Idebenon

Grupa: psychoanaleptyki, leki psychostymulujące i nootropowe (kod ATC N06BX13). Idebenon to krótkołańcuchowy benzochinon o właściwościach przeciwutleniających, przypuszczalnie zdolny do przenoszenia elektronów bezpośrednio na kompleks III mitochondrialnego łańcucha transportu elektronów, z pominięciem kompleksu I, co w warunkach doświadczalnych przywraca wytwarzanie ATP w komórkach przy braku funkcji kompleksu I. W LHON kompleks I ulega uszkodzeniu wskutek trzech mutacji mtDNA, a idebenon, przenosząc elektrony bezpośrednio na kompleks III z ominięciem kompleksu I, przywraca komórkowe wytwarzanie ATP. Zgodnie z tym mechanizmem biochemicznym możliwe jest przywrócenie czynności żywych, lecz nieaktywnych komórek zwojowych siatkówki (RGC); w zależności od czasu od wystąpienia objawów oraz odsetka nieaktywnych RGC może to pomóc w przywróceniu zdolności widzenia u pacjentów z utratą wzroku.

Leczenie zaburzeń widzenia u młodzieży i dorosłych z dziedziczną neuropatią nerwu wzrokowego Lebera (LHON).

Leczenie powinien rozpoczynać i nadzorować lekarz z doświadczeniem w leczeniu pacjentów z LHON. Zalecana dawka to 900 mg/dobę (300 mg 3 razy na dobę). Dostępne dane obejmują ciągłe leczenie do 24 miesięcy. Podeszły wiek: dostosowanie dawki nie jest konieczne. Zaburzenia czynności wątroby lub nerek: brak szczególnych zaleceń dotyczących dawkowania. Wskazana ostrożność, ponieważ działania niepożądane prowadziły do tymczasowego przerwania lub zaprzestania leczenia. Dzieci i młodzież: nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności u pacjentów z LHON w wieku poniżej 12 lat. Nie jest możliwe podanie zaleceń dawkowania. Sposób podania: tabletki połykane w całości, popijane wodą; nie należy ich łamać ani żuć. Przyjmowany z posiłkami, gdyż pokarm zwiększa biodostępność idebenonu.

Bezwzględne przeciwwskazania: - dziedziczna nietolerancja galaktozy, niedobór laktazy lub zespół złego wchłaniania glukozy-galaktozy Ostrożnie: - zaburzenia czynności wątroby lub nerek - ryzyko zamaskowania przez chromaturię zmiany zabarwienia moczu o innej przyczynie, np. zaburzeń czynności nerek lub krwi

Substraty CYP3A4 o wąskim indeksie terapeutycznym: in vivo idebenon jest łagodnym inhibitorem CYP3A4. Po wielokrotnym podaniu wartości Cmax i AUC midazolamu były zwiększone odpowiednio o 28% i 34%, jeśli midazolam był podawany jednocześnie z idebenonem w dawce 300 mg trzy razy na dobę. Dlatego substraty izoenzymu CYP3A4 o znanym wąskim indeksie terapeutycznym takie jak alfentanil, astemizol, terfenadyna, cyzapryd, cyklosporyna, fentanyl, pimozyd, chinidyna, syrolimus, takrolimus lub alkaloidy sporyszu (ergotamina, dihydroergotamina) należy stosować ostrożnie u pacjentów przyjmujących idebenon. Substraty P-glikoproteiny: idebenon może hamować aktywność P-glikoproteiny (P-gp), z ewentualnym zwiększeniem narażenia na np. eteksylan dabigatranu, digoksynę lub aliskiren. Należy zachować ostrożność podczas podawania tych produktów leczniczych u pacjentów przyjmujących idebenon. Badania in vitro wykazały, że idebenon nie jest substratem dla p-gp.

