Ikatybant

Pozostałe leki hematologiczne; leki stosowane w dziedzicznym obrzęku naczynioruchowym; kod ATC B06AC02. Selektywny, kompetycyjny antagonista receptora bradykininy typu 2 (B2); syntetyczny dekapeptyd o strukturze zbliżonej do bradykininy, zawierający 5 aminokwasów niebiałkogennych. Podstawy patofizjologiczne: dziedziczny obrzęk naczynioruchowy (HAE) to choroba autosomalna dominująca, wywołana brakiem lub zaburzeniem czynności inhibitora esterazy C1. Napadom HAE towarzyszy zwiększone uwalnianie bradykininy, kluczowego mediatora rozwoju objawów klinicznych. Blokada receptora B2 przeciwdziała działaniu nadmiaru bradykininy – w przebiegu HAE bradykinina w zwiększonym stężeniu jest kluczowym mediatorem rozwoju objawów klinicznych. Działanie farmakodynamiczne: u zdrowych młodych osób ikatybant w dawkach 0,8 mg/kg mc. przez 4 godziny, 1,5 mg/kg mc./dobę lub 0,15 mg/kg mc./dobę przez 3 dni zapobiegał indukowanej bradykininą hipotonii, rozszerzeniu naczyń i odruchowej tachykardii. Wykazano kompetycyjny charakter antagonizmu w warunkach 4-krotnego zwiększenia dawki bradykininy w teście prowokacji.

Leczenie objawowe ostrych napadów dziedzicznego obrzęku naczynioruchowego (HAE) z niedoborem inhibitora esterazy C1; u dorosłych, młodzieży oraz dzieci od 2. roku życia.

Podawany podskórnie, najlepiej w okolicę brzucha; ze względu na objętość wstrzykiwany powoli. Przeznaczony do stosowania pod nadzorem fachowego pracownika służby zdrowia. Dorośli: zalecana dawka to jedno wstrzyknięcie podskórne 30 mg; w większości przypadków jedno wstrzyknięcie jest wystarczające do leczenia napadu. W przypadku niewystarczającego ustąpienia lub nawrotu objawów po 6 godzinach można wykonać drugie wstrzyknięcie. Jeżeli drugie wstrzyknięcie nie spowoduje wystarczającego ustąpienia objawów lub w przypadku nawrotu, po dalszych 6 godzinach można wykonać trzecie wstrzyknięcie. Nie więcej niż 3 wstrzyknięcia w ciągu 24 godzin. W badaniach klinicznych nie podawano więcej niż 8 wstrzyknięć na miesiąc. Dzieci i młodzież (2–17 lat): dawkę ustala się na podstawie masy ciała. Masa 12–25 kg: 10 mg (1,0 mL); 26–40 kg: 15 mg (1,5 mL); 41–50 kg: 20 mg (2,0 mL); 51–65 kg: 25 mg (2,5 mL); >65 kg: 30 mg (3,0 mL). W badaniu klinicznym podawano nie więcej niż jedno wstrzyknięcie na jeden napad HAE. Brak zaleceń dotyczących schematu podawania u dzieci w wieku poniżej 2 lat lub o masie ciała mniejszej niż 12 kg, ponieważ nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności w tej grupie. Pacjenci w podeszłym wieku: informacje o stosowaniu powyżej 65 lat są ograniczone; wykazano u nich wzrost ekspozycji systemowej, którego znaczenie dla bezpieczeństwa jest nieznane. Zaburzenia czynności wątroby i nerek: nie ma konieczności dostosowania dawek. Podanie przez opiekuna/samodzielne: decyzję o rozpoczęciu podawania przez opiekuna lub samodzielnego podawania powinien podejmować wyłącznie lekarz mający doświadczenie w rozpoznawaniu i leczeniu dziedzicznego obrzęku naczynioruchowego. U dorosłych możliwe samodzielne podanie lub podanie przez opiekuna wyłącznie po przeszkoleniu w technice wstrzyknięć podskórnych przez fachowego pracownika służby zdrowia. U dzieci i młodzieży (2–17 lat) możliwe podanie przez opiekuna wyłącznie po takim przeszkoleniu.

Bezwzględne przeciwwskazania: - brak (poza nadwrażliwością na substancję czynną) Ostrożnie: - ostra choroba niedokrwienna serca lub niestabilna dusznica bolesna, z uwagi na teoretyczne ryzyko pogorszenia czynności serca i zmniejszenia przepływu wieńcowego wskutek antagonizmu wobec receptora bradykininy typu 2 - okres kilku tygodni po udarze, ze względu na możliwe osłabienie neuroprotekcyjnego działania bradykininy w fazie późnej - napady w obrębie krtani, wymagające obserwacji w placówce medycznej do czasu uznania przez lekarza, że wypis do domu jest bezpieczny - pierwsze podanie u osób wcześniej nieleczonych, w placówce medycznej lub pod kontrolą lekarza - dzieci i młodzież przy leczeniu więcej niż jednego napadu HAE, wobec ograniczonych danych

Nie przewiduje się interakcji farmakokinetycznych z udziałem cytochromu CYP450. Nie badano jednoczesnego podawania ikatybantu z inhibitorami konwertazy angiotensyny (ACE). Inhibitory ACE są przeciwwskazane u pacjentów z HAE ze względu na możliwość zwiększania aktywności bradykininy. Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.

Dominują odczyny w miejscu wstrzyknięcia – niemal u wszystkich pacjentów leczonych podskórnie wystąpiły reakcje w miejscu wstrzyknięcia: podrażnienie skóry, obrzęk, ból, świąd, rumień, uczucie pieczenia. Reakcje te były zazwyczaj łagodne lub umiarkowane, przemijające i ustępowały bez dodatkowych interwencji. W klasyfikacji częstości reakcje w miejscu wstrzyknięcia występowały bardzo często i obejmowały m.in. zasinienie, krwiak, pieczenie, rumień, niedoczulicę, podrażnienie, drętwienie, obrzęk, ból, uczucie ucisku, świąd, opuchliznę, pokrzywkę oraz uczucie ciepła w miejscu wstrzyknięcia. Zaburzenia układu nerwowego: często zawroty głowy, bóle głowy. Zaburzenia żołądka i jelit: często nudności. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: często wysypka, rumień, świąd; z częstością nieznaną pokrzywka. Zaburzenia ogólne: często gorączka. Badania diagnostyczne: często zwiększenie aktywności aminotransferaz. Dzieci i młodzież: u większości pacjentów tej populacji leczonych podskórnie wystąpiły reakcje w miejscu podania, takie jak rumień, obrzęk, pieczenie, ból i świąd skóry. Reakcje te były łagodne lub umiarkowanie ciężkie oraz odpowiadały reakcjom obserwowanym u dorosłych. U dwóch pacjentów z tej populacji wystąpiły ciężkie reakcje w miejscu podania – rumień, obrzęk, pieczenie i uczucie ciepła – które całkowicie ustąpiły w ciągu 6 godzin. Podczas badań klinicznych nie obserwowano istotnych klinicznie zmian w hormonach płciowych. Immunogenność: w rzadkich wypadkach obserwowano przejściową obecność przeciwciał przeciwko ikatybantowi w kontrolowanych badaniach fazy III przy wielokrotnym podawaniu u osób dorosłych, przy czym u wszystkich pacjentów utrzymywała się skuteczność leczenia. Nie zgłaszano przypadków nadwrażliwości i reakcji anafilaktycznych podczas leczenia.

Brak danych klinicznych dotyczących stosowania w ciąży. Nie są dostępne żadne dane kliniczne na temat stosowania ikatybantu w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały wpływ na implantację w macicy i poród, lecz potencjalne zagrożenia dla ludzi są nieznane. Dopuszczalny w ciąży tylko wówczas, gdy potencjalne korzyści uzasadniają potencjalne zagrożenia dla płodu (np. w leczeniu potencjalnie zagrażających życiu napadów w obrębie krtani). Laktacja: ograniczone – ikatybant przenika do mleka szczurów podczas laktacji w stężeniach podobnych do stężeń występujących we krwi matki. Nie wykryto działań w rozwoju pourodzeniowym młodych. Nie wiadomo, czy ikatybant przenika do mleka ludzkiego, lecz zaleca się, aby kobiety karmiące piersią powstrzymały się od karmienia piersią przez 12 godzin po przyjęciu. Płodność: zarówno u szczurów, jak i u psów wielokrotne zastosowanie ikatybantu skutkowało wpływem na narządy płciowe. Ikatybant nie wykazuje wpływu na płodność samców myszy i szczurów. W badaniu z udziałem 39 zdrowych mężczyzn i kobiet otrzymujących 30 mg co 6 godzin, 3 dawki co 3 dni, łącznie 9 dawek, zarówno u kobiet, jak i u mężczyzn nie obserwowano klinicznie istotnych zmian w porównaniu do pomiaru początkowego w zakresie podstawowych aktywności hormonów układu rozrodczego i ich aktywności po stymulacji przez hormon uwalniający gonadotropinę. Nie obserwowano istotnego działania na aktywność progesteronu w fazie lutealnej i na funkcję lutealną oraz na długość cyklu miesiączkowego u kobiet, ani na liczbę, ruchliwość i morfologię plemników u mężczyzn. Jest mało prawdopodobne, aby schemat dawkowania zastosowany w tym badaniu był utrzymany w warunkach klinicznych.

Niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Po zastosowaniu ikatybantu obserwowano zmęczenie, letarg, senność i zawroty głowy. Objawy te mogą wystąpić w wyniku napadu HAE. W razie wystąpienia zmęczenia lub zawrotów głowy odradza się prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Wchłanianie: po podaniu podskórnym biodostępność bezwzględna wynosi 97%, a czas do wystąpienia maksymalnego stężenia wynosi około 30 minut. Dystrybucja: objętość dystrybucji (Vss) wynosi około 20-25 l; substancja wiąże się z białkami osocza w 44%. Metabolizm: intensywnie metabolizowany przez enzymy proteolityczne do nieaktywnych metabolitów, które są wydalane głównie z moczem. Nie jest rozkładany w oksydacyjnych szlakach metabolicznych i nie jest inhibitorem głównych izoenzymów cytochromu P450 (CYP 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 i 3A4) oraz nie indukuje CYP 1A2 ani 3A4. Eliminacja: głównie na drodze metabolizmu; mniej niż 10% dawki wydalane z moczem w postaci niezmienionej. Klirens około 15-20 l/h, niezależny od dawki. Okres półtrwania w fazie eliminacji końcowej w osoczu wynosi około 1-2 godzin. Szczególne grupy: Podeszły wiek: związany z wiekiem spadek klirensu prowadzący do około 50-60% większej ekspozycji u pacjentów w podeszłym wieku (75-80 lat) w porównaniu z pacjentami w wieku 40 lat. Płeć: brak różnicy w klirensie między kobietami a mężczyznami po uwzględnieniu różnic w masie ciała. Zaburzenia czynności wątroby i nerek: ograniczone dane sugerują, że ekspozycja na ikatybant nie jest uzależniona od zaburzeń czynności wątroby lub nerek. Rasa: dostępne dane dotyczące ekspozycji nie wykazują różnic pomiędzy rasą inną niż biała i białą. Dzieci i młodzież: po pojedynczym podaniu podskórnym (0,4 mg/kg mc. do maksymalnie 30 mg) czas do maksymalnego stężenia wynosi około 30 minut, a pozorny okres półtrwania około 2 godzin. Nie obserwowano różnic w ekspozycji między pacjentami z napadem a bez napadu. Klirens związany z masą ciała – mniejsze wartości przy mniejszej masie ciała. Przewidywana ekspozycja u dzieci i młodzieży niższa niż u dorosłych pacjentów z HAE.