Idursulfaza

Rekombinowana ludzka sulfataza-2-iduronianu; enzym stosowany w ramach terapii zastępczej w mukopolisacharydozie typu II (zespół Huntera) – lizosomalnej chorobie spichrzeniowej prowadzącej do gromadzenia glikozaminoglikanów w komórkach i postępującego uszkodzenia. Sulfataza-2-iduronianu odpowiada za katabolizm glikozoaminoglikanów (GAG): siarczanu dermatanu i siarczanu heparanu poprzez rozkład cząstek siarczanowych połączonych z oligosacharydami. Wskutek braku lub wadliwości tego enzymu w zespole Huntera dochodzi do postępującego gromadzenia glikozaminoglikanów w komórkach, z ich przekrwieniem, organomegalią, uszkodzeniem tkanek i zaburzeniem czynności układów narządowych. Charakterystyka cząsteczki: oczyszczona postać lizosomalnej sulfatazy-2-iduronianu wytwarzana w linii komórek ludzkich, co zapewnia glikozylację analogiczną do enzymu naturalnie występującego. Wydzielana jako glikoproteina zbudowana z 525 aminokwasów, zawierająca 8 miejsc N-glikozylacji obsadzonych łańcuchami oligosacharydowymi typu złożonego, hybrydowego oraz o dużej zawartości mannozy; masa cząsteczkowa ok. 76 kD. Mechanizm terapeutyczny: podanie dożylne dostarcza egzogenny enzym do wychwytu przez lizosomy komórkowe. Reszty mannozo-6-fosforanu (M6P) na łańcuchach oligosacharydowych umożliwiają swoiste przyłączenie enzymu do receptorów M6P na powierzchni komórek, prowadząc do jego internalizacji, ukierunkowania do lizosomów wewnątrzkomórkowych i dalszego katabolizmu nagromadzonego GAG.

Długotrwałe leczenie zespołu Huntera (mukopolisacharydoza II, MPS II).

Podawanie pod nadzorem lekarza lub innego pracownika służby zdrowia doświadczonego w leczeniu MPS II lub innych dziedzicznych zaburzeń metabolizmu. Dorośli oraz dzieci i młodzież: 0,5 mg/kg mc. co tydzień we wlewie dożylnym trwającym 3 godziny; czas wlewu można stopniowo skracać do 1 godziny, jeśli nie występują reakcje związane z infuzją. Dawka u dzieci i młodzieży jest taka sama jak u dorosłych – 0,5 mg/kg mc. tygodniowo. Infuzje domowe: możliwe do rozważenia u osób, które przez kilka miesięcy otrzymywały leczenie w klinice i dobrze je tolerowały. Podawane pod nadzorem lekarza lub innego pracownika służby zdrowia. Podeszły wiek: brak doświadczenia klinicznego u osób powyżej 65 lat. Zaburzenia czynności nerek lub wątroby: brak doświadczenia klinicznego.

Bezwzględne przeciwwskazania: - ciężka lub zagrażająca życiu nadwrażliwość, jeśli nie poddaje się leczeniu - ponowne podanie u pacjentów z ciężką lub potencjalnie zagrażającą życiu nadwrażliwością oporną na leczenie Ostrożnie: - ciężka choroba podstawowa dróg oddechowych, wymagająca ścisłej obserwacji i podawania infuzji w odpowiednim otoczeniu klinicznym - ostra choroba układu oddechowego przebiegająca z gorączką (rozważyć opóźnienie infuzji) - ryzyko zagrażających życiu reakcji rzekomoanafilaktycznych i anafilaktycznych, występujących do kilku lat od rozpoczęcia leczenia - ponowne podanie u pacjentów, u których wystąpiły reakcje rzekomoanafilaktyczne lub anafilaktyczne - genotyp z całkowitą delecją lub dużymi rearanżacjami (większe ryzyko powstania przeciwciał neutralizujących, działań niepożądanych związanych z infuzją oraz słabszej odpowiedzi na leczenie)

Nie przeprowadzono formalnych badań dotyczących interakcji. Z uwagi na metabolizm w lizosomach komórkowych nie przewiduje się udziału w interakcjach zależnych od cytochromu P450.