Najczęściej: biegunka o nasileniu od małego do umiarkowanego (zwykle nie wymagająca przerwania leczenia), zapalenie błony śluzowej nosa i gardła, kaszel i ból pleców. Bardzo często: zapalenie nosogardzieli; kaszel. Często: biegunka; ból pleców. Z częstością nieznaną – zakażenia: zapalenie oskrzeli. Zaburzenia krwi i układu chłonnego: agranulocytoza, niedokrwistość, leukocytopenia, małopłytkowość, neutropenia. Zaburzenia metabolizmu: zwiększone stężenie cholesterolu oraz trójglicerydów we krwi. Zaburzenia układu nerwowego: napady padaczkowe, majaczenie, omamy, pobudzenie, dyskineza, hiperkineza, poriomania, zawroty głowy, ból głowy, niepokój, osłupienie. Zaburzenia żołądka i jelit: nudności, wymioty, brak łaknienia, dyspepsja. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: zwiększona aktywność aminotransferazy alaninowej, asparaginianowej, fosfatazy alkalicznej, dehydrogenazy mleczanowej i gamma-glutamylotransferazy, zwiększone stężenie bilirubiny, zapalenie wątroby. Zaburzenia skóry: wysypka, świąd. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe: ból kończyn. Zaburzenia nerek i dróg moczowych: azotemia, chromaturia. Zaburzenia ogólne: złe samopoczucie.

Brak ustalonego bezpieczeństwa u kobiet w ciąży; w badaniach na zwierzętach nie stwierdzono bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na reprodukcję. Stosowanie u ciężarnych lub kobiet w wieku rozrodczym uzasadnione wyłącznie, gdy spodziewane korzyści lecznicze przeważają nad potencjalnym ryzykiem. Laktacja: ograniczone – dane farmakodynamiczne/toksykologiczne u zwierząt wskazują na przenikanie idebenonu do mleka. Nie można wykluczyć zagrożenia dla dziecka karmionego piersią. Wymaga decyzji o przerwaniu karmienia piersią albo leczenia, z uwzględnieniem korzyści z karmienia dla dziecka oraz korzyści z leczenia dla matki. Płodność: brak danych dotyczących wpływu narażenia na idebenon na płodność u ludzi.

Brak wpływu lub wpływ nieistotny na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Wchłanianie: po podaniu doustnym idebenon wchłania się szybko, z osiągnięciem stężenia maksymalnego zwykle w ciągu 1 godziny (mediana 0,67 h, zakres 0,33–2,00 h). Przyjmowanie z pokarmem jest konieczne, gdyż pokarm powoduje około 5–7-krotne zwiększenie biodostępności idebenonu. Dystrybucja: przenika przez barierę krew/mózg i ulega dystrybucji w dużych stężeniach w tkance mózgowej; po podaniu doustnym farmakologicznie istotne stężenie wykrywalne jest w cieczy wodnistej oka. Metabolizm: przebiega na drodze utleniania skracającego łańcuch boczny, redukcji pierścienia chinonu oraz sprzęgania z glukuronidami i siarczanami. Wykazuje znaczny metabolizm pierwszego przejścia z powstaniem koniugatów (glukuronidów i siarczanów, IDE-C) oraz metabolitów fazy I – QS10, QS6 i QS4 – i odpowiadających im koniugatów fazy II. Głównymi metabolitami osoczowymi są IDE-C oraz QS4 + QS4-C. Z powodu nasilonego efektu pierwszego przejścia pomiar stężenia idebenonu w osoczu był zasadniczo możliwy jedynie przez okres do 6 godzin po podaniu doustnym. Eliminacja: główną drogą eliminacji jest metabolizm, a większość dawki wydalana jest przez nerki w postaci metabolitów. Głównymi metabolitami w moczu były QS4 + QS4-C, stanowiące średnio od 49,3% do 68,3% podanej dawki; metabolity QS6 + QS6 stanowiły od 6,45% do 9,46%, a QS10 + QS10-C oraz IDE + IDE-C około 1% lub mniej. Liniowość: obserwowano proporcjonalne zwiększenie stężenia w osoczu po dawkach od 150 mg do 1050 mg; ani idebenon, ani metabolity nie wykazywały farmakokinetyki zależnej od czasu. Zaburzenia czynności nerek lub wątroby: brak dostępnych danych dotyczących stosowania w tych grupach pacjentów. Dzieci i młodzież: dane kliniczne dotyczą pacjentów w wieku co najmniej 14 lat, natomiast populacyjne badania farmakokinetyczne u dzieci i młodzieży w wieku co najmniej 8 lat nie ujawniły istotnych różnic w farmakokinetyce idebenonu.