Idarucyzumab

Antidota, kod ATC V03AB37. Swoisty czynnik odwracający działanie dabigatranu. Fragment humanizowanego przeciwciała monoklonalnego (Fab), wiążący dabigatran z bardzo dużym powinowactwem – ok. 300-krotnie silniejszym niż powinowactwo dabigatranu do trombiny. Kompleks idarucyzumab–dabigatran cechuje duża szybkość wiązania i skrajnie mała szybkość rozpadu, co zapewnia jego wysoką stabilność. Silne i swoiste wiązanie dabigatranu oraz jego metabolitów z neutralizacją ich działania przeciwzakrzepowego. Działanie farmakodynamiczne: bezpośrednio po podaniu stężenie niezwiązanego dabigatranu w osoczu zmniejsza się o ponad 99%, do poziomu bez działania przeciwzakrzepowego. Odwrócenie stężenia dabigatranu w osoczu utrzymuje się u większości pacjentów do 12 godzin (≥90%). Możliwy powrót do wyjściowych stężeń niezwiązanego dabigatranu z ponownym przedłużeniem czasów krzepnięcia, prawdopodobnie wskutek redystrybucji dabigatranu z przestrzeni pozanaczyniowej; zjawisko to występowało 1–24 h po podaniu, głównie w punktach ≥12 h. Całkowite i trwałe odwrócenie wywołanego przez dabigatran wydłużenia czasu krzepnięcia obserwowano bezpośrednio po infuzji, z utrzymaniem efektu przez co najmniej 24 godziny. Brak działania prozakrzepowego: sam idarucyzumab nie wykazuje działania pobudzającego krzepnięcie wpływającego na endogenny potencjał trombiny, co sugeruje brak działania prozakrzepowego. Ponowne podanie eteksylanu dabigatranu 24 godziny po infuzji wywołuje oczekiwane działanie przeciwzakrzepowe.

Swoisty czynnik odwracający działanie przeciwzakrzepowe dabigatranu u dorosłych, gdy konieczne jest jego szybkie zniesienie: przed nieplanowanym zabiegiem chirurgicznym lub procedurą w trybie nagłym; w razie zagrażającego życiu lub nieopanowanego krwawienia.

Wyłącznie do stosowania szpitalnego. Zastrzeżony do stosowania wyłącznie w warunkach szpitalnych. Podanie dożylne. Zalecana dawka: 5 g idarucyzumabu (2 fiolki po 2,5 g/50 ml). Podawany dożylnie w postaci dwóch kolejnych infuzji trwających po 5 do 10 minut lub w postaci wstrzyknięcia w bolusie. Druga dawka: można rozważyć podanie drugiej dawki 5 g w sytuacjach: nawrót istotnego klinicznie krwawienia wraz z przedłużeniem czasu krzepnięcia; ponowne krwawienie zagrażające życiu z zaobserwowanym przedłużeniem czasów krzepnięcia; konieczność drugiego nieplanowanego zabiegu chirurgicznego lub zabiegu w trybie nagłym przy przedłużonych czasach krzepnięcia. Nie badano maksymalnej dawki dobowej. Wznowienie leczenia przeciwzakrzepowego: leczenie dabigatranem eteksylanem można wznowić 24 godziny po podaniu, jeśli pacjent jest stabilny klinicznie i osiągnięto odpowiednią hemostazę. Podawanie innych leków przeciwzakrzepowych (np. heparyny drobnocząsteczkowej) można rozpocząć w dowolnym momencie, jeśli pacjent jest stabilny klinicznie i osiągnięto odpowiednią hemostazę. Szczególne grupy: osoby w podeszłym wieku (65 lat i więcej) – bez konieczności dostosowania dawki. Zaburzenia czynności nerek – bez dostosowania dawki; nie wpływają na odwracające działanie. Zaburzenia czynności wątroby – bez dostosowania dawki. Dzieci i młodzież poniżej 18 lat – nie określono bezpieczeństwa ani skuteczności.

