnym lub umiarkowanym induktorem jest wymagane, należy dokładnie monitorować pacjenta w kierunku braku skuteczności. Łagodne induktory mogą być stosowane jednocześnie, z monitorowaniem pod kątem utraty skuteczności. Leki podwyższające pH żołądka: rozpuszczalność ibrutynibu jest zależna od pH i mniejsza w wyższym pH. Omeprazol (40 mg raz na dobę przez 5 dni) zmniejszał Cmax ibrutynibu, jednak bez dowodów na znaczenie kliniczne – inhibitory pompy protonowej stosowano bez ograniczeń w badaniach klinicznych. Wpływ na inne leki: in vitro ibrutynib jest inhibitorem P-gp i BCRP, a hamowania jelitowego P-gp i BCRP po dawce terapeutycznej nie można wykluczyć. Doustne substraty P-gp lub BCRP o wąskim indeksie terapeutycznym, takie jak digoksyna czy metotreksat, należy przyjmować co najmniej 6 godzin przed lub po ibrutynibie. Ibrutynib może również hamować wątrobowy BCRP i zwiększać ekspozycję na leki usuwane z hepatocytów przy udziale BCRP, np. rozuwastatynę. W skojarzeniu z wenetoklaksem u pacjentów z CLL obserwowano ok. 1,8-krotny wzrost ekspozycji na wenetoklaks (wg AUC) w porównaniu z monoterapią. Pojedyncza dawka 560 mg oraz 2-tygodniowe leczenie 560 mg na dobę nie miały klinicznie istotnego wpływu na midazolam (substrat CYP3A4), doustne środki antykoncepcyjne (etynyloestradiol i lewonorgestrel) ani bupropion (substrat CYP2B6).

Przeciwwskazany w ciąży; nie należy stosować podczas ciąży. Brak danych o stosowaniu u kobiet w ciąży; w badaniach na zwierzętach wykazano szkodliwy wpływ na rozród oraz możliwe działanie szkodliwe dla płodu. Kobiety w wieku rozrodczym: wysoce skuteczna antykoncepcja w trakcie leczenia i przez 3 miesiące po jego zakończeniu; niedopuszczalne zajście w ciążę w tym czasie. Laktacja: przeciwwskazany – nie wiadomo, czy ibrutynib i jego metabolity przenikają do mleka kobiecego, a ryzyka dla karmionego dziecka nie można wykluczyć; karmienie piersią należy przerwać na czas leczenia. Płodność: u szczurów obu płci nie stwierdzono wpływu na płodność ani zdolności rozrodcze po maksymalnych dawkach 100 mg/kg mc./dobę; brak danych o wpływie na płodność u ludzi.

Niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Podczas oceny sprawności psychofizycznej uwzględnić możliwość wystąpienia zmęczenia, zawrotów głowy oraz astenii.

Wchłanianie: szybkie po podaniu doustnym, mediana Tmax 1–2 h. Całkowita biodostępność na czczo ok. 2,9%, zwiększa się dwukrotnie przy podaniu z posiłkiem. Ekspozycja rośnie do dawki 840 mg; AUC w stanie stacjonarnym przy dawce 560 mg wynosiło 953 ± 705 ng·h/ml. Rozpuszczalność zależna od pH – mniejsza w wyższym pH; jednoczesny omeprazol (40 mg/d przez 5 dni) obniżał Cmax do 38%, AUC0-24 do 83% i AUClast do 92%. Dystrybucja: wiązanie z białkami osocza in vitro 97,3%, niezależne od stężenia. Pozorna objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym ok. 10 000 l. Metabolizm: głównie przez CYP3A4 do metabolitu dihydrodiolu, o ok. 15 razy słabszym działaniu hamującym BTK niż ibrutynib. Udział CYP2D6 minimalny – nie są konieczne środki ostrożności u pacjentów z różnymi genotypami CYP2D6. Eliminacja: pozorny klirens ok. 1000 l/h; okres półtrwania 4–13 h. Po podaniu znakowanego [14C]-ibrutynibu ok. 90% wydalone w ciągu 168 h, głównie (80%) z kałem. Zaburzenia czynności nerek: niewielki klirens nerkowy; wydalanie metabolitów z moczem <10% dawki. Nie przeprowadzano badań u osób z zaburzeniami czynności nerek; brak danych u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub dializowanych. Zaburzenia czynności wątroby: metabolizowany w wątrobie. Po pojedynczej dawce 140 mg na czczo ekspozycja (AUClast) zwiększała się średnio 2,7-; 8,2- i 9,8-krotnie u pacjentów z łagodnymi (klasa A wg Child-Pugh), umiarkowanymi (klasa B) i ciężkimi (klasa C) zaburzeniami czynności wątroby. Wolna frakcja w osoczu rosła odpowiednio do 3,0; 3,8 i 4,8% (wobec 3,3% w grupie kontrolnej). Ekspozycja na niezwiązany ibrutynib zwiększała się szacunkowo 4,1-; 9,8- i 13-krotnie u osób z łagodnymi, umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Transportery: nie jest substratem P-gp ani innych istotnych białek transportujących, z wyjątkiem OCT2. Metabolit dihydrodiol i inne metabolity są substratami P-gp. In vitro jest inhibitorem P-gp i BCRP. Szczególne populacje: klirens niezależny od wieku; klirens niezależny od płci; masa ciała ma nieistotny wpływ na klirens. U dzieci ≥12 lat (dawka dobowa 329 mg/m2) oraz od 3 do <12 lat (440 mg/m2) ekspozycja mieściła się w zakresie obserwowanym u dorosłych otrzymujących 560 mg/d.