Dominują reakcje związane z podawaniem infuzji; należą do najczęstszych, obserwowano je u znacznej części leczonych. Częstość reakcji infuzyjnych zmniejsza się w miarę kontynuacji leczenia. Do typowych reakcji infuzyjnych zaliczano reakcje skórne (wysypka, świąd, pokrzywka, rumień), gorączkę, nagłe zaczerwienienie twarzy, świszczący oddech, duszność, ból głowy, wymioty, ból brzucha, nudności oraz ból w klatce piersiowej. Bardzo często: ból głowy; nagłe zaczerwienienie twarzy; świszczący oddech, duszność; ból brzucha, nudności, biegunka, wymioty; pokrzywka, wysypka, świąd, rumień; gorączka, ból w klatce piersiowej; reakcja spowodowana podaniem infuzji. Często: zawroty głowy, drżenie; sinica, zaburzenia rytmu serca, częstoskurcz; nadciśnienie i niedociśnienie tętnicze; niedotlenienie, skurcz oskrzeli, kaszel; obrzmienie języka, niestrawność; ból stawów; obrzęk w miejscu podania infuzji, obrzęk twarzy, obrzęk obwodowy. Niezbyt często: szybki oddech. Częstość nieznana: reakcja rzekomoanafilaktyczna i anafilaktyczna. Reakcje rzekomoanafilaktyczne odnotowywano niekiedy nawet do 24 godzin po zakończeniu infuzji. Ciężkie działania niepożądane: epizody niedotlenienia podczas infuzji, wymagające tlenoterapii u części pacjentów z ciężką obturacyjną chorobą płuc. W najpoważniejszym przypadku niedotlenienie podczas infuzji u pacjenta z chorobą układu oddechowego przebiegającą z gorączką doprowadziło do krótkiego napadu drgawkowego. U pacjenta z wcześniej istniejącą chorobą serca rozpoznano przedwczesne skurcze komorowe oraz zatorowość płucną. Immunogenność: u ok. 50% pacjentów pojawiały się przeciwciała IgG przeciwko sulfatazie iduronianu, a odsetek przeciwciał neutralizujących wynosił ok. 24%. U pacjentów z genotypem z całkowitą delecją/dużymi rearanżacjami istnieje większe prawdopodobieństwo wystąpienia działań niepożądanych związanych z infuzją.

Dane dotyczące stosowania sulfatazy iduronianu w ciąży u ludzi są ograniczone lub niedostępne; badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na reprodukcję. Ze względów ostrożnościowych zaleca się unikanie stosowania w ciąży. Laktacja: ograniczone – nie wiadomo, czy sulfataza iduronianu przenika do mleka kobiecego. Na podstawie dostępnych danych z badań na zwierzętach stwierdzono przenikanie do mleka. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/dzieci, dlatego decyzję o przerwaniu karmienia piersią albo leczenia należy podjąć po rozważeniu korzyści z karmienia dla dziecka i korzyści z terapii dla matki. Płodność: w badaniach reprodukcji na szczurach nie obserwowano wpływu na płodność samców.

Nie wywiera wpływu lub wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn jest nieistotny.

Wychwyt komórkowy zachodzi w mechanizmie receptorowym, z udziałem receptorów mannozo-6-fosforanu; sulfataza iduronianu jest wychwytywana przez selektywne mechanizmy za pośrednictwem receptorów obejmujące przyłączanie do receptorów mannozo-6-fosforanu. Po internalizacji przez komórki lokalizuje się w lizosomach komórkowych, co ogranicza dystrybucję białka. Degradacja przebiega na drodze dobrze poznanych mechanizmów hydrolizy do małych peptydów i aminokwasów, wobec czego nie oczekuje się wpływu zaburzeń czynności nerek i wątroby na farmakokinetykę. Farmakokinetyka wg wieku i masy ciała: wartości Cmax mieściły się w zakresie ok. 1,3–1,9 μg/ml, AUC0-∞ ok. 196–262 min·μg/ml, klirens ok. 2,2–2,8 ml/min/kg, a Vss ok. 169–394 ml/kg (parametry po pierwszej infuzji, dawka 0,5 mg/kg mc. tygodniowo). Większą objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym (Vss) obserwowano w grupach o najmniejszej masie ciała. Ogólnie nie zaobserwowano widocznych zmian narażenia ogólnoustrojowego ani wartości klirensu w zależności od wieku lub masy ciała.