Idelalizyb

Grupa: leki przeciwnowotworowe, inhibitory kinaz białkowych; inhibitor 3-kinazy fosfatydyloinozytolu (PI3K), kod ATC L01EM01. Mechanizm: hamowanie izoformy p110δ 3-kinazy fosfatydyloinozytolu (PI3Kδ), nadaktywnej w nowotworach złośliwych z komórek B, o kluczowym znaczeniu dla szlaków sygnalizacyjnych regulujących proliferację, przeżycie, umiejscowienie i retencję komórek nowotworowych w tkankach limfoidalnych i szpiku kostnym. Wybiórczo blokuje wiązanie ATP z domeną katalityczną PI3Kδ, hamując fosforylację fosfatydyloinozytolu – kluczowego lipidowego wtórnego przekaźnika – i zapobiegając fosforylacji Akt (kinazy białkowej B). Efekty komórkowe: indukcja apoptozy oraz zahamowanie proliferacji w liniach komórkowych złośliwych komórek B i w pierwotnych komórkach nowotworowych. Poprzez zahamowanie sygnalizacji receptorów chemokin CXCR4 i CXCR5 (indukowanej odpowiednio przez CXCL12 i CXCL13) hamuje osadzanie i retencję złośliwych komórek B w mikrośrodowisku nowotworu, w tym w tkankach limfoidalnych i szpiku kostnym.

Przewlekła białaczka limfocytowa (PBL) u dorosłych, w terapii skojarzonej z rytuksymabem: po co najmniej jednej wcześniejszej terapii lub jako leczenie pierwszego rzutu przy obecności delecji 17p albo mutacji TP53 u pacjentów niekwalifikujących się do innych terapii. Chłoniak grudkowy (FL) u dorosłych, w monoterapii: oporny na dwie wcześniej zastosowane linie leczenia.

Podanie doustne; zalecana dawka 150 mg dwa razy na dobę. Leczenie kontynuowane do progresji choroby lub wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności. Pominięcie dawki: jeśli od zwykłej pory upłynęło mniej niż 6 godzin – pominiętą dawkę przyjąć jak najszybciej i powrócić do schematu; jeśli upłynęło więcej niż 6 godzin – pominiętej dawki nie przyjmować i powrócić do zwykłego schematu. Modyfikacja dawki: Zwiększenie aktywności aminotransferaz: leczenie przerwać przy wzroście AlAT/AspAT do stopnia 3 lub 4 (> 5 × GGN). Po powrocie do stopnia 1 lub poniżej (AlAT/AspAT ≤ 3 × GGN) można wznowić w dawce 100 mg dwa razy na dobę. Jeśli zdarzenie nie powtórzy się, można rozważyć zwiększenie do 150 mg dwa razy na dobę. Przy nawrocie – przerwać do powrotu do stopnia 1 lub poniżej, następnie rozważyć wznowienie od 100 mg dwa razy na dobę. Biegunka i (lub) zapalenie okrężnicy: przerwać przy stopniu 3 lub 4. Po zmniejszeniu do stopnia 1 lub poniżej – wznowić w dawce 100 mg dwa razy na dobę. Bez nawrotu – możliwe zwiększenie do 150 mg dwa razy na dobę. Zapalenie płuc: przerwać przy podejrzeniu zapalenia płuc. Po ustąpieniu, jeśli wznowienie zalecane – rozważyć ponowne podanie w dawce 100 mg dwa razy na dobę. Przy umiarkowanym lub ciężkim objawowym zapaleniu płuc lub organizującym się zapaleniu płuc – trwale przerwać leczenie. Wysypka: przerwać przy stopniu 3 lub 4. Po zmniejszeniu do stopnia 1 lub poniżej – wznowić w dawce 100 mg dwa razy na dobę. Bez nawrotu – możliwe zwiększenie do 150 mg dwa razy na dobę. Neutropenia: przerwać przy bezwzględnej liczbie neutrofili (ANC) poniżej 500/mm³. Monitorować ANC co najmniej raz na tydzień aż do uzyskania ANC ≥ 500/mm³, następnie wznowić w dawce 100 mg dwa razy na dobę. Populacje szczególne: Podeszły wiek: nie ma konieczności specjalnego dostosowania dawki w wieku ≥ 65 lat. Zaburzenia czynności nerek: bez konieczności dostosowania dawki w zaburzeniach lekkich (CrCl = 60–80 ml/min), umiarkowanych (CrCl = 30–59 ml/min) lub ciężkich (CrCl = 15–29 ml/min). Zaburzenia czynności wątroby: bez dostosowania dawki przy rozpoczynaniu leczenia w zaburzeniach lekkich (stopień A wg Childa-Pugha) lub umiarkowanych (stopień B wg Childa-Pugha), z zaleceniem wzmożonego monitorowania działań niepożądanych. Brak wystarczających danych dla zaburzeń ciężkich – zalecana ostrożność oraz wzmożone monitorowanie działań niepożądanych. Dzieci i młodzież: nie określono bezpieczeństwa ani skuteczności poniżej 18 lat; dane niedostępne. Sposób podania: tabletkę połykać w całości, nie żuć ani nie rozgniatać. Można przyjmować z pożywieniem lub bez.

Bezwzględne przeciwwskazania: Ostrożnie: - czynne układowe zakażenie bakteryjne, grzybicze lub wirusowe (nie rozpoczynać leczenia) - dodatni wynik serologiczny w kierunku CMV lub zakażenie CMV w wywiadzie - wcześniejsza lub jednoczesna terapia immunosupresyjna (ryzyko postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii) - ciężkie zaburzenia czynności wątroby - aktywne zapalenie wątroby, w tym wirusowe - nieswoiste zapalenie jelit w wywiadzie - neutropenia - jednoczesne stosowanie umiarkowanych lub silnych induktorów CYP3A - jednoczesne stosowanie substratów CYP3A wywołujących ciężkie lub zagrażające życiu działania niepożądane - kobiety w wieku rozrodczym niestosujące skutecznej antykoncepcji

Metabolizm i transport: idelalizyb metabolizowany jest głównie przez oksydazę aldehydową, a w mniejszym stopniu przez CYP3A i glukuronidację (UGT1A4). Główny metabolit GS-563117 jest farmakologicznie nieczynny; zarówno idelalizyb, jak i GS-563117 są substratami P-gp i BCRP. Wpływ innych leków na idelalizyb: jednoczesne podanie z ryfampicyną (silnym induktorem CYP3A) zmniejszało AUC idelalizybu o ~75%. Należy unikać kojarzenia z umiarkowanymi i silnymi induktorami CYP3A – ryfampicyną, fenytoiną, zielem dziurawca zwyczajnego, karbamazepiną – ze względu na ryzyko utraty skuteczności. Odwrotnie, podanie z ketokonazolem (silnym inhibitorem CYP3A, P-gp i BCRP) zwiększało Cmax idelalizybu o 26%, a AUC o 79%. Przy inhibitorach CYP3A i (lub) P-gp nie ma potrzeby zmiany dawki początkowej, zaleca się jednak nasilone monitorowanie działań niepożądanych. Wpływ idelalizybu na inne leki: metabolit GS-563117 jest silnym inhibitorem CYP3A – w badaniu z midazolamem (wrażliwym substratem CYP3A) doszło do wzrostu Cmax o ~140% i AUC o ~440%. Kojarzenie z substratami CYP3A może zwiększać ich narażenie ogólnoustrojowe oraz nasilać lub przedłużać działanie terapeutyczne i niepożądane. Hamowanie CYP3A4 in vitro jest nieodwracalne, dlatego przewiduje się powrót prawidłowej aktywności enzymu dopiero kilka dni po odstawieniu idelalizybu. Substraty CYP3A – bezwzględnie przeciwwskazane skojarzenia: alfuzosyna; amiodaron, chinidyna; kwetiapina, pimozyd (można rozważyć alternatywę, np. olanzapinę); ergotamina, dihydroergotamina; cyzapryd; lowastatyna, symwastatyna; midazolam (doustny) i triazolam. Substraty CYP3A wymagające ostrożności i monitorowania: opioidy – fentanyl, alfentanyl, metadon, buprenorfina i (lub) nalokson – z uważnym monitorowaniem działań niepożądanych, np. depresji oddechowej i sedacji; beprydyl, dyzopiramid, lidokaina (monitorowanie kliniczne); inhibitory kinazy tyrozynowej dasatynib i nilotynib oraz winkrystyna i winblastyna – uważne monitorowanie tolerancji; warfaryna – monitorowanie INR w trakcie i po zakończeniu leczenia; karbamazepina – kontrola stężenia leku przeciwpadaczkowego; trazodon – ostrożne dostosowanie dawki i monitorowanie odpowiedzi. Leki przeciw dnie moczanowej: konieczne może być zmniejszenie dawki kolchicyny; nie należy jej stosować łącznie z idelalizybem u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby. Leki obniżające ciśnienie: amlodypina, diltiazem, felodypina, nifedypina, nikardypina – monitorowanie kliniczne działania terapeutycznego i niepożądanego. Leki przeciwzakaźne: przeciwgrzybicze azolowe – ketokonazol, itrakonazol, posakonazol, worykonazol – monitorowanie kliniczne; ryfabutyna – nasilone monitorowanie działań niepożądanych, w tym neutropenii i zapalenia błony naczyniowej oka; inhibitory proteazy HCV boceprewir i telaprewir – monitorowanie kliniczne; makrolidy – dla klarytromycyny nie trzeba zmieniać dawki u pacjentów z prawidłową czynnością nerek lub łagodnymi zaburzeniami (CrCl 60–90 ml/min), a przy stosowaniu telitromycyny zaleca się monitorowanie kliniczne. Pozostałe substraty CYP3A: bozentan – ostrożność i uważne monitorowanie toksyczności; kortykosteroidy wziewne i (lub) donosowe (budezonid, flutykazon) oraz doustny budezonid – monitorowanie objawów działania kortykosteroidów; atorwastatyna – monitorowanie kliniczne, rozważenie mniejszej dawki początkowej lub zmiany na prawastatynę, rozuwastatynę bądź pytawastatynę; leki immunosupresyjne – cyklosporyna, syrolimus, takrolimus – monitorowanie działania terapeutycznego. Salmeterol: nie zaleca się kojarzenia z idelalizybem – ryzyko sercowo-naczyniowych działań niepożądanych, w tym wydłużenia odstępu QT, kołatań serca i tachykardii zatokowej. Inhibitory fosfodiesterazy: w leczeniu tętniczego nadciśnienia płucnego przeciwwskazane skojarzenie z syldenafilem, a przy tadalafilu ostrożność i rozważenie zmniejszenia dawki; w leczeniu zaburzeń erekcji szczególna ostrożność, możliwe zmniejszenie dawki syldenafilu lub tadalafilu i wzmożone monitorowanie działań niepożądanych. Inne leki uspokajające i nasenne: buspiron, klorazepan, diazepam, estazolam, flurazepam, zolpidem – monitorowanie stężeń i możliwe zmniejszenie dawki. Inne szlaki: idelalizyb in vitro hamował i indukował CYP2C8 – zaleca się ostrożność przy substratach o wąskim indeksie terapeutycznym (paklitaksel). Jako induktor enzymów in vitro może zmniejszać narażenie na substraty CYP2C9, CYP2C19, CYP2B6 i UGT – ostrożność przy lekach o wąskim indeksie terapeutycznym (warfaryna, fenytoina, S-mefenytoina). Nie stwierdzono istotnego klinicznie hamowania BCRP, OATP1B1/1B3 ani ogólnoustrojowej P-gp – porównywalne narażenie na rozuwastatynę i digoksynę. Nie można jednak wykluczyć hamowania P-gp w żołądku i jelitach, co mogłoby zwiększać narażenie na wrażliwe substraty jelitowego P-gp, takie jak eteksylan dabigatranu.

Bardzo często: zakażenia (70%), neutropenia (55%), zwiększona aktywność aminotransferaz (53%), biegunka (48%), zwiększone stężenie triglicerydów (47%), gorączka (36%), wysypka (30%) oraz limfocytoza (21%). Do najczęstszych ciężkich reakcji (≥ stopnia 3.) należą zakażenia (39%), neutropenia (33%), biegunka/zapalenie okrężnicy (22%), zwiększona aktywność aminotransferaz (15%) oraz limfocytoza (13%). Zakażenia – bardzo często; obejmują zakażenia oportunistyczne oraz zakażenia bakteryjne i wirusowe, takie jak zapalenie płuc, zapalenie oskrzeli i posocznica. W badaniach klinicznych obserwowano ogólnie większą częstość występowania zakażeń, w tym zakażeń stopnia 3. i 4., w grupach otrzymujących idelalizyb w porównaniu z grupami kontrolnymi. Najczęściej obserwowano zakażenia układu oddechowego i posocznicę. Wśród zidentyfikowanych patogenów występowały patogeny konwencjonalne i oportunistyczne, w tym PJP i CMV. Prawie wszystkie przypadki PJP, w tym zakończone zgonem, wystąpiły przy braku profilaktyki PJP; przypadki PJP były również odnotowywane po zakończeniu leczenia idelalizybem. Zaburzenia krwi i układu chłonnego: neutropenia oraz limfocytoza – bardzo często. Limfocytoza wywołana przez idelalizyb nie powinna być uznana za progresję choroby, jeśli nie ma innych objawów klinicznych. Zaburzenia układu oddechowego: zapalenie płuc – często; organizujące się zapalenie płuc – niezbyt często, obserwowane w okresie po wprowadzeniu do obrotu. Zaburzenia żołądka i jelit: biegunka i (lub) zapalenie okrężnicy – bardzo często. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: zwiększenie aktywności aminotransferaz – bardzo często; uszkodzenie komórek wątroby – często. Zaburzenia skóry: wysypka – bardzo często lub często; zwykle o przebiegu lekkim do umiarkowanego, prowadząca do przerwania leczenia u 2,1% pacjentów. Wysypka zwykle ustępowała po zastosowaniu leczenia (np. sterydów podawanych miejscowo i (lub) doustnie, difenhydraminy), a w ciężkich przypadkach po przerwaniu leczenia. Zespół Stevensa-Johnsona i toksyczna nekroliza naskórka – rzadko; obserwowane w okresie po wprowadzeniu do obrotu. Reakcja polekowa z eozynofilią i objawami ogólnymi (DRESS) – częstość nieznana. Podczas jednoczesnego stosowania z innymi produktami leczniczymi powiązanymi z tego typu schorzeniami (bendamustyna, rytuksymab, allopurynol, amoksycylina oraz sulfametoksazol z trimetoprimem) występowały przypadki zespołu Stevensa-Johnsona, toksycznej nekrolizy naskórka i zespołu DRESS. Przypadki zespołu Stevensa-Johnsona lub toksycznej nekrolizy naskórka wystąpiły w pierwszym miesiącu stosowania tego skojarzenia oraz kończyły się zgonem. Zaburzenia ogólne: gorączka – bardzo często lub często. Badania diagnostyczne: zwiększone stężenie triglicerydów – bardzo często lub często.

Brak lub jedynie ograniczone dane dotyczące stosowania u kobiet w ciąży; badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję. Niezalecany w okresie ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej antykoncepcji. Kobiety w wieku rozrodczym: na podstawie badań na zwierzętach idelalizyb może powodować uszkodzenie płodu. Konieczna wysoce skuteczna metoda antykoncepcji w trakcie leczenia i przez 1 miesiąc po jego zakończeniu. Nie wiadomo, czy zmniejsza skuteczność hormonalnych środków antykoncepcyjnych – przy antykoncepcji hormonalnej należy stosować dodatkowo metodę mechaniczną. Laktacja: przeciwwskazany – nie wiadomo, czy idelalizyb i jego metabolity przenikają do mleka kobiecego; nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/dzieci. W trakcie leczenia karmienie piersią należy przerwać. Płodność: brak danych u ludzi; badania na zwierzętach wskazują na potencjalne szkodliwe działanie na płodność i rozwój płodu.

Brak wpływu lub wpływ nieistotny na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Wchłanianie: po podaniu doustnym maksymalne stężenie w osoczu po 2–4 h przy przyjęciu z pożywieniem oraz po 0,5–1,5 h na czczo. Narażenie w osoczu (Cmax, AUC) w przybliżeniu proporcjonalne do dawki w zakresie 50–100 mg, a mniej niż proporcjonalne przy dawkach powyżej 100 mg. Pokarm o dużej zawartości tłuszczów nie zmieniał Cmax, lecz zwiększał średnie AUCinf o ok. 36%; może być podawany niezależnie od posiłków. Dystrybucja: wiązanie z białkami osocza w 93–94% w stężeniach klinicznych. Stosunek stężenia w osoczu do stężenia we krwi ok. 0,5; pozorna objętość dystrybucji ok. 96 l. Metabolizm: głównie przez oksydazę aldehydową, w mniejszym stopniu przez CYP3A i UGT1A4. Główny i jedyny krążący metabolit – GS-563117 – nieaktywny wobec PI3Kδ. In vitro idelalizyb nie hamuje CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A ani UGT1A1, ani transporterów OAT1, OAT3, OCT2. Metabolit GS-563117 nie hamuje CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, UGT1A1 ani transporterów P-gp, BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3, OCT2. Eliminacja: okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji 8,2 h (zakres 1,9–37,2), pozorny klirens 14,9 l/h (zakres 5,1–63,8) po dawce 150 mg dwa razy na dobę. Po pojedynczej dawce znakowanej ok. 78% wydalane z kałem i 15% z moczem. Niezmieniony idelalizyb stanowił 23% radioaktywności w moczu (48 h) i 12% w kale (144 h). Zaburzenia czynności nerek: u osób z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CrCl 15–29 ml/min) po pojedynczej dawce 150 mg nie stwierdzono istotnych klinicznie zmian narażenia na idelalizyb ani GS-563117 w porównaniu z osobami zdrowymi. Zaburzenia czynności wątroby: po pojedynczej dawce 150 mg całkowite AUC idelalizybu było o ~60% większe u osób z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby względem grupy kontrolnej. AUC idelalizybu niezwiązanego było większe o ~80% (1,8×) przy umiarkowanych i o ~152% (2,5×) przy ciężkich zaburzeniach czynności wątroby. Szczególne grupy: płeć i rasa bez klinicznie istotnego wpływu na narażenie na idelalizyb lub GS-563117. Wiek (≥65 lat) bez klinicznie istotnego wpływu na narażenie. Farmakokinetyki u dzieci i młodzieży nie określono.