Bezwzględne przeciwwskazania: Ostrożnie: - znana nadwrażliwość, w tym reakcja rzekomoanafilaktyczna, na idarucyzumab – ryzyko należy rozważyć wobec korzyści w stanie nagłym - dziedziczna nietolerancja fruktozy z uwagi na zawartość sorbitolu, którego pozajelitowe podanie wiązano z hipoglikemią, hipofosfatemią, kwasicą metaboliczną, wzrostem stężenia kwasu moczowego, ostrą niewydolnością wątroby oraz zgonem - u pacjentów z dziedziczną nietolerancją fruktozy wymagana jest zintensyfikowana opieka medyczna podczas ekspozycji i przez 24 godziny po niej - ryzyko zdarzeń zakrzepowo-zatorowych, ponieważ odwrócenie działania przeciwzakrzepowego naraża na powstanie zakrzepu wynikającego z choroby podstawowej predysponującej do takich zdarzeń - w razie reakcji anafilaktycznej lub innej poważnej reakcji alergicznej należy natychmiast przerwać podawanie i wdrożyć odpowiednie leczenie

Z uwagi na dużą swoistość wiązania z dabigatranem oraz właściwości farmakokinetyczne klinicznie istotne interakcje z innymi produktami leczniczymi uważa się za bardzo mało prawdopodobne. W badaniach przedklinicznych z idarucyzumabem nie stwierdzono interakcji ze środkami zwiększającymi objętość. Nie wykazano także interakcji z koncentratami czynników krzepnięcia, takimi jak koncentraty kompleksu protrombiny (PCC – czynnik III i czynnik IV), aktywowany PCC (aPCC) oraz rekombinowany czynnik VIIa. Brak interakcji również z innymi lekami przeciwzakrzepowymi – inhibitorami trombiny innymi niż dabigatran, inhibitorami czynnika Xa (w tym heparyną drobnocząsteczkową), antagonistami witaminy K oraz heparyną. W konsekwencji idarucyzumab nie odwraca działania innych leków przeciwzakrzepowych.

Profil bezpieczeństwa oceniano w badaniu III fazy u 503 pacjentów, u których w trakcie leczenia eteksylanem dabigatranu wystąpiło niekontrolowane krwawienie lub konieczny był pilny zabieg chirurgiczny bądź inna procedura w trybie nagłym, a także u 224 ochotników w badaniach I fazy. Nie stwierdzono żadnych działań niepożądanych.

Brak danych klinicznych dotyczących stosowania idarucyzumabu u kobiet w ciąży; z uwagi na przewidywane zastosowanie kliniczne nie prowadzono badań toksycznego wpływu na reprodukcję i rozwój potomstwa. Dopuszczalne stosowanie w ciąży tylko wtedy, gdy oczekiwane korzyści kliniczne przewyższają potencjalne ryzyko. Laktacja: brak danych – nie wiadomo, czy idarucyzumab lub jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Płodność: brak danych dotyczących wpływu idarucyzumabu na płodność.

Brak danych w dostarczonych dokumentach.

Kinetyka wielofazowa z ograniczoną dystrybucją pozanaczyniową; po dożylnej infuzji dawki 5 g średnia objętość dystrybucji w stanie równowagi wynosi 8,9 l. Metabolizm: rozkład przeciwciała do mniejszych cząsteczek – małych peptydów lub aminokwasów, które są następnie ponownie wchłaniane i włączane do ogólnego mechanizmu syntezy białek. Eliminacja szybka; klirens całkowity 47,0 ml/min, okres półtrwania w fazie początkowej 47 minut, a w fazie końcowej 10,3 godziny. Po podaniu dożylnym 5 g w moczu w ciągu 6 godzin odzyskuje się 32,1% dawki, a mniej niż 1% w ciągu kolejnych 18 godzin. Pozostała część usuwana jest na drodze katabolizmu białek, głównie w nerkach. Białkomocz: obserwowany po leczeniu przemijający białkomocz jest reakcją fizjologiczną na nadmierny przepływ białek przez nerki po podaniu w bolusie/krótkotrwałym podaniu dożylnym 5 g. Zazwyczaj osiąga wartość szczytową około 4 godziny po podaniu i normalizuje się w ciągu 12–24 godzin; w jednym przypadku utrzymywał się dłużej niż 24 godziny. Zaburzenia czynności nerek: w zależności od stopnia zaburzenia klirens całkowity jest zmniejszony w porównaniu do zdrowych ochotników, co prowadzi do zwiększonej ekspozycji. Szacuje się, że średnia ekspozycja (AUC0-24 h) zwiększa się o 38% u pacjentów z łagodnym zaburzeniem czynności nerek (CrCl 50-…). Badano zakres klirensu kreatyniny od 44 do 213 ml/min; nie badano pacjentów z klirensem poniżej 44 ml/min. Zaburzenia czynności wątroby: nie zaobserwowano wpływu zaburzenia czynności wątroby (ocenianego przez podwyższone parametry czynnościowe wątroby) na farmakokinetykę. U pacjentów z chorobą wątroby wartość AUC zwiększyła się o 10% w porównaniu do pacjentów bez choroby wątroby. Populacje szczególne: wiek, płeć i rasa nie wywierają istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę.