Iksazomib

Grupa: leki przeciwnowotworowe, inne; kod ATC L01XG03. Cytrynian iksazomibu to prekursor ulegający w warunkach fizjologicznych szybkiej hydrolizie do czynnej postaci – iksazomibu. Mechanizm: doustny, wysoce selektywny i odwracalny inhibitor proteasomów; preferencyjne wiązanie z chymotrypsynopodobną aktywnością podjednostki beta 5 proteasomu 20S. Działanie przeciwnowotworowe: in vitro pobudzanie komórek nowotworowych do apoptozy; cytotoksyczność wobec komórek szpiczakowych, w tym w nawrocie po wcześniejszym leczeniu bortezomibem, lenalidomidem i deksametazonem; synergiczne działanie cytotoksyczne w skojarzeniu z lenalidomidem w liniach komórkowych szpiczaka mnogiego; in vivo działanie przeciwnowotworowe w różnych modelach ksenograftu, w tym szpiczaka mnogiego. In vitro wpływ na aktywność komórek mikrośrodowiska szpiku kostnego – komórek śródbłonka naczyniowego, osteoklastów i osteoblastów. Elektrofizjologia serca: brak klinicznie istotnego wpływu na wydłużenie odstępu QTc; brak związku stężenia z odstępem RR – bez istotnego klinicznie wpływu na częstość akcji serca.

Szpiczak mnogi u dorosłych – w skojarzeniu z lenalidomidem i deksametazonem, u pacjentów po co najmniej jednym wcześniejszym schemacie leczenia.

Leczenie iksazomibem powinno zostać rozpoczęte i być nadzorowane przez lekarza doświadczonego w leczeniu szpiczaka mnogiego. Schemat skojarzony (iksazomib + lenalidomid + deksametazon), cykl 28-dniowy: zalecana dawka początkowa iksazomibu wynosi 4 mg doustnie i jest podawana raz w tygodniu w dniach 1., 8. i 15. 28-dniowego cyklu leczenia; lenalidomid 25 mg raz na dobę w dniach od 1. do 21. 28-dniowego cyklu leczenia; deksametazon 40 mg w dniach 1., 8., 15. i 22. 28-dniowego cyklu leczenia. Czas trwania: leczenie należy kontynuować do stwierdzenia progresji choroby lub wystąpienia nieakceptowanej toksyczności. Kontynuacja dłuższa niż 24 cykle powinna opierać się na indywidualnej ocenie stosunku korzyści do ryzyka, ponieważ dane dotyczące tolerancji i toksyczności po upływie 24 cykli leczenia są ograniczone. Warunki rozpoczęcia nowego cyklu: bezwzględna liczba neutrofili ≥ 1 000/mm3; liczba płytek krwi ≥ 75 000/mm3; objawy toksyczności niehematologicznej powinny powrócić do stanu początkowego lub zmniejszyć się co najmniej do stopnia ≤ 1. Pominięcie/opóźnienie dawki: pominiętą dawkę można przyjąć, jeżeli do kolejnej planowanej dawki pozostają co najmniej 72 godziny; nie uzupełniać, gdy pozostaje mniej niż 72 godziny. Nie stosować dawki podwójnej w celu uzupełnienia pominiętej dawki. W razie wymiotów po przyjęciu dawki nie powtarzać jej, lecz wznowić dawkowanie w terminie kolejnej planowanej dawki. Zmniejszanie dawki iksazomibu: z 4 mg do 3 mg, następnie do 2,3 mg, a w razie potrzeby zakończenie leczenia. W przypadku współwystępujących objawów toksyczności w postaci trombocytopenii, neutropenii i wysypki zaleca się stosowanie schematu naprzemiennego dostosowywania dawek iksazomibu i lenalidomidu; pierwszym krokiem jest ograniczenie lub przerwanie stosowania lenalidomidu. Dostosowanie w toksyczności hematologicznej: w trombocytopenii – wstrzymanie do powrotu liczby płytek krwi do ≥ 30 000/mm3, następnie wznowienie leczenia lenalidomidem w kolejnej mniejszej dawce oraz iksazomibem w dawce ostatnio stosowanej; w razie ponownego spadku liczby płytek – wznowienie iksazomibu w kolejnej mniejszej dawce oraz lenalidomidu w dawce ostatnio stosowanej. W neutropenii – wstrzymanie do powrotu bezwzględnej liczby neutrofili do poziomu ≥ 500/mm3, z rozważeniem uzupełnienia leczenia o czynniki stymulujące tworzenie kolonii granulocytów (G-CSF); po poprawie wznowienie lenalidomidu w kolejnej mniejszej dawce oraz iksazomibu w dawce ostatnio stosowanej, a w razie ponownego spadku – wznowienie iksazomibu w kolejnej mniejszej dawce oraz lenalidomidu w dawce ostatnio stosowanej. Toksyczność niehematologiczna: wysypka stopnia 2. lub 3. – wstrzymanie leczenia lenalidomidem do zmniejszenia nasilenia co najmniej do stopnia 1., następnie wznowienie w kolejnej mniejszej dawce; przy powtórnym wystąpieniu w stopniu 2. lub 3. – wstrzymanie iksazomibu i lenalidomidu do zmniejszenia nasilenia co najmniej do stopnia 1., a po poprawie wznowienie iksazomibu w kolejnej mniejszej dawce oraz lenalidomidu w dawce ostatnio stosowanej. Wysypka stopnia 4. – przerwanie leczenia. Neuropatia obwodowa stopnia 1. z bólem lub stopnia 2. – wstrzymanie iksazomibu do zmniejszenia nasilenia neuropatii obwodowej co najmniej do stopnia 1. bez współwystępującego bólu lub powrotu do stanu początkowego, następnie wznowienie w dawce ostatnio stosowanej. Neuropatia stopnia 2. z bólem lub stopnia 3. – wstrzymanie iksazomibu, wznowienie dopiero po zmniejszeniu nasilenia co najmniej do stopnia 1. lub powrocie do stanu początkowego, w kolejnej mniejszej dawce. Neuropatia stopnia 4. – przerwanie leczenia. Inne objawy toksyczności niehematologicznej stopnia 3. lub 4. – wstrzymanie iksazomibu do zmniejszenia nasilenia co najmniej do stopnia 1. lub powrotu do stanu początkowego; jeśli objawy mają związek z iksazomibem, wznowienie w kolejnej mniejszej dawce. Leczenie towarzyszące: rozważyć profilaktykę przeciwwirusową w celu zmniejszenia ryzyka reaktywacji wirusa wywołującego półpasiec. Zaleca się profilaktykę przeciwzakrzepową, a decyzję należy podjąć na podstawie oceny czynników ryzyka występujących u pacjenta i jego stanu klinicznego. Pacjenci w podeszłym wieku: u pacjentów w wieku powyżej 65 lat nie jest konieczne dostosowywanie dawki iksazomibu. Zaburzenia czynności wątroby: w łagodnych zaburzeniach (bilirubina całkowita ≤ GGN i AspAT > GGN lub bilirubina całkowita > 1–1,5 x GGN i dowolna wartość AspAT) dostosowanie dawki nie jest konieczne; w umiarkowanych lub ciężkich (bilirubina całkowita > 3 x GGN) zaburzeniach czynności wątroby zaleca się stosowanie zmniejszonej dawki wynoszącej 3 mg. Zaburzenia czynności nerek: w łagodnych lub umiarkowanych (klirens kreatyniny ≥ 30 ml/min) dostosowanie dawki nie jest konieczne; w ciężkich zaburzeniach czynności nerek lub schyłkowej niewydolności nerek wymagającej dializy zalecana zmniejszona dawka wynosi 3 mg. Sposób podania: iksazomib jest przeznaczony do podawania doustnego. Przyjmować mniej więcej o tej samej porze w 1., 8. i 15. dniu każdego cyklu leczenia, co najmniej na 1 godzinę przed posiłkiem lub co najmniej 2 godziny po posiłku. Kapsułkę połknąć w całości, popijając wodą; nie łamać, nie rozgryzać ani nie otwierać.

Bezwzględne przeciwwskazania: - przebyta ciężka reakcja skórna typu zespołu Stevensa-Johnsona lub toksycznej martwicy rozpływnej naskórka związana z iksazomibem Ostrożnie: - małopłytkowość z nadirem liczby płytek między 14. a 21. dniem cyklu - objawy toksyczności ze strony przewodu pokarmowego (biegunka, zaparcie, nudności, wymioty) - ciężkie zaburzenia żołądkowo-jelitowe z ryzykiem hipokaliemii - neuropatia obwodowa - obrzęk obwodowy - reakcje skórne, w tym rzadkie ciężkie reakcje skórne (SCAR) mogące zagrażać życiu - mikroangiopatia zakrzepowa, w tym zakrzepowa plamica małopłytkowa, niekiedy zakończona zgonem - przebyta mikroangiopatia zakrzepowa (nieustalone bezpieczeństwo wznowienia leczenia) - hepatotoksyczność, uszkodzenie i stłuszczenie wątroby, cholestatyczne zapalenie wątroby - zespół tylnej odwracalnej encefalopatii (PRES) - ciąża (należy jej unikać z uwagi na możliwe zagrożenie dla płodu) - kobiety w wieku rozrodczym (konieczna wysoce skuteczna antykoncepcja w trakcie leczenia i przez 90 dni po jego zakończeniu) - jednoczesne stosowanie silnych induktorów CYP3A (karbamazepina, fenytoina, ryfampicyna, ziele dziurawca)

Silne induktory CYP3A: jednoczesne podanie z ryfampicyną znacznie obniża ekspozycję – Cmax mniejsze o 54%, AUC mniejsze o 74%; nie zaleca się łączenia iksazomibu z silnymi induktorami CYP3A. Silne inhibitory CYP3A: łączenie z klarytromycyną nie powoduje klinicznie istotnych zmian ekspozycji ogólnoustrojowej – Cmax mniejsze o 4%, AUC większe o 11%; dostosowanie dawki nie jest konieczne. Analogicznie silne inhibitory CYP1A2 nie zmieniają istotnie ekspozycji na iksazomib i nie wymagają dostosowania dawki. Wpływ na inne leki: nie działa jako odwracalny ani zależny od czasu inhibitor CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ani CYP3A4/5; nie indukuje CYP1A2, CYP2B6 ani CYP3A4/5 i nie przewiduje się interakcji z innymi lekami poprzez hamowanie lub pobudzanie CYP. Białka transportowe: substrat glikoproteiny P o niskim powinowactwie; nie jest substratem BCRP, MRP2 ani wątrobowych białek OATP; nie hamuje P-gp, BCRP, MRP2, OATP1B1, OATP1B3, OCT2, OAT1, OAT3, MATE1 ani MATE2-K, a interakcji za pośrednictwem transporterów nie przewiduje się. Doustne środki antykoncepcyjne: z uwagi na jednoczesne stosowanie deksametazonu (słaby–umiarkowany induktor CYP3A4 oraz innych enzymów i transporterów) należy uwzględnić ryzyko osłabienia skuteczności doustnej antykoncepcji; przy antykoncepcji hormonalnej wskazane dodatkowe metody mechaniczne.

Bardzo często: biegunka, małopłytkowość, neutropenia, zaparcie, nudności, wymioty, wysypka, obrzęki obwodowe, gorączka, neuropatie obwodowe, ból pleców, ból stawów oraz – z zakażeń – zakażenie górnych dróg oddechowych i zapalenie oskrzeli. Najczęściej (≥ 20%) zgłaszano: biegunkę (47%), małopłytkowość (41%), neutropenię (37%), zaparcia (31%), zakażenie górnych dróg oddechowych (28%), neuropatię obwodową (28%), nudności (28%), ból pleców (25%), wysypkę (25%), obrzęki obwodowe (24%), wymioty (23%) oraz zapalenie oskrzeli (20%). Często: półpasiec. Rzadko: mikroangiopatia zakrzepowa; zakrzepowa plamica małopłytkowa; reakcja anafilaktyczna; obrzęk naczynioruchowy; zespół rozpadu guza; zespół odwracalnej tylnej encefalopatii; poprzeczne zapalenie rdzenia kręgowego; zespół Stevensa-Johnsona; ostra gorączkowa dermatoza neutrofilowa; toksyczna martwica rozpływna naskórka. Ciężkie: ciężkie działania niepożądane u ≥ 2% pacjentów obejmowały biegunkę (3%), małopłytkowość (2%) i zapalenie oskrzeli (2%). Małopłytkowość: liczba płytek nie przekraczała 10 000/mm³ u 2% pacjentów, a poniżej 5 000/mm³ u mniej niż 1% pacjentów; nie powodowała zwiększenia częstości zdarzeń krwotocznych ani przetoczeń płytek. Wysypka: występowała u 25% pacjentów, najczęściej plamisto-grudkowa i plamista; wysypkę 3. stopnia obserwowano u 3%. Neuropatia obwodowa: występowała u 28% pacjentów, w 3. stopniu u 2%; najczęstsza była czuciowa neuropatia obwodowa (21%), natomiast ruchowa neuropatia obwodowa była zgłaszana niezbyt często. Zaburzenia oka: ogółem u 34% pacjentów; najczęściej nieostre widzenie (6%), suche oko (6%), zapalenie spojówek (8%) i zaćma (13%), z działaniami niepożądanymi stopnia 3. u 6% pacjentów. Inne: zmęczenie (28%), utrata apetytu (13%), hipotensja (5%), niewydolność serca (5%), zaburzenia rytmu serca (17%) oraz zaburzenia czynności wątroby obejmujące zmiany aktywności enzymów (11%). Ciężka hipokaliemia (stopnia 3. lub 4.) występowała częściej u leczonych iksazomibem (7%) niż w grupie placebo (2%). Niezbyt często zgłaszano grzybicze i wirusowe zapalenie płuc zakończone zgonem.

Stosowanie w ciąży niezalecane ze względu na możliwość uszkodzenia płodu; należy unikać zajścia w ciążę podczas leczenia. Brak danych u kobiet ciężarnych; w badaniach na zwierzętach wykazano szkodliwy wpływ na reprodukcję. Pacjenci obu płci w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczne metody antykoncepcji w trakcie leczenia i przez 90 dni po jego zakończeniu. Niezalecany u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej antykoncepcji. Przy jednoczesnym podaniu deksametazonu (słaby lub umiarkowany induktor CYP3A4 oraz innych enzymów i białek transportowych) możliwe zmniejszenie skuteczności doustnych środków antykoncepcyjnych; w przypadku doustnych, hormonalnych środków antykoncepcyjnych konieczne dodatkowe stosowanie mechanicznych metod antykoncepcji. Stosowany w skojarzeniu z lenalidomidem, który jest strukturalnie powiązany z talidomidem – substancją o teratogennym działaniu na człowieka, powodującą ciężkie, zagrażające życiu wady płodu; przyjmowanie lenalidomidu w ciąży wiąże się ze spodziewanymi skutkami teratogennymi. Wszyscy pacjenci muszą spełniać warunki programu zapobiegania ciąży dla lenalidomidu, o ile nie ma wiarygodnego dowodu na niezdolność do zapłodnienia. Laktacja: przeciwwskazany – nie wiadomo, czy iksazomib lub jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego, brak też danych z badań na zwierzętach; z uwagi na niemożność wykluczenia zagrożenia dla noworodka/dziecka należy przerwać karmienie piersią. Karmienie piersią należy przerwać także z powodu jednoczesnego stosowania lenalidomidu. Płodność: nie przeprowadzono badań dotyczących płodności w odniesieniu do iksazomibu.

Niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. W badaniach klinicznych obserwowano zmęczenie oraz zawroty głowy. Przy wystąpieniu któregokolwiek z tych objawów należy powstrzymać się od prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Wchłanianie: maksymalne stężenie w osoczu po około godzinie po podaniu doustnym; średnia bezwzględna biodostępność po podaniu doustnym wynosi 58%. AUC zwiększa się proporcjonalnie do dawki w zakresie 0,2–10,6 mg; posiłek o wysokiej zawartości tłuszczu zmniejsza AUC o 28% w porównaniu z podaniem na czczo. Dystrybucja: wiązanie z białkami osocza 99%; przenika do krwinek czerwonych, przy stosunku AUC we krwi do AUC w osoczu równym 10. Objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym 543 L. Metabolizm: metabolizm przez różne enzymy CYP oraz białka inne niż CYP stanowi główny mechanizm klirensu. Żaden pojedynczy izoenzym CYP nie dominuje w metabolizmie w stężeniach istotnych klinicznie, a w metabolizmie uczestniczą białka inne niż CYP. W stężeniach ponadklinicznych udział izoenzymów CYP szacowano na: 3A4 (42,3%), 1A2 (26,1%), 2B6 (16,0%), 2C8 (6,0%), 2D6 (4,8%), 2C19 (4,8%) i 2C9. Eliminacja: kinetyka eliminacji wielowykładnicza. Klirens ogólnoustrojowy ok. 1,86 L/godz., ze zmiennością międzyosobniczą 44%. Końcowy okres półtrwania 9,5 dnia. Przy podaniu doustnym raz w tygodniu ok. dwukrotna kumulacja AUC w 15. dniu cyklu. Wydalanie: po pojedynczej dawce znakowanej izotopem 62% dawki radioaktywnej wydalane z moczem, 22% z kałem. W postaci niezmienionej w moczu stwierdzano mniej niż 3,5% dawki. Zaburzenia czynności wątroby: farmakokinetyka podobna u pacjentów z prawidłową czynnością wątroby i z łagodnymi zaburzeniami. Badano dawki: 4 mg przy prawidłowej czynności, 2,3 mg przy umiarkowanych zaburzeniach (bilirubina całkowita >1,5 do 3 x GGN), 1,5 mg przy ciężkich zaburzeniach (bilirubina całkowita >3 x GGN). Niezwiązana wartość AUC znormalizowanej dawki była o 27% wyższa u pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby w porównaniu z prawidłową czynnością. Zaburzenia czynności nerek: farmakokinetyka podobna u pacjentów z prawidłową czynnością nerek oraz z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami (klirens kreatyniny ≥30 ml/min). Wiek, płeć, rasa: brak klinicznie istotnego wpływu wieku (23–91 lat), płci, powierzchni ciała (1,2–2,7 m²) i rasy na klirens. Średnia AUC była o 35% wyższa u pacjentów rasy azjatyckiej, jednak wartości AUC w grupie rasy białej i azjatyckiej nakładały się.